Aikuisen infektiokierre -missä vika? Kuinka tunnistan vasta-ainepuutoksen?

Transkriptio

1 Aikuisen infektiokierre -missä vika? Kuinka tunnistan vasta-ainepuutoksen? Yleislääkäripäivät Mikko Seppänen, dos, sisät infektiosair el Immuunipuutosv-o, Auroran sairaala, Infektiosairauksien klinikka, Medisiininen tulosyksikkö, HYKS, HUS

2 Sidonnaisuudet Ollut lääkeyhtiöiden vieraana kansainvälisissä primaareja immuunipuutoksia ja vasta-ainehoitoja käsittelevissä kongresseissa (Baxter, CSL Behring, Octapharma, Sanquin ja Steripolar) Ollut järjestäjänä (+ luennoijana) 15:ssä kotimaisessa primaareja immuunipuutoksia ja vasta-ainehoitoja käsittelevässä koulutuksessa ja saanut usein taloudellista korvausta (Baxter, CSL Behring, Octapharma ja Sanquin) Olen Euroopan ja Suomen lääkelaitosten kutsuttu asiantuntija EMEA:n vasta-ainehoitoja käsittelevien suositusten laadinnassa ja sain kulukorvauksia Olin Suomen edustaja Euroopan Neuvoston Vasta-ainehoitojen priorisointikokouksessa Kreuth 2013, sain kulukorvauksia Olin Kelan asiantuntija v IgG-hoidon korvauskriteereitä laadittaessa Full member: ESID (Eur), CIS (US)

3 Immuunipuutokset Sisältö Koska ja millä löydöksillä epäillä? Vasta-ainepuutokset Miksi tunnistaminen on tärkeää? Taudinkuva Seulonta Kipupisteitä laboratoriodiagnostiikassa

4 Normaali infektiosairastavuus Normaalin ja yleisen infektiosairastavuuden rajoissa voidaan katsoa olevan aikuisella 2 4 (jos tarjonta on runsasta jopa 5 8) viruksen aiheuttamaa ylähengitysteiden infektiota vuodessa toistuvat virussairauden taudinkuvalla alkavat pitkittyneet ylähengitystieinfektiot, poskiontelotulehdukset ja keuhkoputkitulehdukset ilman todettuja invasiivisia bakteeriinfektiota etenkin tupakointiin ja keuhkoahtaumatautiin, astmaan, atopiaan, nenäpolypoosiin tai esim. masennukseen liittyvän tulehdusalttiuden yhteydessä yksittäiset, harvakseltaan toistuvat bakteerienkin aiheuttamat infektiot, joissa hoitovaste oikein valitulle mikrobilääkkeelle on hyvä etenkin toistuvat VTI:t ja lähes aina ihoinfektiot Hautala T, Seppänen M. Lääkärin käsikirja 2013

5 Muista hankinnainen immuunivajavuus Primaarit Vasta-ainepuutokset SEKUNDAARISET HIV Lääkkeet

6 Immuunivajavuus? Toistuvat infektiot HIVAgAb- Poikkeava taudinkulku - vaikeus - hoitovaste - uusiutumistaipumus - kroonisuus - lapsuusiän lievä alttius pahenee Poikkeava tai vähän virulentti taudinaiheuttaja Sytopenioita +/- pitkittynyt ripuli +/- sukuanamneesi Harkitse synnynnäisen immuunipuutoksen mahdollisuutta

7 Mayo-klinikka Minnesota Merkittävien synnynnäisten immuunipuutosten esiintyvyys >1: vuodessa x5 Aikuisiällä > 90% uusista diagnooseista on vasta-ainepuutoksia, näiden yleisyys Suomessa min. 1: eivät täytä harvinaissairauden kriteeriä Suomessa!

8 Esiintyvyys Ikä oireiden alussa (ESID, submitted) 1 v 80 v Yleisempiä kuin luullaan Ilmaantuvat useimmiten aikuisiässä Usein terveyspalvelujen suurkuluttajia ennen diagnoosia ja hoitoa VASTA-AINEPUUTOSTEN YLEISYYS V H C H1 C L C H2 V H C H1 C L C H2 C H3 C H3

9 Ennuste luvuilla luku, pieniannoksinen IgG lihaksensisäisesti? Ennen IgG-hoitoa luvulla?? Chapel H et al. Blood 2008

10 Ennuste luvuilla luvut: matala-annoksinen suonensisäinen IgG - sisältää eloonjääneet potilaat Chapel H et al. Blood 2008

11 Ennuste modernilla hoidolla Korkea-annoksisen korvaushoidon alkuajankohta, noin (punainen katkoviiva) Lucas M et al. J Allergy Clin Immunol Jun;125(6): e4. Normaali väestö, violetti= naiset, turkoosi= miehet 1990-luvulta korkea-annoksinen IVIg tai ihonalainen IgG (SCIg) Chapel H et al. Blood 2008

12 Ennuste korkea-annoksisella IgGkorvaushoidolla Mullistanut CVI-taudin ennusteen Varhain diagnosoidut potilaat voivat olettaa elävänsä lähes yhtä pitkään kuin ikätoverinsa Hoitovasteen teho kuten diabetes tyyppi I ja HIV jos annokset IgG-korvaushoidossa ovat riittäviä ( g/kg/kk) Lucas M et al. J Allergy Clin Immunol Jun;125(6): e4.

13 Varhainen diagnoosi Vasta-ainepuutos on vaikea, krooninen sairaus hoitamattomana erittäin runsasta sairastelua ja ennenaikainen kuolema Viivästynyt diagnoosi on tavallista lisääntynyt sairastuvuus Varhainen diagnoosi sairastelevat vähiten Varhainen diagnoosi ja hoito valta-osa elää normaalipituisen elämän

14 Kliinisesti merkittäviä vastaainepuutoksia Hypogammaglobulinemiat Alentuneita Ig-luokkia (2-4 kpl), B-soluja (lähes) normaalisti Yleisin: CVI-tauti Agammaglobulinemiat Kaikki pääluokat lähes puuttuvia, ei B-soluja Yleisin: Bruton / BTK Muut hypogammaglobulinemiat IgG voi olla normaali Rokotevasteet alentuneita: SAD eli spesifinen vasta-ainepuutos

15 CVI-taudin diagnostiset kriteerit diagnoosin asettaa immuunipuutoslääkäri Todennäköinen IgG ja IgA alle viitealueen Oireilu alkanut > 2 vuotiaana (muuttumassa) Rokotevasteet alentuneet (tai ei IgG-isohemagglutiniineja ABO-veriryhmille) Muut hypogammaglobulinemian syyt poissuljettu (>40) Mahdollinen IgG/ IgA / IgM alle viitealueen ja 2.-4.

16 Diagnoosihetkellä - infektiot - poikkeava infektiotaipumus n. 90%:lla Bakteeri-infektiot Toistuvia, bakteriologisesti ja/tai radiologisesti verifioituja tai invasiivisia (meningiitti, sepsis, luu) Valtaosalla potilaista on etenkin yläja alahengitystieinfektioita Krooninen tai usein toistuva ripuli Pelkät sinuiitit: lähete KNK-el:lle Wood P Clin Exp Immunol 2007, Cunningham-Rundles C Immunol Res 2007

17 Hautala T, Seppänen M. Lääkärin käsikirja 2013 Kainulainen L, Seppänen M. Immunologia 2010 Kuvat el Mikko Seppänen, HYKS & HumanArt Helena Schmidt Tmi, Sanquin Finland Oy:n taloudellisella tuella. Open domain

18 Diagnoosihetkellä - autoimmuunisairaudet Imukudoksen liikakasvu tai häiriö Keliakia, lymfadenopatia, perna suurentunut, sicca Hematologinen tai elimen autoimmuunisairaus Toistuva immunologinen trombopenia (ITP), autoimmuuni hemolyysi (AIHA) tai molemmat Lapsena AIHA: 10%:lla primaari immuunipuutos, 50% kehittää CVI:n vasta seurannassa AIHA + ITP riski kasvaa Kilpirauhanen, IBD, sappitiet, atrofinen gastriitti, muita Osuvuus kasvaa JOS infektioita + immuunisairauksia Knight AK Autoimm Rev 2006, Brandt D Autoimm Rev 2006, Giannouli S Clin Rheumatol 2004, Popa V Ann Allergy Asthma Immunol 1999; Aladjidi N Haematologica 2011

19 Hautala T, Seppänen M. Lääkärin käsikirja 2013 Vaarala O, Seppänen M, Miettinen A. Immunologia 2010 Kuvat el Mikko Seppänen, HYKS & HumanArt Helena Schmidt Tmi, Sanquin Finland Oy:n taloudellisella tuella. Open domain

20 Epäily pähkinänkuoressa Usein 2/3 tai 3/3 (etenkin jos myöhäinen dg) Toistuvat, osoitetut / kuvannetut / invasiiviset infektiot Toistuvat vv+ pneumokokkipneumoniat HIV:ä sairastamattomilla: 50% Elimen tai veren autoimmuunisairaus / lymfoproliferaatio Krooninen tai usein toistuva, vetinen, runsas ripuli Wood P Clin Exp Immunol 2007, Chapel H Blood 2008; Einarsdottir HM Clin Microbiol Infect 2005

21 MITEN VASTA-AINEPUUTOKSIA LABORATORIOSEULOTAAN?

22 Alkuseulonta on halpaa - onnistuu kaikkialla missä laboratorio! Taudinkuva epäilyttävä P- (/S-) IgG, IgM, IgA (= P-Ig) Hinta < 12 (HUS) Madaltuneen IgG:n lisäksi valtaosalla IgE <2 (n.90%; <9 ) Epäilyttävä taudinkuva ja matalat vasta-ainepitoisuudet ilman varmuutta sekundaarisesta syystä infektiolääkärille Ilman rokotevastevastauksia ei dg Diagnoosin asettaa erikoispoliklinikka Älä lupaile potilaalle liikoja Sekundaarisia syitä vasta-ainepuutoksille on >40 Seppänen M, Heiskanen K (toim) 2011 Perinnöllisen immuunipuutoksen arvioiminen HUS piirissä

23 Vasta-ainepitoisuuksien tulkinta - lopullinen tulkinta erikoispoliklinikalla Nuorilla ja aikuisilla IgG <6.8g/l ei ole jonkin verran alentunut: syy? IgA, IgM, IgE, rokotevasteet? voimakkaasti alentunut ei tunnettua syytä: kiireellinen konsultaatio <2.0 aina kliinisesti erittäin merkittävä IgA+IgM+IgG < 6 g/l ei tunnettua syytä aina konsultaatio ja rokotevasteet Agarwal S, Ann Allergy Asthma Immunol, 2007

24 Muusta syystä johtuva vasta-aineiden mataluus > 40 syytä, arviot keskitetään, varo kommentoimasta liikaa? Tuotto : pahanlaatuiset sairaudet (tymooma), verisairaudet (etenkin multippeli myeloma) imusolmuke- ja muut pahanlaatuiset taudit aliravitsemus, lääkitys Menetykset : Sepsis (yleinen) Hajoaminen kiihtynyt (harvinainen) Ulosteeseen: suolisairaus, lymfangiektasiat; F-Antitry, F-Calpro, S-Alb Dreenit, palovammat (yleinen) Virtsaan: nefroottinen syndrooma IgA ei merk., P-IgG seuraa S-alb, IgG1-4 tasaisesti alentuneita ja IgM suhteessa Knight AK PLoS Medicine, 2006; Seppänen M, Heiskanen K (toim) Perinnöllisen immuunipuutoksen arvioiminen HUS-piirissä 2012

25 Lääkkeiden aiheuttama hankinnainen immuunivajavuus Malignien, immunologisten ja reumasairauksien th* Kortisoni* : >5 mg Prednisonia p.o. /vrk >1-3 kk; ad 18kk Aikuisastmaatikot; IgG (IgG1 +/- IgG2 + IgG3) +IgM switched memory B solut koholla (=naiivit B-solut madaltuneita!) Solunsalpaajat* Antireumaattiset lääkkeet * mm. kulta, oksikloriini, salatsopyriini, rituksimabi Epilepsialääkkeet* mm. fenytoiini, karbamatsepiini

26 Vasta-ainetulosten laboratoriotulkinnan karikkoja Vältä alentuneen IgG:n merkityksen vähättelyä Jopa fataali erehdys! Jos IgG <4,5 g/l = jos syy ei selkeä, suositellaan infektio- /immuunipuutoslääkärin pikaista konsultaatiota Alaluokka-analyysien lausunnoissa Huomioi prosenttiosuudet: IgG1 >60%; IgG2 >10-15%; IgG3 >5% referenssiarvot -> alaluokkapuutos vs. kokonais-igg + IgGSC tasaisesti IgG4 : merkityksetön kliinisesti yksinään, mainitse? Puhu vajeista, jollei puutos (=mittaamaton) S-IgE määritystä voi suositella. IgG ja IgA : onko S-IgE <2? S-IgA <0.10 Immunokompetentti: muistuta (P-hs-IgA ) S-IgA-puut Ei tarpeen vasta-ainepuutteisella, etenkään jos S-IgE <2

27 Muut immuunipuutokset ja lab. - surullinen? tilanne Ongelmia jo ddg CVID vs. combined PIDD CD4+CD45RA+CD62L+ naive <10%? Γδ T solut >11% CD3+CD4+ <0.200? Puuttuva anti-cd3+ / PHA SCID? CID? ( >150 sairautta) CD3+CD45RA+ ja CD3+CD45RO+? Puuttuva anti-cd3+ / PHA CD4- ja CD8-erittelyt (exhausted, TEM, TEMRA jne) KAIKKI funktionaaliset testaukset puuttuvat

28 Lisätietoa Terveysportti Lääkärin käsikirja Aikuisen infektioalttius Hautala T, Seppänen M. Lääkärin käsikirja