Mitä jokaisen lääkärin olisi hyvä tietää uusista antitromboottisista lääkkeistä

Transkriptio

1 Pirjo Mustonen ja Marja Puurunen KATSAUS Mitä jokaisen lääkärin olisi hyvä tietää uusista antitromboottisista lääkkeistä Antitromboottinen lääkehoito kehittyy voimakkaasti ja muuttuu yksilöllisemmäksi. Uudet verihiutaleiden estäjät prasugreeli ja tikagrelori ovat perinteistä klopidogreelia tehokkaampia, mutta lisääntyneen tehon kääntöpuolena niiden käyttöön liittyy enemmän vuotokomplikaatioita. Varfariini on saanut todellisia kilpailijoita; uusia suun kautta otettavia antikoagulantteja ovat dabigatraani, rivaroksabaani ja apiksabaani. Uudet antikoagulantit ovat helppokäyttöisempiä, mutta ne ovat myös selvästi kalliimpia. Uusien antikoagulanttien käyttöön liittyy lisäksi mahdollisia ongelmia, jotka jokaisen potilastyötä tekevän lääkärin on hyvä tuntea. Verihiutaleiden estäjiä ja antikoagulantteja kutsutaan yhteisnimityksellä antitromboottiset lääkkeet (kuva 1). Valtimotukos on pääosin aktivoituneista verihiutaleista muodostunut tulppa. Laskimotukos puolestaan on fibriinivaltainen hyytymä, joka on syntynyt hyytymiskaskadin aktivoitumisen seurauksena. Tästä syystä näiden tukosten lääkehoito eroaa toisistaan. Valtimotukoksen estoon käytetään ensisijaisesti verihiutaleiden estäjiä ja sen akuuttihoitoon verihiutaleiden estäjien ja antikoagulantin yhdistelmää. Laskimotukoksen, sydänperäisen embolisaation ja tekoläppätromboosin esto ja hoito puolestaan perustuvat antikoagulaatioon. Tromboosi on yleinen kuoleman ja vakavan sairastumisen syy, joten antitromboottisilla lääkkeillä pystytään vaikuttamaan monien sairauksien ennusteeseen. Antitromboottisten lääkkeiden käyttöaiheet ovat laajat, ja lääkkeiden kehittely on vilkasta. Kliiniseen käyttöön on tullut ja on vielä tulossa lukuisia uusia valmisteita. Muuttuvan ja uudistuvan lääkevalikoiman hallinta ei ole yksinkertaista. Uudet verihiutaleiden estäjät Vakiintuneiden verihiutaleiden estäjien (asetyylisalisyylihappo eli ASA, dipyridamoli, klopidogreeli) antitromboottinen teho ei aina riitä (Mustonen 2010, Puurunen ym. 2010). Uudet verihiutaleiden estäjät näyttäisivät olevan jonkin verran vanhoja tehokkaampia. Suomessa saatavilla olevien uusien valmisteiden tehosta on kliinistä tutkimusnäyttöä toistaiseksi kuitenkin vain sepelvaltimotautipotilaiden hoidossa. Lisääntyneen tehon kääntöpuolena uudet verihiutaleiden estäjät aiheuttavat enemmän vuotokomplikaatioita. Tästä syystä ne eivät sovellu tavallista suuremmassa vuotovaarassa oleville (Bhatt 2007). Aiempaa yksilöllisempi hoito on mahdollista laajentuneen lääkevalikoiman myötä. Hoidon räätälöintiperusteena on ensisijaisesti kliininen taudinkuva. Verihiutaleiden estäjien tehoa mittaavia laboratoriotutkimuksia on saatavilla, mutta tutkimusten rutiinimaista käyttöä ei suositella lääkitystä valittaessa (Bonello ym. 2010, Sibbing ym. 2011, Wright ym. 2011). Vasteen mittaamisesta voi kuitenkin erityistilanteissa (esimerkiksi stenttitromboosin yhteydessä) olla hyötyä (Bonello ym. 2010, Wright ym. 2011). Uu sien valmisteiden vanhempia selvästi korkeampi hinta vaikuttaa myös lääkevalintoihin. Verihiutaleiden estäjien vaikutuskohdat on esitetty kuvassa 2. Uudet ADP-reseptori P2Y 12 :n salpaajat prasu greeli ja tikagrelori estävät adenosiinidifosfaatin (ADP) sitoutumista verihiutaleen pinnan purinergisiin P2Y 12 -reseptoreihin. 707 Duodecim 2012;128:707 18

2 KATSAUS Antitromboottiset lääkkeet Antikoagulantit Verihiutaleiden estäjät Trombolyyttiset lääkkeet Varfariini Hepariini Pienimolekyylinen hepariini (LMWH) Enoksapariini Daltepariini Tintsapariini Fondaparinuuksi Hirudiini Lepirudiini Bivalirudiini Argatrobaani Danaparoidi (Ksimelagatraani) Dabigatraani Rivaroksabaani Apiksabaani ASA Dipyridamoli Klopidogreeli Prasugreeli Tikagrelori Silostatsoli Alteplaasi Tenekteplaasi Reteplaasi Kuva 1. Verihiutaleiden estäjien ja antikoagulanttien lisäksi antitromboottisiin lääkkeisiin voidaan laskea myös trombolyyttiset aineet, jotka liuottavat jo muodostunutta hyytymää. Tässä kirjoituksessa esiteltävät uudet antikoagulantit ja verihiutaleiden estäjät on korostettu kaavioon punaisella. 708 Tämän seurauksena verihiutaleiden aggregaatio sekä niiden kyky erittää välittäjäaineita ja hyytymistekijöitä estyvät. P2Y 12 -reseptoreita on vain vähän muualla kuin verihiutaleissa, mikä tekee tämän lääkeryhmän vaikutuksesta selektiivisen (Cattaneo 2010). P2Y 12 :n salpaajiin kuuluu jo asemansa vakiinnuttaneista vanhemmista lääkkeistä klopidogreeli, johon tämän ryhmän uusia suun kautta otettavia lääkkeitä (prasugreeli ja tikagrelori) on kliinisissä tutkimuksissa verrattu. Tutkimustulosten tulkintaa vaikeuttaa kuitenkin muun muassa se, että vertailevissa tutkimuksissa on käytetty pääsääntöisesti klopidogreelin nykyistä pienempää latausannosta (300 mg vs 600 mg). Uusia P2Y 12 :n salpaajia keskenään vertailevia tutkimuksia ei ole tehty. Jos potilas saa klopidogreelihoidon aikana uuden sepelvaltimotukoksen, erityisesti stentti tromboosin, harkitaan siirtymistä uusien P2Y 12 :n salpaajien käyttöön (Syvänne ym. 2011). Uusia P2Y 12 :n salpaajia käytetään maassamme myös ensilinjan lääkevaihtoehtona sydän infarktin ja akuutin sepelvaltimokohtauksen hoidon yhteydessä silloin, kun tromboosiriski on suuri. P2Y 12 :n salpaajat jaetaan kahteen alaryhmään: tienopyridiineihin ja suoriin P2Y 12 :n salpaajiin. Prasugreeli (taulukko 1) samoin kuin klopidogreeli ja sitä edeltänyt tiklodipiini, kuuluvat tienopyridiineihin. Prasugreelin vaikutus alkaa selvästi klopidogreelia nopeammin, jo tunnin kuluessa latausannoksesta. Nopeudella on merkitystä erityisesti silloin, kun ST-nousuinfarkti hoidetaan välittömällä pallolaajennuksella ja stentin asennuksella (ns. primaarinen PCI). Prasugreeli on klopidogreelin tavoin aihiolääke, mutta metaboloituminen aihiolääkkeestä aktiiviseksi lääkeaineeksi ei ole yhtä riippuvaista sytokromi P- eli CYP-entsyymeistä eikä CYP-genotyyppi vaikuta merkittävästi sen tehoon (Bhatt 2009). Lääkevasteen yksilöllinen vaihtelu ja lääkeresistenssi ovat selvästi vähäisempiä, joten prasugreelin vaikutus on klopidogreelia ennustettavampi ja teho sekä laboratoriomittauksin että kliinisin pääte tapahtumin P. Mustonen ja M. Puurunen

3 Adheesio Aggregaatio Verihiutale Kollageeni vwf GP Ib Fibrinogeeni GP IIb/IIIa GP IIb/IIIaestäjät Kollageeni Klopidogreeli, Prasugreeli, Tikagrelori Adrenaliini R ADP R Trombiini R PAF R Tromboksaani A2 R R Tromboksaani A2 TS PGG 2, PGH 2 CO Arakidonihappo PLA 2 Fosfolipidi camp Sekreetio ASA Dipyridamoli, Silotatsoli Kuva 2. Uusien ja vanhojen verihiutaleiden estäjien vaikutuskohdat verihiutaleessa. Uusista verihiutaleiden estäjistä prasugreeli ja tikagrelori estävät ADP:n sitoutumista verihiutaleen pinnan P2Y 12 -reseptoriin. Silostatsoli suurentaa syklisen AMP:n pitoisuutta verihiutaleen sisällä. PAF = platelet-activating factor, GP = glykoproteiini, PGG 2 = prostaglandiini P 2, PCH 2 = prostaglandiini H 2 arvioituna parempi (absoluuttinen vähenemä ensisijaistapahtumissa 2,2 %, NNT 49). Toisaalta myös vuotokomplikaatiota on enemmän (absoluuttinen lisäys vuotokomplikaatioissa 0,6 %, NNH = number needed to harm 196) (Wiviott ym. 2007). Prasugreelia käytetään yhtenä vaihtoehtoisena lääkkeenä akuutin sepelvaltimokoh tauksen hoidossa niillä potilailla, joille tehdään akuutti tilanteessa sepelvaltimotoimenpide (Hamm ym. 2011, ST-nousuinfarkti: Käypä hoito -suositus 2011). Prasugreelia käytetään aina yhdessä ASAn kanssa. Erityisesti diabetes- ja ST-nousuinfarktipotilaat näyttävät hyötyvän prasugreelista, samoin sellaiset potilaat, joilla on uusiutuvia sepelvaltimokohtauksia tavanomaisen lääkehoidon aikana. Toisaalta on myös potilasryhmiä, joille prasugreeli on tutkitulla standardiannoksella aiheuttanut klopidogreelia enemmän verenvuotoja. Tällaisia ryhmiä ovat iäkkäät (yli 75-vuotiaat), pienikokoiset (alle 60 kg painavat) ja aikaisemmin TIAn tai aivohalvauksen sairastaneet potilaat (Wiviott ym. 2007). Tarvitaan lisätutkimusta selvittämään, voidaanko annosmuutoksilla tai huolellisella potilasvalinnalla parantaa prasugreelin hyöty-haittasuhdetta. Klopidogreelin tavoin prasugreelinkin vaikutus on kumoutumaton. Vaikutus vähenee verihiutaleiden uusiutumisen myötä asteittain 10 %:n vuorokausivauhtia ja näin ollen loppuu 7 10 vuorokauden kuluessa hoidon päättymisestä. Tikagrelori (taulukko 2) on toistaiseksi ainoa markkinoilla oleva suora P2Y 12 :n salpaaja. Tikagrelori sitoutuu P2Y 12 -reseptoriin kumoutuvasti. Tämä on oleellinen ero tienopyridiineihin (klopidogreeli ja prasugreeli) nähden; 709 Mitä jokaisen lääkärin olisi hyvä tietää uusista antitromboottisista lääkkeistä

4 KATSAUS 710 Taulukko 1. Keskeistä tietoa käytännön lääkärille prasugreeli. Käyttöaiheet Kajoavasti hoidettava sepelvaltimokohtaus (epävakaa angina pectoris, ST-nousuinfarkti, infarkti ilman ST-nousuja) yhdessä ASA:n kanssa Tavallisin käyttöaihe Suomessa on nykyään välittömällä pallolaajennuksella hoidettava ST-nousuinfarktin alkuvaihe, hoitoa jatketaan usein kustannussyistä klopidogreelilla (käytännöissä on alueellisia eroja) Pitkäaikaishoitona erityisryhmillä, esim. stenttitromboosipotilailla ja osalla diabeetikoista Annostelu Latausannos 60 mg, jatkossa 10 mg kerran vuorokaudessa Alle 60 kg:n painoisille ja 75-vuotiaille tai vanhemmille pienennetty annos Käyttö 75-vuotiaille ja vanhemmille vain erityisen harkinnan perusteella Erityiset vasta-aiheet TIA ja aivohalvaus Merkittävät haittavaikutukset Verenvuotovaara Muuten vain vähän kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia Leikkaukset ja muut toimenpiteet hoidon aikana Toimenpiteisiin hoidon aikana liittyy klopidogreelia suurempi vuotovaara Esim. ennen ohitusleikkausta suositellaan 7 vuorokauden taukoa (Hamm ym. 2011) Henkeä uhkaava tai vakava vuoto hoidon aikana Lääkevaikutusta voidaan kumota verihiutalesiirrolla Verihiutalesiirron teho on tavanomaista huonompi kuuden tunnin ajan latausannoksen ja neljän tunnin ajan ylläpitoannoksen jälkeen Hinta Selvästi kalliimpi kuin geneeriset klopidogreelivalmisteet lääkevaikutus menee nopeammin ohi. Oletettiin, että tikagrelori soveltuisi kumoutuvan vaikutuksensa vuoksi klopidogreelia paremmin varhaiseen ohitusleikkaukseen joutuville potilaille. Tutkimuksissa tätä turvallisuusetua ei kuitenkaan toistaiseksi ole voitu todentaa (Held ym. 2011). Odotuksia asetettiin myös tikagrelorin käytölle siltahoidon tapaan elektiivisen kirurgian yhteydessä, mutta näyttöä Taulukko 2. Keskeistä tietoa käytännön lääkärille tikagrelori (Hamm ym. 2011). Käyttöaiheet Sepelvaltimokohtaus (epävakaa angina pectoris, ST-nousuinfarkti, infarkti ilman ST-nousuja) yhdessä ASA:n kanssa Annostelu Latausannos 180 mg, jatkossa 90 mg kahdesti vuorokaudessa Merkittävät haittavaikutukset Verenvuotovaara Hengenahdistus, joka saattaa aiheuttaa erotusdiagnostisia ongelmia Bradykardia Kreatiniini- ja uraattiarvojen suurentuminen Leikkaukset ja muut toimenpiteet hoidon aikana Toimenpiteisiin hoidon aikana liittyy klopidogreelia suurempi vuotovaara Vaikutus häviää klopidogreelia ja prasugreelia nopeammin, silti esimerkiksi ennen ohitusleikkausta suositellaan 5 vuorokauden taukoa (Hamm ym. 2011) Henkeä uhkaava tai vakava vuoto hoidon aikana Tutkimustietoa verihiutalesiirron tehosta ei ole Henkeä uhkaavan tai vakavan vuodon yhteydessä verihiutalesiirtoa kannattaa kuitenkin harkita Hinta Selvästi kalliimpi kuin geneeriset klopidogreelivalmisteet Muuta Voimakkaiden CYP3A4-estäjien (esim. ketokonatsoli, klaritromysiini) yhteiskäyttö tikagrelorin kanssa on vasta-aiheista tällaisen käytön tueksi ei ole. Nopeampi vaikutuksen häviäminen saattaa olla myös haitta pitkäaikaishoidossa, mikäli potilaan hoitomyöntyvyydessä on ongelmia. Tikagrelori on valmiiksi aktiivinen lääkeaine, jonka vaikutus alkaa tunnin kuluessa eli selvästi klopidogreelia nopeammin. Kuten prasugreelikin, tikagrelori estää verihiutaleiden P2Y 12 -välitteistä aktivaatiota ennustettavammin kuin klopidogreeli. Tämä nähdään sekä verihiutaleiden toimintakokeissa (Storey ym. 2010) että kliinisin päätetapahtumin mitattuna antitromboottisena tehona (absoluuttinen vähenemä päätetapahtumissa 1,9 %, NNT P. Mustonen ja M. Puurunen

5 60) (Wallentin ym. 2009). Suuremman tehon kääntöpuolena on tässäkin tapauksessa hieman suurempi vuotovaara (ohitusleikkauksiin liittymättömiä vuotoja oli tikagrelori ryhmässä enemmän, absoluuttinen lisäys 0,7 %). Tikagrelorin käyttöaihe on ST nousuinfarkti tai muu akuutti sepelvaltimo kohtaus (Hamm ym. 2011, ST-nousuinfarkti: Käypä hoito -suositus 2011). Kumoutuvan sitoutumisen vuoksi tehokas reseptorisalpaus edellyttää lääkkeen ottamista kahdesti päivässä. Tikagrelorin vaikutus häviää suurimmalta osin muutamassa vuorokaudessa. Silti on huomioitava, että ohitusleikkausvuotoja on kuvattu klopidogreeliin verrattuna enemmän vielä neljän vuorokauden jälkeen hoidon lopettamisesta (Held ym. 2011). Verenvuoto on tikagrelorinkin merkittävin haittavaikutus. Kallonsisäisiä vuotoja epäillään esiintyvän hieman enemmän tikagrelori- kuin klopidogreelihoidon aikana (Wallentin ym. 2009). Sairastettu aivoinfarkti tai TIA eivät ole tikagrelorin (toisin kuin prasugreelin) käytön vasta-aiheita, vaikka ne yleisesti ottaen lisäävät kallonsisäisen vuodon riskiä. Tikagrelorilla on sellaisia haittavaikutuksia, joita klopidogreelilla ja prasugreelilla ei ole. Kohtalaisen tavallinen (14 %) haittavaikutus on hengenahdistus (Wallentin ym. 2009), jonka on arveltu johtuvan adenosiinireseptorivaikutuksesta. Oireeseen ei liity muutoksia verenpaineessa, eteispeptidien pitoisuuksissa, sydämen pumppauskyvyssä tai keuhkojen toimintakokeiden tuloksissa. Hengenahdistusoire on tavallisesti lievä, ohimenevä ja itsekseen rajoittuva ja johtaa vain harvoin hoidon keskeytykseen (0,9 %) (Wallentin ym. 2009, Wallentin suullinen tiedonanto 2010). ESC (European Society of Cardiology) suosittelee tikagrelonia ensisijaiseksi P2Y 12 -salpaajaksi silloin kun hoidetaan infarktia ilman ST-nousuja (Hamm ym. 2011). Suomessa tikagrelorin käyttö on yleistymässä. Muut uudet verihiutaleiden estäjät. Silostatsoli on uusi fosfodiesteraasi III:n estäjä. Sen vaikutus perustuu syklisen AMP:n pitoisuuden kasvuun verihiutaleen sisällä (Spectre ym. 2009). Samaan lääkeaineryhmään kuuluu vakiintuneista verihiutaleiden estäjistä YDINASIAT 88Uudet verihiutaleiden estäjät prasugreeli ja tikagrelori ovat klopidogreelia tehokkaampia, mutta ne aiheuttavat enemmän vuotoja. 88Varfariinin vaihtoehdoksi on tullut uusia suun kautta otettavia lääkkeitä: dabigatraani, rivaroksabaani ja apiksabaani. Ne poikkeavat vaikutusmekanismiltaan sekä varfariinista että toisistaan. 88Uudet antikoagulantit ovat teholtaan ja turvallisuudeltaan varfariinin veroisia mutta selvästi kalliimpia. Niitä käytetään vakioannoksina. 8 8 Uusien antikoagulanttien käyttöön liittyy mahdollisia ongelmia, jotka jokaisen lääkärin on hyvä tuntea jo ennen lääkkeen määräämistä. dipyridamoli. Muun muassa FDA (US Food and Drug Aministration) on hyväksynyt silostatsolin alaraajojen valtimonkovettumistaudin hoitoon, ja ainakin Japanissa myös aivoverenkierron häiriöt on hyväksytty sen käyttöaiheeksi. Silostatsolin lisäämisen ASAn ja klopidogreelin oheen on todettu pienessä aineistossa tehostavan ADP-välitteisen verihiutaleaktivaation estoa ja vähentävän stenttitrombooseja (Biondi-Zoccai ym. 2008). Lääke ei ole saatavilla Suomessa. Uudet antikoagulantit Valtaosa uusista antikoagulanteista estää joko aktivoitunutta hyytymistekijää X (FXa) tai trombiinia (FIIa) hyytymiskaskadin lopussa. Uusia antikoagulantteja on tutkimuksissa verrattu tavanomaiseen antikoagulaatiohoitoon eli joko hepariineihin tai varfariiniin. Toistaiseksi FXa:n estäjiä tai trombiinin estäjiä ei ole verrattu suoraan toisiinsa. Ei siis tiedetä, kumman vaikutuskohdan estäminen on tehokkaampaa ja turvallisempaa. Hyytymiskaskadi ja käytössä olevien antikoagulanttien vaikutuskohdat on esitetty kuvassa Mitä jokaisen lääkärin olisi hyvä tietää uusista antitromboottisista lääkkeistä

6 KATSAUS Suorat trombiinin estäjät vaikuttavat nimensä mukaisesti estämällä suoraan hyytymisjärjestelmän avainentsyymiä, trombiinia. Parenteraalisia suoria trombiinin estäjiä (bivalirudiini ja lepirudiini) on käytetty Suomessa jo useita vuosia, bivalirudiinia kardiologisten toimenpiteiden yhteydessä ja lepirudiinia viime aikoihin saakka hepariinin aiheuttamassa trombosytopeniassa (HIT). Tähän ryhmään kuuluu myös ksimelagatraani, joka vedettiin pois markkinoilta maksatoksisuuden vuoksi. Uutena suorana trombiinin estäjänä käsitellään tässä kirjoituksessa dabigatraania. Dabigatraani. Suoraa trombiinin estäjää dabigatraanieteksilaattia (taulukko 3) annetaan kahdesti vuorokaudessa suun kautta. Sen puoliintumisaika on tuntia. Dabigatraani erittyy pääosin virtsaan. Munuaisten vajaatoiminnassa lääke saattaa kumuloitua, ja vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa sitä ei tule käyttää (Weitz ym. 2012). Dabigatraanin terapeuttinen leveys on suuri, ja lääkkeen merkittävä etu on, että sen tehoa ei tarvitse seurata rutiinimaisesti laboratoriotutkimuksin. Tästä huolimatta lääkevaikutuksen mittaamista voidaan tarvita silloin tällöin käytännön potilastyön ongelmatilanteissa (esim. vuoto, tromboosi tai leikkaus hoidon aikana), jolloin toistaiseksi on erikoislaboratorioiden ulkopuolella käytettävissä vain suuntaa-antavia menetelmiä (aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika eli APTT tai trombiiniaika) (van Ryn ym. 2010). Ongelmatilanteiden hoitoa mutkistaa lisäksi se, että laboratoriotulosten soveltamisesta ei ole näyttöön perustuvaa tutkimustietoa eikä juurikaan kliinistä kokemusta. Ei tiedetä, mikä olisi paras tapa yrittää kumota dabigatraanin vaikutusta kiireellisissä tilanteissa. Sitä ei ilmeisesti voida kumota nykyisin käytettävissä olevilla keinoilla eli jää plasmalla, protrombiinikonsentraatilla (PCC) tai rekombinantti FVIIa:lla (Levi ym. 2011). Dabigatraani on yhtä tehokas ja turvallinen kuin ihon alle annettava enoksapariini polven ja lonkan tekonivelkirurgiaan liittyvän laskimotukoksen ehkäisyssä (Weitz ym. 2012). Suuressa kolmannen vaiheen tutkimuksessa osoitettiin, että eteisvärinään liittyvän embolisaation estossa tavanomaiseen varfariinihoitoon verrattuna dabigatraani (110 mg x 2) XII XI IX X VIII VII Xa Xa-estäjät Rivaroksabaani Apiksabaani II V IIa (=trombiini) IIa-estäjät Dabigatraani Fibrinogeeni Fibriini 712 Kuva 3. Uusien suun kautta otettavien antikoagulanttien rivaroksabaanin, apiksabaanin ja dabigatraanin vaikutus hyytymisjärjestelmään. Rivaroksabaani ja apiksabaani estävät suoraan aktivoitunutta hyytymistekijää X sitoutumalla sen aktiiviseen kohtaan. Dabigatraani puolestaan on suora trombiinin estäjä ja sitoutuu trombiinimolekyylin aktiiviseen kohtaan. P. Mustonen ja M. Puurunen

7 Taulukko 3. Keskeistä tietoa käytännön lääkärille dabigatraani. Käyttöaiheet Laskimotukoksen ehkäisy lonkan ja polven tekonivelkirugian yhteydessä Eteisvärinään liittyvän tromboembolian ehkäisy Myöhemmin myös mahdollisesti laskimotukoksen hoito Annostelu Laskimotukosprofylaksi mg x 2 Eteisvärinään liittyvän embolisaation estohoito mg x 2 Laskimotukoksen hoito alkuvaiheen parenteraalisen antikoagulaatiohoidon jälkeen 150 mg x 2 (ei vielä käyttöaihe Suomessa) Annosta pienennetään munuaisten kohtalaisessa vajaatoiminnassa (Krea-Cl ml/min), munuaisten vaikea vajaatoiminta (Krea-Cl alle 30 ml/min) on vasta-aihe Tärkeimmät lääkeaineinteraktiot Vähemmän interaktioita kuin varfariinilla Ketokonatsoli ja muut atsolijohdokset (samanaikainen käyttö vasta-aiheista) Amiodaroni (dabigatraanin annosmuutos silloin, kun lääkkeen käyttöaiheena on laskimotukoksen ehkäisy; ei annosmuutosta, kun käyttöaiheena on eteisvärinään liittyvän tromboembolian esto) Dronedaroni (eteisvärinän Käypä hoito -suosituksen mukaan dronedaronia ja dabigatraania ei tule käyttää samanaikaisesti) Verapamiili (dabigatraanin annosmuutos, verapamiili ja dabigatraani annetaan samanaikaisesti) Muut P-glykoproteiinin estäjät ja indusoijat (esim. klaritromysiini) Tärkeimmät haittavaikutukset Verenvuototaipumus, erityisesti jos munuaisten toiminta on heikentynyt ja vanhuksilla Kallonsisäisiä vuotoja vähemmän kuin varfariinihoidon aikana Dyspepsia ja ruoansulatuskanavan vuodot merkittävä haittavaikutus: dyspepsiaa kaksi kertaa enemmän ja maha-suolikanavan vuotoja 50 % enemmän kuin varfariinihoidon aikana, ainakin osasyynä valmisteen sisältämä viinihappo Lääkevaikutuksen mittaaminen Rutiinimaista mittaamista ei tarvita APTT (aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika) ja trombiiniaika ovat suuntaa antavia menetelmiä Tarkempi lääkevaikutuksen mittaaminen vaatii toistaiseksi huonosti saatavilla olevia erityismenetelmiä: ECT (ecarin clotting time) ja trombiiniajan laimennussarja Dabigatraanin ottoajankohta huomioitava laboratoriotulosten tulkinnassa (huippuvaikutus noin kolme tuntia lääkkeen otosta) Dabigatraani häiritsee useiden hyytymistestien määritystä ja tulkintaa (esim. INR) Leikkaukset ja muut toimenpiteet hoidon aikana Dabigatraani tulee tauottaa vähintään 48 tuntia (2 4 vrk) ennen suurta elektiivistä leik kausta tai muuta toimenpidettä ja vähintään 24 tuntia ennen pientä leikkausta tai muuta toimenpidettä. Munuaisten vajaatoiminnassa tauot ovat pidempiä. Jos joudutaan päivystystoimenpiteeseen, sitä lykätään (jos mahdollista), kunnes on kulunut 12 tuntia viimeisestä dabigatraaniannoksesta Spinaali- tai epiduraalianestesia Valmistajan mukaan vasta-aihe (Gogarten ym. 2010) Henkeä uhkaava tai vakava vuoto hoidon aikana Ei antidoottia, vuodon tavanmukainen hoito Henkeä uhkaavassa vuodossa voidaan harkita aktivoitua hyytymistekijää VII (rfviia) tai protrombiinikompleksikonsentraattia, mutta näyttöä niiden tehosta ei ole Hinta Selvästi kalliimpi kuin varfariini 713 Mitä jokaisen lääkärin olisi hyvä tietää uusista antitromboottisista lääkkeistä

8 KATSAUS 714 on yhtä tehokas mutta turvallisempi ja dabigatraani (150 mg x 2) tehokkaampi (NNT 188) ja yhtä turvallinen (Connolly ym. 2009). Absoluuttinen ero tukos- ja vuotokomplikaatioissa varfariiniin verrattuna on kuitenkin hyvin pieni, noin prosentin. Huomionarvoista on, että mitä paremmin varfariinihoidon INR on tavoitetasolla, sitä vähäisempi on dabigatraanin etu varfariiniin verrattuna (Wallentin ym. 2010) ja eteisvärinäpotilaalla se häviää kokonaan hoidon toteutuessa hyvin. Toisessa kolmannen vaiheen tutkimuksessa osoitettiin, että alkuvaiheen parenteraalisen antikoagulaatiohoidon jälkeen aloitettu dabigatraanilääkitys (150 mg x 2) on yhtä tehokas ja turvallinen kuin varfariinihoito akuutin laskimotukoksen hoidossa (Schulman ym. 2009). Näissä tutkimuksissa annetulla annoksella esiintyi kuitenkin merkittäviä vuotoja noin 3 %:lla potilaista vuodessa, vaikka erityisessä vuotovaarassa olevat potilaat oli suljettu pois (Connolly ym. 2009, Schulman ym. 2009). Käytännön potilastyössä vuotoja tulee todennäköisesti olemaan enemmän kuin rajatussa potilasjoukossa tehdyissä tutkimuksissa, joten vasta-aineen puutteen merkitys korostuu. Myös äkilliset leikkaustilanteet ovat samasta syystä ongelmallisia (Ilmakunnas ym. tässä numerossa). Suomessa hyväksytyt käyttöaiheet dabigatraanille ovat laskimotukoksen ehkäisy lonkan ja polven tekonivelleikkauksen yhteydessä sekä eteisvärinään liittyvien tromboembolisten komplikaatioiden esto. Aktivoituneen hyytymistekijän X (FXa) estäjät. Uudet FXa:n estäjät rivaroksabaani ja apiksabaani sitoutuvat suoraan hyytymistekijän X aktiiviseen kohtaan, ja niitä kutsutaan tästä syystä suoriksi FXa:n estäjiksi. Vakiintuneet FXa:ta estävät antikoagulantit (fondaparinuuksi ja hepariinit) ovat epäsuoria FXa:n estäjiä, koska ne vaikuttavat välillisesti antitrombiinin kautta. Suorat FXa:n estäjät pystyvät estämään sekä vapaata että hyytymään sitoutunutta FXa:ta. Myös tältä osin ne eroavat fondaparinuuksista ja hepariineista, jotka pystyvät sitoutumaan ainoastaan vapaaseen FXa:han. Uusien FXa:n estäjien tehoa ja turvallisuutta tutkitaan eteisvärinä- ja laskimotukospotilaiden lisäksi myös valtimotromboosipotilailla. Rivaroksabaani (taulukko 4) on suun kautta otettava suora FXa:n estäjä, joka kemial li selta rakenteeltaan on oksatsolidonijohdos. Rivaroksabaanin puoliintumisaika on noin yhdeksän tuntia, ja sitä otetaan kerran vuorokaudessa. Pääosa rivaroksabaanista meta boloituu maksassa ja yksi kolmasosa erittyy muuttumattomana munuaisten kautta (ROCKET AF Study Investigators 2010). Dabigatraanin tavoin rivaroksabaaniakaan ei tarvitse rutiinimaisesti seurata laboratoriotutkimuksin. Ongelmatilanteissa voidaan tarvita tietoa rivaroksabaanin lääkevaikutuksesta, mutta sitä ei käytännön työssä saatavilla olevilla laboratoriomenetelmillä voida toistaiseksi tutkia luotettavasti (Hillarp ym. 2011). Lonkka- ja polvileikkausten jälkeisessä laskimotukoksen estossa rivaroksabaani on osoittautunut jopa tehokkaammaksi kuin enoksapariini, vaikkakin hieman suuremman vuotovaaran kustannuksella (Weitz ym. 2012). Suuressa kolmannen vaiheen tutkimuksessa rivaroksabaani ei eronnut teholtaan varfariinista eteisvärinäpotilaiden embolisten komplikaa tioiden estossa ja vakavia vuotoja esiintyi yhtä paljon (Patel ym. 2011). Vertailuryhmässä varfariinihoito tosin toteutui heikosti, sillä INR oli hoitoalueella vain 55 % ajasta. Akuutin laskimotukoksen hoidossa rivaroksabaani on osoittautunut varfariinin veroiseksi (EINSTEIN Investigators 2010). Rivaroksabaaniryhmän potilaat hoidettiin alusta asti pelkästään tällä valmisteella, kun taas varfariiniryhmässä alkuhoitona oli tavanomaiseen tapaan parenteraalinen pienimolekyylinen hepariini. Rivaroksabaanillakin tehdyistä suurista kliinisistä tutkimuksista on erityisessä vuotovaarassa olevat potilaat suljettu pois. Näissä todellista arkipäivän potilasainesta rajatummissa ryhmissä merkittäviä vuotoja ilmaantui rivaroksabaanihoidon aikana 1,5 3 %:lle potilaista vuodessa (EINSTEIN Investigators 2010, Patel ym. 2011). Eroa varfariiniin ei merkittävien vuotojen kokonaismäärässä ollut, mutta rivaroksabaanilääkityksen aikana eteisvärinäpotilailla oli hieman vähemmän P. Mustonen ja M. Puurunen

9 Taulukko 4. Keskeistä tietoa käytännön lääkärille rivaroksabaani. Käyttöaiheet Laskimotukoksen ehkäisy lonkan ja polven tekonivelkirugian yhteydessä Eteisvärinään liittyvän tromboembolian ehkäisy Laskimotukoksen hoito Annostelu Laskimotukosprofylaksi 10 mg x 1 Eteisvärinään liittyvän embolisaation estohoito 20 mg x 1 Laskimotukoksen hoito ensimmäiset viikot 15 mg x 2, sen jälkeen 20 mg x 1 Pienennetty annos munuaisten kohtalaisessa tai vakavassa vajaatoiminnassa (Krea-Cl ml/min), käyttöä ei suositella, jos Krea-Cl alle 15 ml/min Tärkeimmät lääkeaineinteraktiot Vähemmän interaktioita kuin varfariinilla P-glykoproteiinin estäjät ja indusoijat CYP3A4:n kautta metaboloituvat lääkkeet Atsoliryhmän sienilääkkeet (samanaikaista käyttöä ei suositella), flukonatsolia voi antaa harkiten HIV-proteaasin estäjät, esim. ritonaviiri (samanaikaista käyttöä ei suositella) Tärkeimmät haittavaikutukset Verenvuototaipumus Kallonsisäisiä vuotoja vähemmän kuin varfariinihoidon aikana Maha-suolikanavan vuotoja enemmän kuin varfariinihoidon aikana, syy tuntematon Lääkevaikutuksen mittaaminen Rutiinimaista mittaamista ei tarvita Tällä hetkellä ei ole saatavilla kliiniseen käyttöön soveltuvaa laboratoriomenetelmää Rivaroksabaanille kalibroitu anti-fxa-menetelmä olisi teoreettisesti paras ja sitä kehitetään parhaillaan Rivaroksabaanin ottoajankohta on huomioitava laboratoriotulosten tulkinnassa (huippuvaikutus noin kolme tuntia lääkkeen otosta) Rivaroksabaani häiritsee usein hyytymistestien määritystä ja tulkintaa (esim. INR) Leikkaukset ja muut toimenpiteet hoidon aikana Valmistajan suosituksen mukaan rivaroksabaani tulee tauottaa vähintään 24 tuntia ennen toimenpidettä Spinaali- tai epiduraalianestesia ESA (European Society of Anaesthesiology) suosittelee tunnin lääketaukoa ennen punktiota (Gogarten ym. 2010), SSAI (Scandinavian Society of Anaesthesiology and Intesive Care Medicine) suosittelee 18 tunnin lääketaukoa ennen punktiota (Breivik ym. 2010) Henkeä uhkaava tai vakava vuoto hoidon aikana Toistaiseksi ei spesifistä vastalääkettä. FXa:n estäjille kehitetään rekombinantti FXa molekyylejä antidootiksi, mutta kestää vuosia ennen kuin ne ovat kliinisessä käytössä ja todennäköisesti hoito on hyvin kallis Rivaroksabaanin vaikutuksen voi ainakin osittain kumota protrombiinikompleksikonsentraatilla (PCC) käyttäen tavanomaista suurempia annoksia (50 IU/kg) (Eerenberg ym. 2011) Henkeä uhkaavassa vuodossa voidaan PCC:n lisäksi harkita aktivoitua protrombiinikompleksikonsen traattia tai aktivoitua hyytymistekijää VII (rfviia), joiden tehosta ei ole näyttöä Hinta Selvästi kalliimpi kuin varfariini 715 Mitä jokaisen lääkärin olisi hyvä tietää uusista antitromboottisista lääkkeistä

10 KATSAUS 716 Taulukko 5. Keskeistä tietoa käytännön lääkärille apiksa baani. Käyttöaiheet Toistaiseksi käyttöaihe vain laskimotukoksien ehkäisy lonkan ja polven tekonivelkirurgian yhteydessä Käyttöaiheina tulevat todennäköisesti myöhemmin olemaan eteisvärinään liittyvän tromboembolian ehkäisy ja laskimotukoksen hoito Tärkeimmät haittavaikutukset Verenvuototaipumus Kallonsisäisiä vuotoja vähemmän kuin varfariinihoidon aikana Lääkevaikutuksen mittaaminen Rutiinimaista mittaamista ei tarvita Tällä hetkellä ei ole saatavilla kliiniseen käyttöön soveltuvaa laboratoriomenetelmää Apiksabaanille kalibroitu anti-fxa-menetelmä olisi teoreettisesti paras Henkeä uhkaava tai vakava vuoto hoidon aikana Toistaiseksi ei spesifiä vastalääkettä. FXa:n estäjille kehitetään rekombinantti FXa molekyylejä antidootiksi, mutta kestää vuosia ennen kuin ne ovat kliinisessä käytössä ja todennäköisesti vastalääkehoito on hyvin kallis Apiksabaanin vaikutuksen voi todennäköisesti ainakin osittain kumota protrombiinikompleksikonsentraatilla, mutta tästä ei ole tutkimusnäyttöä Hinta Selvästi kalliimpi kuin varfariini kallonsisäisiä vuotoja kuin varfariinihoidon aikana (NNT 339) ja toisaalta enemmän verensiirron vaatineita vuotoja (Patel ym. 2011). Suomessa hyväksytyt rivaroksabaanin käyttö aiheet ovat laskimotukoksen ehkäisy lonkan ja polven tekonivelleikkauksen yhteydessä, eteisvärinään liittyvän tromboembolian esto sekä laskimotukoksen hoito. Apiksabaani (taulukko 5) on suun kautta otettava suora FXa:n estäjä, jonka kolmannen vaiheen tutkimustulokset ovat lupaavia. Apiksabaani on osoittautunut vähintään enoksapariinin veroiseksi polven ja lonkan tekonivel leikkauksen jälkeisessä tukosprofylaksissa (Weitz ym. 2012) ja varfariinin veroiseksi eteisvärinään liittyvän tromboembolisaation estossa (Granger ym. 2011). Embolisten komplikaatioden estossa ei saatu merkitsevää eroa, mutta kallonsisäisiä (absoluuttinen ero alle 0,5 %) ja vakavia vuotoja (absoluuttinen ero 1,7 %) oli hieman vähemmän. Apiksabaani on myös todettu ASAa tehokkaammaksi eteisvärinään liittyvän embolisaation estossa sellaisilla potilailla, joille varfariini ei sovi tai jotka eivät halunneet käyttää varfariinia (Connolly ym. 2011). Parhaillaan on menossa tutkimus, jossa sitä verrataan varfariiniin laskimotukospotilailla. Apiksabaanin puoliintumisaika on noin 12 tuntia. Se poistuu sekä ulosteeseen että virtsaan (25 %) (Weitz ym. 2012). Apiksabaanin ainoa toistaiseksi hyväksytty käyttöaihe Suomessa on laskimotukoksen ehkäisy lonkan ja polven teko nivel leik kauk sen yhteydessä. Lopuksi Valtimo- ja laskimotukoksen hoitoon ja ehkäisyyn on valittavissa useita tehokkaita, vaikutustavaltaan toisistaan eroavia lääkkeitä. Näiden kaikkien merkittävänä haittavaikutuksena on verenvuototaipumuksen lisääntyminen ja pahimmillaan henkeä uhkaava verenvuoto. On tärkeää, että lääkäri tuntee valitsemansa lääkevalmisteen hyvin ja ymmärtää siihen liittyvät mahdollisuudet ja rajoitukset. Erityisesti päivystävissä yksiköissä tulee olla selkeät toiminta linjat akuuttitilanteiden varalta (Lassila ym. 2011, Pengo ym. 2011). Lähitulevaisuudessa haasteita tulee aiheuttamaan uusien antikoagulanttien ja verihiutaleiden estäjien yhteiskäyttö, mistä toistaiseksi on niukasti tutkimustietoa. PIRJO MUSTONEN, LT, sisätautien ja kardiologian erikoislääkäri Keski-Suomen keskussairaala, kardiologian yksikkö MARJA PUURUNEN, LKT, apulaisylilääkäri, kardiologian erikoislääkäri SPR, Veripalvelu, hemostaasilaboratorio sidonnaisuudet Pirjo Mustonen: Asiantuntijapalkkio (Bayer, Sanofi-Aventis, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Leo Pharma), luentopalkkio (Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Pfizer, Orion, Octapharma, Novo Nordisk, Sanofi-Aventis, GSK,Sanguin, Siemens, Novartis) Marja Puurunen: Luentopalkkio (Sanofi-Aventis, Bayer, Boehringer Ingelheim) P. Mustonen ja M. Puurunen

11 KIRJALLISUUTTA Bhatt DL. Intensifying platelet inhibition navigating between Scylla and Charybdis. N Engl J Med 2007;357: Bhatt DL. Prasugrel in clinical practice. N Engl J Med 2009;361:940 2 Biondi-Zoccai GG, Lotrionte M, Anselmino M, ym. Systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials appraising the impact of cilostazol after percutaneous coronary intervention. Am Heart J 2008;155: Bonello L, Tantry US, Marcucci R, ym. Consensus and future directions on the definition of high on-treatment platelet ractivity to adenosine diphosphate. J Am Coll Cardiol 2010;56: Breivik H, Bang U, Jalonen J, ym. Nordic guidelines for neuraxial blocks in disturbed haemostasis from the Scandinavian Society of Anaesthesiology and Intensive care medicine. Acta Anaesth Scand 2010;54: Cattaneo M. New P2Y12 inhibitors. Circulation 2010;121: Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, ym. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;364: Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, ym. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361: Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, ym. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011;124: EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, ym. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010;363: Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, ym. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365: Gogarten W, Vandermeulen E, van Aken H, ym. Guidelines. Regional anaesthesia and antithrombotic agents: recommendations of the European Society of Anaesthesiology. Eur J Anaesthesiol 2010;27: Hamm CW, Bassand J-P, Aqewall S, ym. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2011;32: Held C, Asenblad N, Bassand JP, ym. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery: results from the PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) trial. J Am Coll Cardiol 2011;57: Hillarp A, Banghaei F, Fagerberg Blixter I, ym. Effects of the oral, direct factor Xa inhibitor rivaroxaban on commonly used coagulation assays. J Thromb Haemost 2011;9: Lassila R, Armstrong E, Halinen M, ym. Uusien antikoagulanttien hallittu käyttöönotto. Suom Lääkäril 2011;66: e. Levi M, Eerenberg E, Kamphuisen PW. Bleeding risk and reversal strategies for old and new anticoagulants and anti-platelet agents. J Thromb Haemost 2011;9: Mustonen P. ASA-resistenssi kliininen ongelma? Duodecim 2010;126: Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, ym. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: Pengo V, Crippa L, Falanga A, ym. Questions and answers on the use of dabigatran and perspectives on the use of other new oral anticoagulants in atrial fibrillation. A consensus document of the Italian Federation of Thrombosis Centers. Thromb Haemost 2011;106: Puurunen M, Mustonen P. Klopidogreeliresistenssi. Duodecim 2010;126: ROCKET AF Study Investigators. Becker R, Berkowitz SD, Breithardt G, ym. Rivaroxaban-once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation: rationale and design of the ROCKET AF study. Am Heart J 2010;159: van Ryn J, Stangier J, Haertter S, ym. Dabigatran etexilate a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010:103: Schulman S, Kearon C, Kakkar A, ym. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;361: Sibbing D, Byme RA, Bemlochner I, ym. High platelet reactivity and clinical outcome fact and fiction. Thromb Haemost 2011;106: Spectre G, Varon D. New antiplatelet agents. Curr Opin Hematol 2009;16: ST-nousuinfarkti. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kardiologisen Seuran asettama työryhmä. Suomalainen Lääkäriseura Duodecim Päivitetty Storey RF, Angiolillo DJ, Patil SB, ym. Inhibitory effects of ticagrelor compared with clopidogrel on platelet function in patients with acute coronary syndromes: the PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes) PLATELET substudy. J Am Coll Cardiol 2010;56: Syvänne M, Airaksinen J, Halinen M, ym. Sepelvaltimotautipotilaan antitromboottinen hoito. Suom Lääkäril 2011; 66: Wallentin L, Becker RC, Budaj A, ym. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndrome. N Engl J Med 2009;361: Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, ym. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet 2010;376: Weitz JI, Hirsh J, Samana MM. New antithrombotic drugs: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (9th edition). Chest 2012;141:e120S 51S. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, ym. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007;357: Wright RS, Anderson JL, Adam CD, ym ACCF/AHA focused update of the guidelines for the management of patients with unstable angina/non-stelevation myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2011;57: Mitä jokaisen lääkärin olisi hyvä tietää uusista antitromboottisista lääkkeistä

12 Summary New antithrombotic drugs Platelet inhibitors and anticoagulants are called antithrombotic drugs. New platelet inhibitors prasugrel and ticagrelor are more effective than the traditional clopidogrel, but their use is also accompanied by more frequent bleeding complications. Varfarin has gained true competitors; new oral anticoagulants include dabigatran, rivaroxaban and apixaban. New anticoagulants are easier to use but clearly more expensive. The use of new anticoagulants is also accompanied by several potential problems that the clinician should be aware of. 718