Leikkauspotilaan antitromboottinen lääkitys. Tomi Niemi ja Riitta Lassila

Transkriptio

1 Lääkevaaka Leikkauspotilaan antitromboottinen lääkitys Tomi Niemi ja Riitta Lassila Leikkauspotilaan verisuonitukosprofylaksiasta pitää huolehtia. Samalla veren hyytymisjärjestelmän tulisi toimia siten, ettei potilas altistuisi verenhukan aiheuttamille haitoille. Mahdollinen vuotoriski ja antitromboottisen lääkityksen keskeytyksestä aiheutuva tukosriski on arvioitava yksilöllisesti. Yleensä suositellaan varfariinihoidon lopettamista ennen leikkausta ja hyytymisen estoa lyhytvaikutteisemmalla hepariinilla. Myös muut antitromboottiset lääkkeet on syytä huomioida ennen leikkausta. Asetyylisalisyylihapon käyttöä ei rutiinimaisesti keskeytetä ennen elektiivisiä toimenpiteitä. Klopidogreelilääkitys suositellaan lopetettavaksi yleensä viisi vuorokautta ennen leikkausta, ja verihiutaleiden glykoproteiini IIb/IIIa -reseptorin salpaajien vaikutuksen pitäisi olla ohi ennen leikkausta. Leikkauksenjälkeisessä laskimotukoksen ehkäisyssä pienimolekyylinen hepariini on osoittautunut tehokkaaksi ja turvalliseksi. Uusi selektiivinen hyytymistekijä Xa:n estäjä fondaparinuksi on tehokkaampi kuin pienimolekyyliset hepariinit. Eri antitromboottisten lääkkeiden yhteiskäytön eduista ja haitoista tarvitaan lisätietoja. Verisuonitukoksen ja verenvuodon riski on arvioitava jokaiselta leikkauspotilaalta. Leikkauksiin liittyy suurentunut tukosalttius, ja toisaalta kirurginen potilas on aina vuotovaarassa. Jopa % syvän laskimotukoksen tai keuhkoembolian sairastaneista on ollut kirurgisessa toimenpiteessä edeltävän kuukauden aikana (Nordström ym. 1992). Gilliesin ym. (1996) aineistossa yli puolet keuhkoemboliaan kuolleista kirurgisista potilaista ei ollut saanut tromboosiprofylaksiaa. Toisaalta leikkauspotilaan verenhukkaan ja verituotteiden tarpeeseen on kiinnitetty viime aikoina erityistä huomiota. Veren hyytymistä estävien lääkkeiden yhteiskäyttö lisää leikkauspotilaiden verenhukkaa. Ongelmallisia tilanteita liittyy myös antitromboottiseen lääkitykseen sekä spinaali- ja epiduraalipuudutusten käyttöön. Hoidetaanpa perioperatiivinen antitromboottinen lääkitys millä menetelmällä tahansa, leikkauksen aikana vuotovaarassa olevan potilaan hyytymisjärjestelmän on turvattava hemostaasi. Tukostaipumus ja hyytymisjärjestelmän toiminnan säilyttäminen Laskimo- ja valtimotukoksen syntymekanismit ovat erilaiset (kuva 1A). Laskimotukos saa alkunsa veren hyytymistekijöitä säätelevien järjestelmien hankinnaisista tai synnynnäisistä puutoksista. Valtimotukos sen sijaan syntyy verihiutaleiden tarttuessa vaurioituneeseen valtimonseinämään. Ongelmia voi syntyä veren hyytymiselle altistavissa tilanteissa, joista tavallisia ovat leikkaus ja immobilisoiva sairaus. Pahanlaatuiset kasvaimet ja infektiot lisäävät myös veren hyytymistaipumusta, ja raskauteen sekä ehkäisypillereiden ja hormonikorvaushoidon käyttöön liittyy niin ikään lisääntynyt hyytymistaipumus. Laskimo- ja valtimotukoksen riskiä Duodecim 2004;120:

2 TxA ADP GPIIb / IIIa Fibrinogeeni Trombiini FXa Fibriini ASA TxA Klopidogreeli ADP LMWH, fondaparinuksi Varfariini A B GPIIb/IIIa-i Kuva 1. A) Vasemmalla alkava tukos valtimossa ja oikealla laskimossa. Valtimovirtauksessa verihiutaleet vievät hyytymisjärjestelmän suonivauriokohtaan esimerkiksi aterooman haavautuessa tai revetessä. ADP = adenosiinidifosfaatti, TxA = tromboksaani, GPIIb/IIIa = glykoproteiini, joka liittää aktivoituneet verihiutaleet toisiinsa fibrinogeenin ja von Willebrandin tekijän välityksellä. Kun luonnolliset hyytymisjärjestelmän estäjät eivät toimi laskimon hitaassa tai pysähtyneessä virtauksessa, trombiini käynnistää fibriinin muodostuksen. Verihiutaleet tarttuvat fibriiniverkkoon ja edistävät osaltaan hyytymistä, FXa = aktiivinen hyytymistekijä x. B) Valtimotukoksen estossa asetyylisalisyylihappo (ASA) jarruttaa tromboksaanivälitteistä (TxA) ja klopidogreeli ADP-välitteistä aktivaatiota. Valtimotukoksen akuutisssa hoidossa verihiutaleiden estoon lisätään hyytymisjärjestelmän estäjä pienimolekyylinen hepariini (LMWH) ja epästabiilia angina pectorista sairastavilla suuren riskin potilailla glykoproteiini IIb/IIIa:n estäjä (GPIIb/IIIa-i). Pitkäaikaishoidossa voidaan ASA-lääkitykseen yhdistää varfariini; esimerkkinä sydäninfarktin sairastanut potilas, jolla on muitakin varfariinilääkitystä puoltavia aiheita. Laskimotukoksen estossa varfariini, LMWH ja fondaparinuksi ovat vaihtoehtoisia. Laskimotukoksen hoidossa käytetään alkuun LMWH:ta ja sen rinnalla aletaan antaa varfariinia, josta tulee kliinisin perustein pitkäaikainen tai pysyvä lääkitys. Syöpäpotilas hyötyy kuitenkin LMWH:sta enemmän kuin varfariinista. lisääviä tekijöitä on lueteltu taulukossa 1 (Anderson Jr ja Spencer 2003). Hemostaasin turvaava kriittisen aktiivisuuden raja on useimmilla hyytymistekijöillä 5 20 % normaalipitoisuudesta, ja siihen vaikuttavat leikkauksen kohde ja laajuus sekä käynnissä olevan verenvuodon määrä ja nopeus. Runsaasti vuotavalla potilaalla fibrinogeenin kriittisenä pitoisuutena pidetään tasoa 1 g/l ja trombosyyttien kriittisenä määränä arvoa 50 x 10 9 /l. Muiden hyytymistekijöiden pitoisuudet säilyvät vuotavalla potilaalla riskirajan yläpuolella pidempään. Koska verensiirtojen mukana tuleva sitraatti sitoo kalsiumia ja magnesiumia, suurissa verensiirroissa sitraatin aiheuttama hypokalsemia ja -magnesemia on myös korjattava fysiologiselle tasolle. Hyytymistekijöiden lähtötaso vaihtelee; esimerkiksi yli puolella ateroskleroosipotilaista on hyperfibrinogenemia. On epäselvää, miten paljon antitromboottiset lääkeaineet (taulukko 2, kuva 1B) heikentävät hyytymisjärjestelmän toimintaa vuotavalla potilaalla. On ilmeistä, että hyytymishäiriöitä aiheutuu em. hyytymistekijätasoja aikaisemmassa vaiheessa suuren kudosvaurion, sepsiksen, asidoosin ja hypotermian yhteydessä. Asetyylisalisyylihappo Asetyylisalisyylihappoa (ASA) käytetään ateroskleroosipotilailla sydäninfarktin ja aivohalvauksen sekundaaripreventiossa. Sen sijaan ateroskleroosin verisuonitapahtumien primaaripreventiossa hyöty ei ole yhtä selvä. ASA asetyloi irreversiibelisti syklo-oksigenaasia verihiutaleissa, jolloin niiden tromboksaanintuotanto estyy ja tarttuvuus toisiinsa heikkenee. Sen vaikutus verihiutaleisiin kestää 7 10 vuorokautta. Terve luuydin pystyy korvaamaan % verihiutalelukumäärästä kolmessa vuorokaudessa, ja jos verihiutaleiden määrä on normaali, primaarihemostaasin toimintahäiriö voi korjaantua tässä ajassa. Esimerkiksi sydänkirurgisilla potilailla verihiutaleiden toiminta on todettu lähes normaaliksi ennen leikkausta, jos ASAa ei ole käytetty yli kahteen vuorokauteen. Tällöinkin punasolusiirtoon johtavan verenvuodon riski on vähäisempi kuin ilman taukoa (Weightman ym. 2002). Epästabiilia angina pectorista potevilla ASAn käyttöä voidaan joutua jatkamaan leikkaukseen asti. Usein trombosyyttien toiminta on täysin normaalia näissä tilanteissa asetyylisalisyylihaposta huolimatta. Alle kahden vuorokau T. Niemi ja R. Lassila

3 Taulukko 1. Laskimo- ja valtimotukoksen vaaratekijöitä. Laskimotukos Suuri riski Alaraajamurtuma Lonkka- ja polviproteesileikkaus Laaja yleiskirurgia Suuri trauma Aikaisempi laskimotukos Selkäydinvamma Trombofilia Essentiaalinen trombosytoosi Polycythaemia vera Kohtauksittainen yöllinen hemoglobinuria Kohtalaisesti suurentunut riski Polven tähystysleikkaus Keskuslaskimokatetri Syöpä ja sen lääkehoito Sydämen vajaatoiminta Hengitysvajaus Aivohalvaus Raskaus ja synnytyksen jälkitila Estrogeenihoito Infektio Vähän suurentunut riski Yli 3 vrk:n vuodelepo, istuminen Ikä yli 40 v Tähystyskirurgia Raskaus ja synnytystä edeltävä aika Laskimolaajentumat Tupakointi Ylipaino Valtimotukos Ateroskleroosi Verenpainetauti Diabetes Rasva-aineenvaihdunnan häiriöt Stressi Tupakointi Infektiot den kuluttua sepelvaltimo-ohitusleikkauksen jälkeen aloitettu ASA-lääkitys vähentää merkitsevästi tromboosikomplikaatioita ilman verenhukan lisääntymistä (Mangano 2002). Neilipovitzin ym. (2001) 138 julkaistuun tutkimukseen perustuvassa raportissa todettiin, että ASAn käytön jatkaminen alaraajan valtimo-ohitusleikkaukseen asti voi vähentää kuolleisuutta sekä sydäninfarktien ja aivohalvausten määrää verrattuna siihen, että käyttö lopetetaan kaksi viikkoa aikaisemmin. Samalla kuitenkin henkeä uhkaamattomien vuotokomplikaatioiden määrän havaittiin lisääntyvän 2,5 %. Tämän vuoksi päätettäessä ASAn käytöstä leikkauspotilaan hoidossa on punnittava tromboosista ja verenvuodosta aiheutuvia seurauksia. Taulukko 2. Suomessa käytössä olevat antitromboottiset lääkeaineet. Tyyppi ASA-lääkityksen rutiinimainen lopettaminen ennen leikkausta on kyseenalaista, eikä tämä lääkitys ole toisaalta riittävä leikkauspotilaan laskimotukosprofylaksiassa (Geerts ym. 2001). Jos verenvuotokomplikaatioon liittyy vakavia seurauksia, kuten neurokirurgiassa, ja verisuonitukosriski on vähäinen, veren hyytymistä heikentäviä lääkkeitä kannattaa välttää ennen leikkausta. Kaksitoista tuntia rupturoituneen aivovaltimon aneurysman sulkuleikkauksen jälkeen aloitettu enoksapariinihoito (40 mg) ei Siirosen ym. (2003) aineistossa lisännyt vuoto-ongelmia, joten tukosprofylaksia voidaan toteuttaa myös tässä potilasryhmässä. Tulehduskipulääkkeet Lääkeaine Verihiutaleiden syklo-oksigenaasin Asetyylisalisyylihappo estäjä Verihiutaleiden ADP-reseptorin Klopidogreeli salpaaja Verihiutaleiden glykoproteiini IIb/IIIa:n Absiksimabi salpaaja Eptifibatidi Tirofibaani Fraktioimaton hepariini Hepariini Pienimolekyylinen hepariini Daltepariini Enoksapariini Synteettinen FX-antagonisti Fondaparinuksi K-vitamiiniantagonisti Varfariini Trombiininestäjä Lepirudiini Ksimelagatraani Verihiutaleiden aggregaation estäjä Dipyridamoli (adenosiinivälitteinen) Verihiutaleita estävä prostaglandiini Prostasykliini Tulehduskipulääkkeitä käytetään yleisesti leikkauspotilaiden kivun hoitoon. Niiden käytöstä kirurgiassa antitromboottisina lääkkeinä on vähän tutkimuksia, ja niiden sydäntä suojaavista vaikutuksista on saatu ristiriitaisia tuloksia. Kuitenkin ketorolaakin lisääminen polvi- ja lonkkaproteesileikkauspotilaiden kivun hoitoon morfiinin lisäksi on todettu vähentävän sydäniskemiaa (Beattie ym. 1997). Leikkauspotilaan antitromboottinen lääkitys 1327

4 Tulehduskipulääkkeet estävät reversiibelisti syklo-oksigenaasia, ja vaikutus verihiutaleisiin kestää vain niin kauan kuin lääkeainetta on riittävä pitoisuus veressä. Siten käytännössä ibuprofeeni estääkin ASAn edullista vaikutusta verihiutaleisiin. Tämän yhteisvaikutuksen on osoitettu heikentävän ASAn sydäntä suojaavaa vaikutusta potilailla, joilla on merkittävä ateroskleroosi (MacDonald ja Wei 2003). Uusilla selektiivisillä syklo-oksigenaasi 2:n estäjillä (rofekoksibi, selekoksibi, valdekoksibi) ei ole merkittäviä vaikutuksia verihiutaleisiin. Niiden käyttöön liittyvä mahdollinen tromboottisten tapahtumien riskin lisääntyminen vaatii vielä lisäselvityksiä. Ainakin selekoksibi näyttäisi olevan turvallinen artriittipotilailla. Whiten ym. (2003) aineistossa se ei lisännyt aivohalvausten ja sydäninfarktien riskiä. Koksibit soveltuvat myös hemofiliaa ja von Willebrandin tautia poteville, ellei heillä ole maha-suolikanavan vuotoja. Verihiutaleiden toimintahäiriöön suhtaudutaan toistaiseksi samoin kuin ASAn osalta: niissä tapauksissa, joissa vähäinenkin verenvuoto voi huonontaa potilaan selviytymistä tai leikkaustulosta kuten neurokirurgiassa, tulehduskipulääkkeiden käyttö keskeytetään ennen elektiivistä leikkausta. Näissä tapauksissa tulehduskipulääkitys kannattaa aloittaa mahdollisimman myöhään leikkauksen jälkeen. Verihiutaleiden ADP-reseptoriantagonistit Klopidogreeli vähentää verihiutaleiden tarttumista toisiinsa. Mekanismina on se, että adenosiinidifosfaatin (ADP) sitoutuminen trombosyytin purinergiseen reseptoriin estyy ja ADPvälitteinen aggregaatio heikkenee. Klopidogreelin estovaikutus verihiutaleiden aggregaatioon kestää 5 10 vuorokautta hoidon lopettamisen jälkeen. Klopidogreelia käytetään aterotromboottisten tapahtumien ehkäisyyn, jos ASA ei sovi tai ei tehoa. Iskeemisten tapahtumien sekundaaripreventiossa sen teho on hieman ASAa parempi ja merkittävät haittavaikutukset ovat samanveroiset (CAPRIE Steering Committee 1996). Lisäksi klopidogreelia käytetään sepelvaltimostenttien perkutaanisen asennuksen ja perifeeristen valtimotoimenpiteiden jälkeen. Sepelvaltimostenttien asennukseen liittyvät vuodot ovat olleet vähäisiä. Leikkauspotilailla klopidogreelin pelätty haittavaikutus on verenvuoto. Koska klopidogreelin vaikutuksista leikkausvuotoon ei vielä ole riittävästi tutkimuksia, tämän lääkkeen käyttö tulisi keskeyttää seitsemän vuorokautta ennen elektiivistä toimenpidettä, jos tukosriski ei ole suurempi kuin leikkaukseen liittyvä vuotoriski. Toisaalta lyhyempikin aika saattaa olla riittävä, sillä eräässä tutkimuksessa verenhukka ei lisääntynyt, kun klopidogreelin ja ASAn käyttö lopetettiin viisi vuorokautta ennen sydänleikkausta (CURE investigators 2001). Klopidogreelin ja ASAn yhdistelmä tehostaa trombosyyttien estoa. Ennustetta parantavasta tehosta on jo näyttöä epästabiilin angina pectoriksen jälkihoidossa (CURE Investigators 2001). Myös iskeemiset sydäntapahtumat perkutaanisen sepelvaltimotoimenpiteen jälkeen vähenevät (Berglund ja Richter 2002). Jos klopidogreelia ja ASAa saavalle potilaalle tehdään sepelvaltimo-ohitusleikkaus, verenhukka, verensiirrot ja vuodon vuoksi tehtävät uusintaleikkaukset voivat lisääntyä merkittävästi (Yende ja Wunderink 2001, Hongo ym. 2002). Verihiutaleiden glykoproteiini IIb/IIIa -reseptorin salpaajat Absiksimabi, tirofibaani ja eptifibatidi salpaavat verihiutaleiden aggregaatiota estämällä glykoproteiini IIb/IIIa -reseptoria. Niillä pyritään verihiutaleiden toiminnan 80-prosenttiseen estoon. Niiden käyttöaiheet ovat epästabiili angina pectoris ja uhkaava infarkti perkutaanisen sepelvaltimotoimenpiteen aikana. Ennen leikkausta niiden anto suositellaan lopetettavaksi vuotovaaran vuoksi. Eptifibatidin ja tirofibaanin käyttö tulisi keskeyttää 4 6 tuntia ennen leikkausta ja absiksimabin anto tuntia ennen. Päivystysleikkauksissa suositellaan samoja aikoja, jos kliininen tila sallii odottamisen. Vuototilanteessa verihiutalesiirto on aiheellinen, mutta preventiivistä siirtoa ei tarvita, ainakaan lyhytvaikutteisten estäjien yhteydessä T. Niemi ja R. Lassila

5 Pienimolekyylinen hepariini Laskimotukosten profylaksiassa pienimolekyyliset hepariinit ovat avainasemassa ja ne ovat syrjäyttäneet fraktioimattoman hepariinin useimmissa tilanteissa. Viime aikoina on kiinnitetty huomiota eri valmisteiden eroihin, annoksiin ja ajoitukseen leikkaukseen nähden. Valtimotukoksen estossa enoksapariini on saavuttanut daltepariinia enemmän jalansijaa esimerkiksi epästabiilin sepelvaltimotaudin kohtauksen yhteydessä, koska sen on kahdessa eri tutkimuksessa osoitettu olevan fraktioimatonta hepariinia tehokkaampi, toisin kuin daltepariini (Goodman ym. 2000, Antman ym. 2002). Pohjois-Amerikassa pienimolekyylistä hepariinia annetaan tavallisesti leikkauksen jälkeen, Euroopassa taas ennen sitä. Laskimotromboosiprofylaksiassa daltepariinin postoperatiivinen anto on osoitettu yhtä tehokaaksi kuin preoperatiivinen, kun profylaksia on annettu alle kaksi tuntia ennen lonkkaproteesileikkausta tai 4 6 tuntia sen jälkeen (Hull ym. 2000). Tälläinen lääkitys lähellä leikkauksen ajankohtaa näyttäisi olevan tehokkaampi kuin 12 tuntia ennen toimenpidettä tai sen jälkeen annettu (Hull ym. 2001). On kuitenkin huomattava, että merkittävää verenvuotoa on esiintynyt enemmän juuri ennen leikkausta daltepariinia saaneilla (Hull ym. 2000). Laskimotukoksen ehkäisyn yleiset periaatteet Taulukko 3. Esimerkkejä laskimotukoksen ehkäisystä pienimolekyylisellä hepariinilla ja fondaparinuksilla lonkkamurtumaleikkauksen taikka lonkan tai polven tekonivelleikkauksen yhteydessä. Valmiste Daltepariini Enoksapariini Fondaparinuksi Monilla potilailla on useita riskitekijöitä (taulukko 1) ja riskit voivat olla kumulatiivisia. Keskimäärin 19 %:lla sairaalapotilaista on ainakin kolme laskimotukoksen riskitekijää, sydänkirurgisista potilaista jopa 70 %:lla (Anderson Jr. ym. 1992). Ainoa keino taata onnistunut tukosprofylaksia on jokaisen potilaan yksilöllinen arviointi. Taulukossa 3 on esitetty pienimolekyylisten hepariinien ja fondaparinuksin käytön pääpiirteet laskimotukoksen ehkäisyssä ortopedisten toimenpiteiden yhteydessä. Suomessa on käytössä kaksi pienimolekyylistä hepariinia: daltepariini ja enoksapariini. Eri valmisteilla on erilaiset molekyylipainot, antitrombiini- ja anti-xa-aktiivisuudet ja puoliintumisajat. Epäselvää on, aiheutuuko näistä ominaisuuksista kliinisesti merkittäviä eroja, mutta valmisteen vaihtoa ei suositella kesken hoidon. Vaikutuksen rutiinimaista seurantaa ei tarvita. Poikkeuksena ovat vanhukset, munuaisten vajaatoimintaa sairastavat sekä ne, joilla on hankala samanaikainen tukos- ja vuotoalttius. Tromboosin hoidossa anti-xa-aktiivisuuden tulisi olla 0,2 0,5 U/ml 12 tunnin kuluttua injektiosta. Tromboosin estossa lonkkaleikkauspotilailla on todettu, että 12 tuntia enoksapariinin annon jälkeen anti-xa-aktiivisuuden tulisi olla yli 0,05 U/ml tromboosiprofylaksiatehon saavuttamiseksi ja alle 0,2 U/ml vuodon minimoimiseksi (Levine ym. 1989). Fondaparinuksi Annos ja sen ajankohta IU tuntia ennen leikkausta, 4 8 tuntia leikkauksen jälkeen, sitten kerran vuorokaudessa tai IU kaksi tuntia ennen leikkausta, 4 8 tuntia leikkauksen jälkeen, sitten IU kerran vuorokaudessa 40 mg 12 tuntia ennen leikkausta, sitten kerran vuorokaudessa 2,5 mg ihon alle vähintään kuusi tuntia leikkaushaavan sulkemisen jälkeen, sitten kerran vuorokaudessa Fondaparinuksi on spesifinen tekijä Xa:n estäjä. Se ei inaktivoi trombiinia eikä sillä ole vaikutuksia verihiutaleisiin. Sitä annetaan aikaisintaan kuusi tuntia leikkauksen jälkeen. Pitoisuus plasmassa on huipussaan keskimäärin 1,7 tunnin kuluttua, ja lääkkeen puoliintumisaika on noin 17 tuntia. Fondaparinuksi estää laskimotukoksia lonkkaleikkauksen jälkeen tehokkaammin kuin preja postoperatiivisesti annettu enoksapariini (Lassen ym. 2002, Turpie ym. 2002a). Myös reisi- Leikkauspotilaan antitromboottinen lääkitys 1329

6 luun kaulan murtuman leikkaushoidon jälkeen annettu fondaparinuksi on todettu tehokkaammaksi kuin 12 tuntia ennen leikkausta tai sen jälkeen annettu enoksapariini (Eriksson ym. 2001). Myös polvikirurgian yhteydessä fondaparinuksi on ehkäissyt laskimotukoksia paremmin kuin leikkauksen jälkeen aloitettu enoksapariinilääkitys, mutta merkittävää verenvuotoa on esiintynyt enemmän fondaparinuksia saaneilla (Bauer ym. 2001). Edellä mainittujen neljän tutkimuksen pohjalta tehdyssä meta-analyysissä verenvuodon kliinisesti merkittävää lisääntymistä ei kuitenkaan todettu (Turpie ym. 2002b). Munuaisten vajaatoiminnassa ja vuotoalttiita potilaita hoidettaessa tulee noudattaa erityistä varovaisuutta fondaparinuksin hyytymistä estävän tehon vuoksi. Fondaparinuksin käyttö tukosprofylaksiassa tulee kyseeseen suuren riskin potilailla. Hepariini Trombiininestovaikutuksen vuoksi fraktioimatonta hepariinia tarvitaan edelleen sydän-keuhkokoneissa, verisuonikirurgiassa, plasmanvaihdoissa ja tekosydänleikkauksissa. Fraktioimattoman hepariinin etuina ovat lyhyt puoliintumisaika ja mahdollisuus kumota vaikutus protamiinilla. Varfariini Varfariinin teho laskimotromboosin ehkäisyssä on heikompi kuin pienimolekyylisten hepariinien lonkka- ja polviproteesileikkauksen jälkeen mutta yhtä hyvä reisiluunkaulan murtuman leikkaushoidon jälkeen (Geerts ym. 2001). Varfariinin kinetiikan vuoksi käyttöaihe leikkauspotilailla rajoittuu pitkäkestoiseen postoperatiiviseen antikoagulanttihoitoon. Erityisesti vuotoherkille potilaille voidaan harkita kevyempää antikoagulaatiota, koska myös pieniannoksinen varfariinilääkitys (INR 1,5 2,0) vähentää laskimoperäisen tromboembolian uusiutumisriskiä (Ridker ym. 2003). Yleensä varfariinista tulee hankkiutua eroon hyvissä ajoin ennen leikkausta. Varfariinin käytön lopettamisen jälkeen INR on keskimäärin 1,5 lähes kaikilla potilailla neljässä päivässä. Päivystysleikkauksiin joutuvan potilaan antikoagulaation keskeyttäminen on leikkauskohtainen toimenpide, ja siihen vaikuttaa käytettävissä oleva aika. Vaikka leikkaus lisää laskimotromboosin esiintyvyyttä, ei ole viitettä siitä, että valtimotukset lisääntyisivät eteisvärinä- tai tekoläppäpotilailla (Kearon ja Hirsh 1997, Halinen ja Lassila 2000). Esimerkiksi ilman antikoagulaatiota eteisvärinäpotilaan aivohalvausvaara on noin 5 % vuodessa ja lääkityksen aikana noin 2 %. Siten 5 7 vuorokautta kestävä tauko voi olla pienempi vaara kuin toimenpiteeseen liittyvä verenvuodon vaara. Suuren riskin potilailla INR:n pienentyessä alle arvon 2,0 antikoagulaatio turvataan pienimolekyylisellä hepariinilla. Suurissa leikkauksia riittävä hyytymistekijätaso on taattu, kun INR on alle 1,5, ja pienempiä toimenpiteitä voidaan suorittaa, kun INR on alle 1,7. Trombiininestäjät Trombiiniestäjistä Suomessa on käytössä lepirudiini. Sen käyttöaihe on lähinnä tromboembolian ehkäisy ja hoito hepariinin indusoimaa trombosytopeniaa (HIT) potevilla. Hoitamattomaan HIT:hen liittyy jopa nelinkertainen kuolleisuus, jota lepirudiini vähentää alle neljäsosaan. Lepirudiini estää trombiinia sekä veressä että hyytymän pinnassa eikä vaikuta antitrombiini III:n kautta. Sen tehoa seurataan aktivoidun tromboplastiiniajan (APTT) määrityksin kuten hepariinihoidossa. Lepirudiinin puoliintumisaika eliminaatiossa on 2 3 tuntia. Ksimelagatraani on uusi suun kautta annosteltava trombiininestäjä, jonka ensimmäinen indikaatio on ortopedisten potilaiden laskimotukosprofylaksi. Tällöin ksimelagatraania annostellaan 24 mg kahdesti vuorokaudessa. Sen puoliintumisaika eliminaatiossa on 4 5 tuntia. Tulevaisuudessa sen käyttö laajennee useissa antikoagulanttihoidon indikaatioissa. Antitromboottista lääkitystä saavan spinaali- ja epiduraalipuudutus Spinaalihematooma on spinaali- ja epiduraalipuudutuksen harvinainen komplikaatio. Spinaa T. Niemi ja R. Lassila

7 Taulukko 4. Ehdotuksia antitromboottisen lääkityksen varoajoiksi spinaali- ja epiduraalipuudutuksen yhteydessä. Mukailtu Gogartenin ym. artikkelista (2003). Lääkitys Tauko ennen punktiota Lääkityksen aloitus punktion tai katetrin poistoa tai katetrin poiston jälkeen Asetyylisalisyylihappo ei taukoa heti Klopidogreeli 7 vrk 4 tuntia Suonensisäinen hepariini 4 tuntia 4 tuntia Pienimolekyylinen hepariini profylaksia-annos (ks. taulukko 3) tuntia 2 4 tuntia Daltepariini 100 IU/kg x tuntia 2 4 tuntia Daltepariini 200 IU/kg x 1 24 tuntia 2 4 tuntia tai Enoksapariini 1 mg/kg x tuntia 2 4 tuntia Enoksapariini 1,5 mg/kg x 1 24 tuntia 2 4 tuntia Fondaparinuksi tuntia 2 4 tuntia Varfariini epiduraalipuudutus: kunnes INR on alle 1,5 heti spinaalipuudutus: kunnes INR on alle 1,8 heti Lepiduriini 8 10 tuntia 2 4 tuntia Ksimelagatraani 8 10 tuntia 2 4 tuntia li- ja epiduraalipuudutuksiin liittyvistä spinaalihematoomatapauksista jopa 68 %:ssa on todettu viitettä hemostaasijärjestelmän häiriöstä (Vandermeulen ym. 1994) ja kolmannes on saanut pienimolekyylisen hepariinin lisäksi muuta veren hyytymistä heikentävää lääkitystä (Geerts ym. 2001). Tämän vuoksi sentraalisia puudutuksia käytettäessä pitää aina huomioida sairauden tai antikoagulanttihoidon aiheuttama mahdollinen hemostaasihäiriö. ASAn tai tulehduskipulääkkeiden käytön aikana spinaali- ja epiduraalipuudutukset voidaan suorittaa turvallisesti. Tämän vahvistaa myös etenevästä kroonisesta kipupotilaasta koostuva aineisto, jossa verihiutaleiden syklooksigenaasia ja ADP-reseptoria estävien lääkkeiden käyttö ei lisännyt lieviä vuotokomplikaatioita epiduraalisen steroidin annon yhteydessä (Horlocker ym. 2002). Epiduraali- ja spinaalipuudutusten turvallisuudesta klopidogreelia saavilla potilailla ei ole tietoa. Näitä puudutuksia suunniteltaessa, klopidogreelilääkitys tulisi lopettaa seitsemän vuorokautta ennen puudutusta. Koska lääkkeiden farmakokinetiikka voi vaihdella ja potilas voi saada muitakin veren hyytymistä estäviä lääkkeitä, sentraalisen puudutuksen ajankohta ja aihe pitää aina päättää potilaskohtaisesti. Leikkauspotilaan antitromboottisesta lääki- tyksestä ja sentraalisista puudutuksista on annettu yleisluonteisia ohjeita (taulukko 4). Käytännössä näitä ohjeita joudutaan tarkentamaan, koska niissä ei ole otettu huomioon esimerkiksi yhdistelmähoitoja. Yleensä sentraalisia puudutuksia tulee välttää, jos potilaalla on verenvuoto-ongelma. Mikäli puudutusta suunnitellaan potilaalle, joka saa veren hyytymistä heikentäviä lääkityksiä (ASA, muut verihiutaleisiin vaikuttavat lääkkeet, antikoagulantit), puudutus tulee tehdä silloin, kun lääkkeen vaikutus on pienimmillään. Myös spinaali- ja epiduraalikatetrin poisto on tehtävä silloin, kun lääkkeen estävä vaikutus veren hyytymiseen on pienin. Jos puudutusneulaan tulee runsaasti verta, antikoagulantteja on syytä välttää. Antikoagulanttiprofylaksia voidaan antaa 2 4 tunnin kuluttua puudutuksen suorittamisesta tai katetrin poistosta. Kaikkia spinaali- ja epiduraalipuudutuspotilaita on seurattava ja tunnistettava spinaalihematooman oireet (selkäkipu, tunnottomuus, heikkous, suolen ja virtsarakon toimintahäiriöt). Epäiltäessä spinaalihematoomaa diagnostiset tutkimukset ja hoito on järjestettävä viivyttelemättä. Vaikka painetta aiheuttava spinaalihematooma poistetaan alle kahdeksassa tunnissa, puolelle potilaista voi jäädä pysyviä alaraajojen halvausoireita (Vandermeulen ym. 1994). Leikkauspotilaan antitromboottinen lääkitys 1331

8 Lopuksi Leikkauspotilaille tulee taata riittävä tukosprofylaksia ja suunniteltava yksilöllisesti muu mahdollinen antitromboottinen lääkitys. Yleiset ohjeet antavat suuntaviivat ja helpottavat päätöksentekoa. Kliinisissä tilanteissa joudutaan kuitenkin usein soveltamaan ohjeita ja muokkaamaan hoito kullekin potilaalle sopivaksi. Lisätietoa tarvitaan pienimolekyylisten hepariininen mahdollisista eroista, annoksista ja annon ajankohdasta eri potilasryhmissä sekä eri antitromboottisten lääkkeiden yhteisvaikutuksista. * * * Kiitämme professori Per Rosenbergiä käsikirjoituksen rakentavasta kommentoinnista. Kirjallisuutta Anderson FA Jr, Wheeler HB, Goldberg RJ, Hosmer DW, Forcier A. The prevalence of risk factors for venous thromboembolism among hospital patients. Arch Intern Med 1992;52: Anderson FA Jr, Spencer FA. Risk factors for venous thromboembolism. Circulation. 2003;107,(23 Suppl 1): Antman EM, Cohen M, McCabe C, Goodman SG, Murphy SA, Braunwald E. Enoxaparin is superior to unfractionated heparin for preventing clinical events at 1-year follow-up of TIMI 11B and ESSENCE. Eur Heart J 2002;23: Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR, Turpie AGG. Fondaparinux Compared with Enoxaparin for the Prevention of Venous Thromboembolism after Elective Major Knee Surgery. N Engl J Med 2001;345: Beattie WS, Warriner CB, Etches R, ym. The addition of continuous intravenous infusion of ketorolac to a patient-controlled analgetic morphine regime reduced postoperative myocardial ischemia in patients undergoing elective total hip or knee arthroplasty. Anesth Analg 1997;84: Berglund U, Richter A. Clopidogrel treatment before percutaneous coronary intervention reduces adverse cardiac events. J Inv Cardiol 2002;14: CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348: CURE Investigators (The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators). Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345: Eriksson BI, Bauer KA, Lassen MR, Turpie AGG. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Engl J Med 2001;345: Geerts WH, Heit JA, Clagett GP, ym. Pevention of venous thromboembolism. Chest 2001;119:132S-175S. Gillies TE, Ruckley CV, Nixon SJ. Still missing the boat with fatal pulmonary embolism. Br J Surg 1996;83: Gogarten W, Van Aken H, Büttner J, Riess H, Wulf H, Buerkle H. Ruckenmarksnahe Regionalanästhesien und thromboembolieprophylaxe/antithrombotische Medikation. Anäesthesiologie und Intensivmedizin 2003;44: Goodman SG, Cohen M, Bigonzi F, ym. Randomized trial of low molecular weight heparin (enoxaparin) versus unfractionated heparin for unstable coronary artery disease: 1-year results of the ESSENCE Study. Efficacy and safety of subcutaneus enoxaparin in non-q wave coronary events. J Am Coll Cardiol 2000;36: Halinen MO, Lassila R. Tekoläppäpotilaan antikoagulanttihoito. Duodecim 2000;116: Hongo RH, Ley J, Dick SE, Yee RR. The effect of clopidogrel in combination with aspirin when given before coronary artery bypass grafting. J Am Coll Cardiol 2002;17: Horlocker TT, Bajwa ZH, Ashraf Z, ym. Risk assessment of hemorrhagic complications associated with nonsteroidal antiinflammatory medications in ambulatory pain clinic patients undergoing epidural steroid injection. Anesth Analg 2002;95: Hull RD, Pineo GF, Francis C, ym. Low-molecular-weight heparin prophylaxis using dalteparin in close proximity to surgery vs warfarin in hip arthroplasty patients: a double-blind, randomized comparison. Arch Intern Med 2000;160: Hull RD, Pineo GF, Stein PD, ym. Timing of initial administration of lowmolecular-weight heparin prophylaxis against deep vein thrombosis in patients following elective hip arthroplasty: a systematic review. Arch Intern Med 2001;161: Kearon C, Hirsh J. Management of anticoagulation before and after elective surgery. N Engl J Med 1997;22: Lassen MR, Bauer KA, Eriksson BI, Turpie AGG. Postoperative fondaparinux versus preoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism in elective hip-replacement surgery: a randomised double-blind comparison. Lancet 2002;359: Levine MN, Planes A, Hirsh J, Goodyear M, Vochelle N, Gent M. The relationship between anti-factor Xa level and clinical outcome in patients receiving enoxaparine low molecular weight heparin to prevent deep vein thrombosis after hip replacement. Thromb Haemostas 1989;62: MacDonald TM, Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. Lancet 2003;361: Mangano DT. Aspirin and mortality from coronary bypass surgery. N Engl J Med 2002;347: Neilipovitz DT, Bryson GL, Nichol G. The effect of perioperative aspirin therapy in peripheral vascular surgery: a decision analysis. Anesth Analg 2001;93: Nordström M, Lindblad B, Bergqvist D, Kjellström T. A prospective study of the incidence of deep-vein thrombosis within a defined urban population. J Intern Med 1992;232: Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, ym. (PREVENT Investigators). Longterm, low-intensity warfarin therapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2003;348: Siironen J, Juvela S, Varis J, ym. Enoxaparin has no effect on outcome of aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a randomized double-blind placebo-controlled clinical trial. J Neurosurg 2003, painossa. Turpie AGG, Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR. Fondaparinux vs enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery. Arch Intern Med 2002(b);162: Turpie AGG, Bauer K, Eriksson BI, Lassen MR. Postoperative fondaparinux versus postoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after elective hip-replacement surgery: a randomised double-blind trial. Lancet 2002(a);359: Vandermeulen E, Van Aken H, Vermylen J. Anticoagulants and spinalepidural anesthesia. Anesth Analg 1994;79: Weightman WM, Gibbs NM, Weidmann CR, ym. The effect of preoperative aspirin-free interval on red blood cell transfusion requirements in cardiac surgical patients. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2002;16:54 8. White WB, Faich G, Borer JS, Makuch RW. Cardiovascular thrombotic events in arthritis trials of the cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib. Am J Cardiol 2003;92: Yende S, Wunderink RG. Effect of clopidogrel on bleeding after coronary artery bypass surgery. Crit Care Med 2001;29: TOMI NIEMI, LKT, erikoislääkäri tomi.niemi@hus.fi HYKS:n anestesiologian ja tehohoidon klinikka PL 340, HUS RIITTA LASSILA, dosentti, osastonylilääkäri HYKS:n hematologian klinikka, hyytymishäiriöyksikkö PL 340, HUS 1332