Immuunipuutoksen merkitys rusto-hiushypoplasiassa. Outi Mäkitie, Ilkka Kaitila, Eero Pukkala, Lyly Teppo ja Erkki Savilahti

Transkriptio

1 Alkuperäistutkimus Immuunipuutoksen merkitys rusto-hiushypoplasiassa Outi Mäkitie, Ilkka Kaitila, Eero Pukkala, Lyly Teppo ja Erkki Savilahti Rusto-hiushypoplasia on maahamme rikastunut luustodysplasia, joka aiheuttaa vaikean kasvuhäiriön ja vaihtelevan immuunivajavuuden. Soluvälitteistä immuniteettia tarkasteltiin 35 potilaan ja humoraalista immuniteettia 2 potilaan aineistossa. Soluvälitteinen immuniteetti oli useimmilla potilailla puutteellinen, ja kolmanneksella tutkituista todettiin humoraalinen immuunivajavuus. Humoraalinen mutta ei soluvälitteinen immuunivajavuus oli yhteydessä suurentuneeseen infektioherkkyyteen. Syöpävaaraa ja kuolleisuutta tutkittiin 122 potilaan aineistossa. Sairastuvuus syöpään oli keskiväestöön verrattuna lähes seitsenkertainen ja sairastuvuus lymfoomaan 9-kertainen. Myös kokonaiskuolleisuus ja erityisesti kuolleisuus infektioihin ja syöpään olivat selvästi suurentuneet. Tulokset osoittavat rusto-hiushypoplasiaan liittyvän immuunivajavuuden kliinisesti merkittäväksi. Rusto-hiushypoplasia (RHH) on autosomissa peittyvästi periytyvä luustodysplasia, jonka tärkeimmät kliiniset piirteet ovat vaikea kasvuhäiriö (aikuispituus cm) ja hennot hiukset (McKusick ym. 1965, Perheentupa 1972, Mäkitie 1993). Sairauteen liittyy immuunivajavuus sekä joskus vaikea anemia ja Hirschsprungin tauti. RHH kuvattiin Yhdysvalloissa eristäytyneen etnis-uskonnollisen yhdyskunnan aamilaisten (Old Order Amish) keskuudessa (McKusick ym. 1965). Sittemmin sairauden havaittiin olevan Suomessa poikkeuksellisen yleinen (Perheentupa 1972) ja kuuluvan suomalaiseen tautiperintöön (Norio ym. 1973). Tiedossa on jo yli 14 potilasta Suomesta, ja ilmaantuvuudeksi on arvioitu 1 : 23 eli kahdesta kolmeen uutta potilasta vuosittain (Mäkitie 1992). Geenivirhettä ei ole vielä löydetty, mutta geenin sijainti kromosomissa 9 tunnetaan tarkasti (Sulisalo ym. 1993, Vakkilainen ym. 1999). Jo aamilaisilla RHH-potilailla havaittiin viitteitä poikkeavasta infektioherkkyydestä; huomiota herätti erityisesti suuri kuolleisuus vesirokkoon (McKusick ym. 1965). Soluvälitteisen immuniteetin vajavuus varmistui myöhemmissä tutkimuksissa. Se ilmeni lymfopeniana ja lymfosyyttien heikkona proliferaatiovasteena mitogeenistimulaatioon (Ranki ym. 1978, Virolainen ym. 1978, Polmar ja Pierce 1986). Humoraalista immuniteettia on pidetty normaalina, koska potilaiden seerumin immunoglobuliinipitoisuudet ovat yleensä normaalit (Virolainen ym. 1978). Joillakin potilailla esiintyy kuitenkin kombinoitunut immuunivajavuus (Saulsbury ym. 1975, Wilson ym. 1978, Rubie ym. 1989, Kawasaki ym. 1995). Tässä tutkimuksessa olemme selvittäneet suo- Duodecim 2; 116:

2 malaisten RHH-potilaiden immuunivajavuuden luonnetta, vaikeusastetta ja merkitystä infektioherkkyyden, syöpävaaran ja kuolleisuuden kannalta. Tutkimustulokset on julkaistu myös aiemmin (Mäkitie ym. 1998, 1999 ja 2). Aineisto ja menetelmät Potilaat. RHH-diagnoosi perustui vaikeaan, lyhytraajaisuutta aiheuttavaan kasvuhäiriöön, nivelsiteiden yleiseen väljyyteen sekä lapsuusiän röntgenkuvissa todettuihin tunnusomaisiin metafyysialueiden muutoksiin (Mäkitie ym. 1992, Mäkitie ja Kaitila 1993). Hiusten hentoutta pidettiin diagnoosia tukevana piirteenä. Soluvälitteistä ja humoraalista immuniteettia tutkittiin seurannassamme olevilta RHH-potilailta, jotka olivat infektioherkkyytensä suhteen valikoitumattomia. Soluvälitteinen immuniteetti arvioitiin 35 potilaalla (iän mediaani 9.1 v, vaihteluväli 2 vk 55 v) ja humoraalinen immuniteetti 2:ltä (iän mediaani 5.3 v, vaihteluväli v). Lisäksi humoraalista immuniteettia tarkasteltiin viidellä RHH-potilaalla, jotka olivat seurannassa poikkeuksellisen infektioherkkyytensä vuoksi. Syövän aiheuttamaa sairastuvuutta ja kuolleisuutta koskevat tiedot perustuivat epidemiologisiin tutkimuksiin vuosilta 1974 (Kaitila ja Perheentupa 198) ja 1986 (Mäkitie 1992) sekä yliopistoklinikoiden ilmoituksiin sen jälkeen. Potilaita oli kaikkiaan 122. Menetelmät. Soluvälitteistä immuniteettia koskevien tutkimusten tulokset analysoitiin takautuvasti. Laboratoriotutkimukset oli tehty vuosina samassa laboratoriossa. Valkosolujen määrää ja jakaumaa verrattiin ikäkohtaisiin viitearvoihin; 5- ja 95-persentiilin väliin jäävät arvot katsottiin normaaleiksi (Cairo 1996). Lymfosyyttien alaluokkamääritykset perustuivat perifeerisestä verestä eristettyjen mononukleaaristen solujen värjäämiseen monoklonaalisilla vasta-aineilla ja solujen erittelyyn virtaussytometrisesti immunofluoresenssin avulla. Tuloksia verrattiin terveiden lasten viitearvoihin; ikäkohtaisten minimi- ja maksimiarvojen välisiä tuloksia pidettiin normaaleina (Heldrup ym. 1992). Lymfosyyttien proliferaatiovastetta mitogeeneihin fytohemagglutiniiniin (PHA), konkanavaliini A:han (ConA) ja kermesmarjamitogeeniin (pokeweed mitogen, PWM) tutkittiin mononukleaaristen solujen viljelmässä. Vaste mitattiin 3 H-tymidiinin inkorporoitumisena ja ilmoitettiin stimulaatioindeksinä (vaste optimaalisessa laimennoksessa jaettuna taustan vasteella). Normaaliksi katsottiin indeksi, joka oli PHA:lla yli 3, ConA:lla yli 25 ja PWM:llä yli 15 (Klemola ym. 1988, Tainio ja Savilahti 199). Tiedot infektioista kerättiin perheitä haastattelemalla, kirjekyselyllä sekä sairauskertomuksista. Potilaat jaettiin kahteen ryhmään sairastettujen infektioiden määrän mukaan. Infektioiden määrä katsottiin lisääntyneeksi, jos potilaalla oli ollut vuoden aikana yli kuusi ylähengitystietulehdusta tai vähintään kolme pitkittynyttä ilmeistä bakteeri-infektiota (esim. otiitti, sinuiitti, keuhkokuume). Ryhmien väliseen vertailuun käytettiin Mann Whitneyn U- testiä ja Wilcoxonin rank-korrelaatiotestiä. Humoraalinen immuniteetti. Potilailta määritettiin immunoglobuliinien IgA, IgG ja IgM sekä IgG-alaluokkien 1, 2, 3 ja 4 pitoisuudet seerumissa. Tutkimus tehtiin prospektiivisesti kesäkuun 1997 ja kesäkuun 1998 välisenä aikana. IgG-, IgA- ja IgM-määritykset tehtiin immunoturbidometrisesti ja IgG-alaluokkien määritykset»radial immunodiffusion» -menetelmällä. Tuloksia verrattiin terveiden lasten ikäkohtaisiin viitearvoihin, ja normaaleina pidettiin 2.5- ja 97.5-persentiilin välisiä arvoja (Irjala ym. 199, Lee ym. 1986). Koska IgG4-pitoisuus voi normaalistikin olla yhdeksän vuoden ikään asti mittaamattoman pieni, tämä löydös katsottiin alle yhdeksänvuotiailla poikkeavaksi vain, mikäli siihen liittyi muu IgG-alaluokkapuutos tai IgA-puutos. Lisäksi kerättiin viiden infektiokierteisen RHH-potilaan sairauskertomuksista infektiohistoria ja laboratoriotutkimusten tulokset immunoglobuliini- ja IgGalaluokka-arvojen osalta. Syöpävaara. Lähdökkien eli probandien (yleensä perheen ensimmäisen sairaan lapsen) seurannan alkuajankohdaksi määritettiin sen tutkimuksen ajankohta, jonka yhteydessä potilas oli tullut tietoomme, ja vuoden 1986 jälkeen syntyneiden osalta diagnoosin ajankohta. Sukulaisten kautta löytyneiden sairaiden sisarusten seuranta alkoi syntymästä. Seuranta päättyi kuolinpäivänä tai viimeistään Sairastuvuutta syöpään tutkittiin Syöpärekisterin tiedostojen avulla. Syöpätapausten määrät laskettiin viiden vuoden ikäryhmissä erikseen ajanjaksoille , ja , ja niitä verrattiin valtakunnallisten sairastuvuuslukujen perusteella laskettuihin odotettuihin tapausmääriin kyseisinä ajanjaksoina. Syöpätapausten kokonaismäärän lisäksi tutkittiin erikseen niitä syöpätyyppejä, joiden on kirjallisuudessa kuvattu liittyvän RHH:hon. Ihon tyvisolusyövät käsiteltiin erikseen, koska ne ovat yleensä kliinisesti hyvänlaatuisia. Vakioitu ilmaantuvuussuhde laskettiin jakamalla havaittu tapausmäärä odotettavissa olleella määrällä. Kuolleisuutta tutkittiin vuosina (vain tältä jaksolta oli käytettävissä väestön kuolemansyykohtaiset kuolleisuusluvut) samaan tapaan kuin syövän aiheuttamaa sairastuvuutta tutkittaessa. Kuolemansyyt ja vertailuarvot saatiin Tilastokeskuksesta. Vakioitu kuolleisuussuhde laskettiin jakamalla havaittu kuolemien määrä odotetulla määrällä. Tulokset Soluvälitteinen immuniteetti. Infektioiden määrä oli lisääntynyt 31 %:lla potilaista. He olivat sairastaneet ylähengitystie-, välikorva-, nenän sivuontelo- tai keuhkoinfektioita. Poikkeavan vaikeita virusinfektioita ei esiintynyt, eikä aiheuttajina yleensä ollut apatogeenisia mikrobeja. Leukopenia (42 %) ja lymfopenia (36 %) olivat tavallisia RHH-potilailla. T-lymfosyyttien kokonaismäärä oli viitevälin alapuolella 52 %:lla, CD4+ -solujen määrä 57 %:lla ja CD8+ -solu- 13 O. Mäkitie ym.

3 jen määrä 27 %:lla potilaista. Suhde CD4+/ CD8+ oli poikkeavan pieni 32 %:lla. B-lymfosyyttien määrä oli yleensä normaali. Luonnollisten tappajasolujen (CD57+) määrä oli viitevälin yläpuolella 4 %:lla tutkituista. Lymfosyyttien stimulaatioindeksit eri mitogeeneilla tutkittuina olivat poikkeavan pienet %:lla potilaista. Vain viidellä potilaalla stimulaatioindeksit olivat normaalit; muilla (84 %) vaste yhteen tai useampaan mitogeeniin oli heikentynyt (Mäkitie ym. 1998). Ainoastaan lymfosyyttien, T-lymfosyyttien ja CD4+-lymfosyyttien määrä sekä PWM-stimulaatioindeksi korreloivat merkitsevästi infektioherkkyyteen kuitenkin niin, että solujen määrät ja stimulaatioindeksit olivat enemmän infektioita sairastaneilla suuremmat. Syynä on todennäköisesti reaktiivinen muutos. Humoraalinen immuniteetti. Immunoglobuliinien kokonaismäärä oli yleensä normaali tai suurentunut. IgG-pitoisuus oli suurentunut 3 %:lla potilaista ja normaali muilla. Suurentunut IgG-pitoisuus liittyi yleensä IgG1:n lisääntyneeseen määrään (kuva 1). IgM-pitoisuus oli kaikilla potilailla normaali. Kolmella todettiin IgA-puutos ja heistä yhdellä myös IgG2- ja IgG4-puutos ja toisella IgG4-puutos. IgA-pitoisuus oli suurentunut kolmella potilaalla. Kahdella heistä oli tehty Hirschsprungin taudin vuoksi suoliavanne, ja heillä esiintyi toistuvia enterokoliittijaksoja. IgG-alaluokkapuutoksia havaittiin useilla tutkituista. IgG2-puutos todettiin neljällä potilaalla, ja kolmella siihen liittyi IgG4-puutos. IgG4- pitoisuus oli lähes kaikilla hyvin pieni (kuva 1). Kaikkiaan viidellä potilaalla todettiin merkittä- IgG1 (g/l) 24 IgG2 (g/l) IgG3 (g/l) IgG4 (g/l) Kuva 1. Seerumin IgG-alaluokkapitoisuudet 2 RHH-potilaalla. Avoimella ympyrällä on merkitty ne potilaat, joiden sairastamien infektioiden määrä oli normaali, ja mustalla ympyrällä ne, joiden infektiomäärä oli suurentunut. Yhtenäiset viivat rajaavat terveiden lasten viitearvoalueen. Immuunipuutoksen merkitys rusto-hiushypoplasiassa 131

4 vä IgG4-puutos. IgG3-pitoisuus oli suurentunut yhdellä ja normaali muilla. Kaikkiaan seitsemällä potilaalla (35 %) katsottiin olevan poikkeava humoraalinen immuniteetti (IgA-, IgG2- tai IgG4-puutos tai näiden yhdistelmä). Yhtä potilasta lukuun ottamatta myös infektioiden määrä oli heillä suurentunut. Neljällä infektioherkällä potilaalla humoraalisen immuniteetin parametrit olivat normaalit. Retrospektiivisesti tarkastellussa viiden infektiokierteisen potilaan ryhmässä yhdellä oli vaikea hypogammaglobulinemia (< 2. g/l) ja kolmella kombinoitunut IgG-alaluokkapuutos. Yhdellä potilaalla todettiin hyvin suuri IgG1-pitoisuus ja siihen nähden pienet IgG2- ja IgG4-arvot, mikä voi viitata suhteelliseen IgG2- ja IgG4- puutokseen. Lisäksi kaikilla oli varmistettu soluvälitteisen immuniteetin vajavuus. Kaikilla potilailla esiintyi toistuvia ylä- ja alahengitystieinfektioita. Kolmelle oli kehittynyt ennen immunoglobuliinihoidon aloitusta vaikea bronkiektasiatauti. Syöpävaara. Syöpäseuranta-aineistossa oli 51 miespuolista ja 71 naispuolista potilasta, joiden seuranta-aika oli yhteensä 1 49 henkilövuotta, keskimäärin 11.5 vuotta. Tänä aikana diagnosoitiin viisi syöpätapausta (taulukko 1). Odotettu tapausmäärä oli.7 (vakioitu ilmaantuvuussuhde 6.9, 95 %:n luottamusväli ). Kolmella näistä potilaista oli non-hodgkin-lymfooma, yhdellä äänihuulen levyepiteelikarsinooma ja yhdellä kiveksen progonooma. Non- Hodgkin-lymfooman ilmaantuvuus oli merkitsevästi suurentunut (odotettu tapausmäärä.3, vakioitu ilmaantuvuussuhde 9, 95 %:n luottamusväli ). Edellä mainittujen viiden»varsinaisen syövän» lisäksi kolmella potilaalla havaittiin ihon tyvisolusyöpä; odotettu määrä oli.9 (vakioitu ilmaantuvuussuhde 35, 95 %:n luottamusväli ). Kuolleisuus. Koska kaksi RHH-potilasta oli kuollut ennen kuolleisuusseurantamme alkua, aineisto käsitti 5 miespuolista ja 7 naispuolista potilasta. Seuranta-aika oli henkilövuotta, keskimäärin 11.4 vuotta. Seurannassa todettiin kaikkiaan yhdeksän kuolemaa; odotusarvo oli 1.3 (taulukko 2). Lisääntynyttä kuolleisuutta ilmeni erityisesti lapsuusiässä. Alle 15- vuotiaiden kuolleisuus oli 17-kertainen muuhun väestöön verrattuna. Kuolemansyyt liittyivät tässä ryhmässä yleensä infektioihin, vanhemmilla potilailla hematologisiin syöpiin (taulukko 2). Pohdinta Soluvälitteisen immuniteetin vajaus on osoitettu merkittäväksi osaksi RHH:ta (Virolainen ym. 1978). Omassa tutkimuksessamme totesimme lähes kaikilla potilailla poikkeavuuksia leukosyyttien, lymfosyyttien tai T-lymfosyyttien kokonaismäärässä tai T-lymfosyyttien alaluokkien määrissä. Lisäksi 84 %:lla potilaista todettiin lymfosyyttien heikentynyt vaste mitogeenistimulaatioon. Emme kuitenkaan havainneet näillä löydöksillä olevan yhteyttä infektioherkkyyteen: runsaasti infektioita sairastavien immunologiset parametrit vaihtelivat, eikä mikään arvoista ollut johdonmukaisesti poikkeava. Infektiokierteisillä potilailla lymfosyyttien, T-lymfosyyttien ja CD4+-solujen määrät sekä PWM-stimulaatioindeksi olivat suuremmat. Tämä lienee seurausta toistuvista infektioista eikä lisääntyneen infektioherkkyyden syy. Uutena havaintona totesimme merkittävällä osalla potilaista (35 %) poikkeavuutta humoraalisessa immuniteetissa: joko IgA-puutoksen tai IgG-alaluokkapuutoksen tai näiden yhdistelmän. Humoraalisen immuniteetin poikkeavuudet olivat yhteydessä infektioherkkyyteen. IgApuutoksen tiedetään altistavan toistuville infektioille, erityisesti ylähengitystieinfektioille (Ammann ja Hong 1971, Burgio ym. 198). Omassa aineistossamme molemmilla IgA-puutteisilla potilailla esiintyi toistuvia otiitteja ja sinuiitteja. IgA-puutokseen liittyy usein IgG-alaluokkapuutoksia, ja nämä potilaat ovat erityisen infektioherkkiä (Oxelius ym. 1981). Tämä oli nähtävissä myös omassa aineistossamme. IgG4-puutoksen kliininen merkitys on edelleen kiistanalainen, sillä myös terveillä lapsilla todetaan pieniä IgG4-pitoisuuksia. Toisaalta IgG4-puutoksen esiintyvyys on infektiokierteisillä lapsilla suurentunut (Moss ym. 1992). Lähes kaikilla RHHpotilailla IgG4-pitoisuus oli hyvin pieni jonkinasteinen IgG4-puutos lienee RHH:lle tunnusomainen piirre. 132 O. Mäkitie ym.

5 Taulukko 1. Havaitut syöpätapaukset suomalaisilla RHH-potilailla. Potilaan ikä (v) Diagnoosi Levinneisyys Hoito ja hoitotulos.5 Melanoottinen progonooma (retinoblastinen I leikkaus; potilas parani (6 vuoden seuranta) teratooma) kiveksessä 22 Non-Hodgkin-lymfooma (abdominaalinen IVB leikkaus; potilas kuoli 8 kk diagnoosista kasvain, aivometastaasit) 32 Non-Hodgkin-lymfooma (kasvain kaulassa) IA solunsalpaajat ja sädetys; potilas parani (2 vuoden seuranta) 4 Äänihuulen levyepiteelikarsinooma I leikkaus ja sädetys; potilas parani (4 vuoden seuranta) 46 Non-Hodgkin-lymfooma (useita kasvaimia IVB solunsalpaajat; potilas kuoli 7 kk vatsan alueella ja luustossa) diagnoosista Taulukko 2. Kokonaiskuolleisuus ja kuolemansyykohtainen kuolleisuus 12 suomalaisella RHH-potilaalla vuosina Ikäryhmä ja kuolemansyy Havaittu Odotettu Vakioitu 95 %:n määrä määrä kuolleisuussuhde luottamusväli 14 v Kaikki Keuhkokuume Muut infektiot >15v Kaikki Hematologiset syövät Tapaturmat Koko aineisto Kaikki syyt Immuunipuutoksen merkitys rusto-hiushypoplasiassa Potilaista 3 %:lla todettiin viitealueen ylittäviä IgG-arvoja, mikä oli yleensä seurausta IgG1:n suurentuneesta määrästä. Nämä ovat ilmeisimmin toistuviin infektioihin liittyviä reaktiivisia muutoksia ja viittaavat siihen, että puolustusjärjestelmä reagoi infektiotilanteessa tältä osin asianmukaisesti. Toisaalta yhdellä infektiokierteisellä lapsella todettiin vaikean aliravitsemuksen, kroonisen suoli-infektion ja huonon menestymisen taustatekijäksi vaikea hypogammaglobulinemia. Kirjallisuudessa on kuvauksia samanlaisista potilaista (Saulsbury ym. 1975, Wilson ym. 1978), joten myös hypogammaglobulinemian mahdollisuus on pidettävä mielessä vaikeasti sairailla RHH-potilailla. RHH:hon liittyvä immuunivajavuus ei aiheuta ainoastaan lisääntynyttä infektioherkkyyttä vaan myös suurentuneen syöpävaaran. Kirjallisuudessa on useita kuvauksia RHH-potilailla todetuista syövistä, erityisesti lymfoomista (Harris ym. 1981, Farncomano ym. 1983, Hensley 1984, Roberts ym. 1984). Synnynnäisissä immuunivajavuustiloissa, joihin myös RHH kuuluu, tavataan normaalia enemmän non-hodgkin-lymfoomia ja ihosyöpää (Mueller ja Pizzo 1995). Omassa tutkimuksessamme non-hodgkin-lymfoomien ja ihon tyvisolusyövän esiintyvyys RHH-potilailla oli monikymmenkertainen odotusarvoon verrattuna. Tutkimuksen seuranta-ajan jälkeen on tietoomme tullut vielä kolme uutta lymfoomatapausta suomalaisilla RHH-potilailla, mikä edelleen vahvistaa havaintoa suurentuneesta syöpävaarasta. Myös kokonaiskuolleisuus oli suurentunut, erityisesti lapsuusiässä. Tämä normaalia suurempi kuolleisuus liittyi nimenomaan immuunivajavuuteen. Etenkin infektio-ongelmaisten RHH-potilaiden soluvälitteinen ja humoraalinen immuniteetti tulisi selvittää tarkoin laboratoriotutkimuk- 133

6 sin. Soluvälitteisen immuunivajavuuden hoitokeinot ovat niukat; lähinnä kyseeseen tulee vaikeimmissa tapauksissa luuytimen siirto. Tästä ei maassamme toistaiseksi ole RHH-potilaiden osalta kokemuksia. Humoraalista immuunivajavuutta voidaan hoitaa säännöllisillä gammaglobuliini-infuusioilla (Conley ja Stiehm 1996). Tämä on aiheellinen hoito etenkin niille potilaille, joilla antibioottiprofylaksi ja kirurgiset toimenpiteet (adenotomia, tympanostomiat, sivuonteloleikkaukset jne.) osoittautuvat infektioiden ehkäisyssä riittämättömiksi. Olennaista on tartuttavien kontaktien minimointi, mikä tulisi huomioida jo lapsen päivähoitomuotoa valittaessa. Elävien rokotteiden myös vesirokkorokotteen antoa tulisi välttää, mutta muut normaaliin ohjelmaan kuuluvat rokotukset ovat suositeltavia. RHH-potilaat tarvitsevat säännöllistä seurantaa vielä aikuisiässäkin, jotta varmistettaisiin infektioiden asianmukainen hoito ja mahdollisten syöpien varhainen toteaminen. Kirjallisuutta Ammann AJ, Hong R. Selective IgA deficiency: presentation of 3 cases and review in literature. Medicine 1971;5: Burgio GR, Duse M, Monafo V, Ascione A, Nespoli L. Selective IgA deficiency. Clinical and immunological evaluation of 5 pediatric patients. Eur J Pediatr 198:133:11 6. Cairo MS. White blood cells: developmental changes in number. Kirjassa: Rudolph A M, toim. Rudolph s pediatrics. Lontoo: Appleton & Lange 1996, s Conley ME, Stiehm ER. Immunodeficiency disorders: general considerations. Kirjassa: Immunologic disorders in infants & children. Stiehm ER, toim. Philadelphia: W.B. Saunders Company 1996, s Francomano CA, Trojak JE, McKusick VA. Cartilage-hair hypoplasia in the Amish: Increased susceptibility to malignancy (abstrakti). Am J Hum Genet 1983;35:89A. Harris RE, Baehner RL, Gleiser S, ym. Cartilage-hair hypoplasia, defective T-cell function, and Diamond-Blackfan anemia in an Amish child. Am J Med Genet 1981;8: Heldrup J, Kalm O, Prellner K. Blood T and B lymphocyte subpopulations in healthy infants and children. Acta Paediatr 1992;81: Hensley MF. McKusick s dwarfism and resistant Hodgkin s disease. J Am Osteopath Ass 1984;84:159. Irjala K, Koskinen P, Icen A, Palosuo T. Reference intervals for immunoglobulins IgA, IgG and IgM in serum in adults and in children aged 6 months to 14 years. Scand J Clin Lab Invest 199;5: Kaitila I, Perheentupa J. Cartilage-hair hypoplasia. Kirjassa: Eriksson AW, Forsius H, Nevanlinna HR, Workman PL, Norio RK, toim. Population structure and genetic disorders. Lontoo: Academic Press 198, s Kawasaki H, Kohdera U, Taniuchi S, Kobayashi Y. Cartilage-hair hypoplasia associated with IgG2 deficiency. Acta Paediatr Japonica 1995;37:73 5. Klemola T, Eskola J, Savilahti E. T- and B-cell functions in IgA-deficient patients. Scand J Immunol 1988;28:31 6. Lee SI, Heiner DC, Wara D. Development of serum IgG subclass levels in children. Monogr Allergy 1986;19: McKusick VA, Eldrige R, Hostetler JA, ym. Dwarfism in the Amish II. Cartilage-hair hypoplasia. Bull Johns Hopkins Hosp 1965; 116: Moss RB, Carmark MA, Esrig S. Deficiency of IgG4 in children: association of isolated IgG4 deficiency with recurrent respiratory tract infection. J Pediatr 1992;12: Mueller BU, Pizzo PA. Cancer in children with primary or secondary immunodeficiencies. J Pediatr 1995;126:1 1. Mäkitie O. Cartilage-hair hypoplasia in Finland epidemiologic and genetic aspects in 17 patients. J Med Genet 1992;29: Mäkitie O. Rusto-hiushypoplasia suomalainen kasvuhäiriö. Duodecim 1993;19: Mäkitie O, Marttinen E, Kaitila I. Skeletal growth in cartilage-hair hypoplasia a radiological study of 82 patients. Pediatr Radiol 1992; 22: Mäkitie O, Kaitila I. Cartilage-hair hypoplasia clinical manifestations in 18 Finnish patients. Eur J Pediatr 1993;152: Mäkitie O, Kaitila I, Savilahti E. Susceptibility to infections and in vitro immune functions in cartilage-hair hypoplasia. Eur J Pediatr 1998;157: Mäkitie O, Kaitila I, Savilahti E. Deficiency of humoral immunity in cartilage-hair hypoplasia. J Pediatr 2 (painossa). Mäkitie O, Pukkala E, Teppo L, Kaitila I. Increased incidence of cancer in patients with cartilage-hair hypoplasia. J Pediatr 1999;134: Norio R, Nevanlinna HR, Perheentupa J. Hereditary diseases in Finland; rare flora in rare soil. Ann Clin Res 1973;5: Oxelius V-A, Laurell AB, Lindqvist B, ym. IgG subclasses in selective IgA deficiency. Importance of IgG2 deficiency. N Engl J Med 1981;34: Perheentupa J. Kolme periytyvää kasvuhäiriötä. Duodecim 1972;88:6 71. Polmar SH, Pierce GF. Cartilage hair hypoplasia: immunological aspects and their clinical implications. Clin Immunol Immunopath 1986; 4: Ranki A, Perheentupa J, Andersson LC, Häyry P. In vitro T- and B-cell reactivity in cartilage-hair hypoplasia. Clin Exp Immunol 1978; 32: Roberts MA, Arnold RM. Hodgkin s lymphoma in a child with cartilagehair hypoplasia: case report. Milit Med 1984;149:28 1. Rubie H, Graber D, Fischer A, ym. Hypoplasie du cartilage et des cheveux avec deficit immunitaire combine. Ann Pédiatr (Paris) 1989; 36:39 2. Saulsbury FT, Winkelstein JA, Davis LE, ym. Combined immunodeficiency and vaccine-related poliomyelitis in a child with cartilage-hair hypoplasia. J Pediatr 1975;86: Sulisalo T, Sistonen P, Hästbacka J, ym. Cartilage-hair hypoplasia gene assigned to chromosome 9 by linkage analysis. Nature Genet 1993;3: Tainio VM, Savilahti E. Value of immunological tests in cow milk allergy. Allergy 199;45: Vakkilainen T, Kivipensas P, Kaitila I, de la Chapelle A, Ridanpää M. Integrated high-resolution BAC, P1, and transcript map of the CHH region in chromosome 9p13. Genomics 1999;59: Virolainen M, Savilahti E, Kaitila I, ym. Cellular and humoral immunity in cartilage-hair hypoplasia. Pediatr Res 1978;12: Wilson WG, Aylsworth AS, Folds JD, Whisnant JK. Cartilage-hair hypoplasia (metaphyseal chondrodysplasia, type McKusick) with combined immune deficiency: Variable expression and development of immunologic functions in sibs. Birth Defects 1978;14: O. Mäkitie ym.

7 OUTI MÄKITIE, LT, erikoislääkäri ERKKI SAVILAHTI, dosentti, erikoislääkäri, laboraattori HYKS Lasten ja nuorten sairaala PL 281, 29 HUS ILKKA KAITILA, dosentti, erikoislääkäri Perinnöllisyystieteen yksikkö HYKS-Diagnostiikka, PL 46, 29 HUS EERO PUKKALA, dosentti, epidemiologi LYLY TEPPO, professori, johtaja Suomen Syöpärekisteri Syöpätautien tilastollinen ja epidemiologinen tutkimuslaitos Liisankatu 21 B 17 Helsinki Jätetty toimitukselle Hyväksytty julkaistavaksi Mitä opin 1. RHH:ssa tavallisia verenkuvamuutoksia ovat A) leukopenia B) trombosytopenia C) lymfopenia D) granulosytopenia 2. Tavallisin IgG-alaluokkapuutos RHH-potilailla on A) IgG1-puutos B) IgG2-puutos C) IgG3-puutos D) IgG4-puutos 3. RHH-potilaiden sairastuvuus non-hodgkin-lymfooman oli muuhun väestöön verrattuna A) 7-kertainen B) 17-kertainen C) 7-kertainen D) 9-kertainen Oikeat vastaukset sivulla 138. Immuunipuutoksen merkitys rusto-hiushypoplasiassa 135