Hypogammaglobulinemian diagnostiikka ja hoito. Leena Kainulainen ja Olli Ruuskanen

Transkriptio

1 Katsaus Hypogammaglobulinemian diagnostiikka ja hoito Leena Kainulainen ja Olli Ruuskanen Primaarisessa hypogammaglobulinemiassa seerumin IgG-pitoisuus on normaalia selvästi pienempi B-solujen toimintahäiriön takia. Hypogammaglobulinemiaa sairastavat potilaat ovat alttiita toistuville bakteeri-infektioille. Yleisimpiä infektioiden aiheuttajia ovat bakteerit, joilla on polysakkaridikapseli. Tällaisia ovat mm. Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis ja Haemophilus influenzae. Ennen diagnoosin varmistumista potilaat ovat yleensä kärsineet useita vuosia toistuvista nenän sivuontelotulehduksista, välikorvatulehduksista tai keuhkokuumeista. Hypogammaglobulinemian mahdollisuus on siksi pidettävä mielessä tutkittaessa infektiokierteistä lasta tai aikuista. Yleisin hypogammaglobulinemia CVI-tauti (common variable immunodeficiency) aiheuttaa muista primaarisista hypogammaglobulinemioista poiketen usein oireita vasta varhaisessa aikuisiässä. Taudin toteaminen ja gammaglobuliinikorvaushoidon aloittaminen mahdollisimman varhain on tärkeää, jotta pystyttäisiin estämään pysyvien keuhkomuutoksien kuten bronkiektasioiden kehittyminen. Seerumin immunoglobuliinipitoisuuksien (IgG, IgA, IgM) määrittäminen on helppo ja halpa perustutkimus, joka on mahdollista tehdä avoterveydenhuollossa. Hypogammaglobulinemia tarkoittaa seerumin IgG-pitoisuuden pienuutta (vähintään 2 SD alle iänmukaisen viitearvon). Primaarisen hypogammaglobulinemian osuus kaikista primaareista immuunivajavuustiloista on noin 70 %. Hypogammaglobulinemiassa potilaan alttius sairastua toistuviin bakteeri-infektioihin on lisääntynyt, sillä vasta-aineilla on tärkeä tehtävä immuunipuolustuksessa bakteeri-infektioita vastaan. Hypogammaglobulinemian taustalla voi olla useanlaisia häiriöitä. Yksi syy on B- lymfosyyttien kehityshäiriö, jonka vuoksi kypsiä B-soluja ei esiinny verenkierrossa (X-kromosomaalinen agammaglobulinemia, XLA eli Brutonin tauti). Toinen mahdollisuus on B-lymfosyyttien toimintahäiriö, jonka takia B-solut eivät kehity vasta-aineita muodostaviksi plasmasoluiksi (common variable immunodeficiency, CVI). Kyseessä voi olla myös T- ja B-solujen yhteistoiminnan häiriö (hyper-igm-syndrooma, CVI-tauti). Hypogammaglobulinemian ohella muita primaarisia B-soluvajavuuksia ovat selektiivinen IgA-puutos, IgG-alaluokkapuutokset ja kyvyttömyys muodostaa polysakkaridivasta-aineita (taulukko 1) (Huston ym. 1991, Puck 1997, Report of an IUIS Scientific group 1999). Suomessa on noin 150 primaarista hypogammaglobulinemiaa sairastavaa potilasta, jotka saavat säännöllistä gammaglobuliinikorvaushoitoa. Heistä noin sadalla on CVI-tauti. Suurimmalla osalla diagnoosi on tehty aikuisiässä (kuva 1). Oireet ovat kestäneet ennen diagnoosia aikuisilla keskimäärin kymmenen vuotta (kuva 2) (Kainulainen ym. 2001). Pitkä viive diagnoosissa osoittaa, että hypogammaglobulinemiaa ei tunnisteta riittävän ajoissa, ja todennäköisesti Suomessa on kymmeniä vielä diagnosoimattomia potilaita. Duodecim 2002;118:

2 Taulukko 1. Primaariset vasta-ainepuutokset. XLA CVI XHIM Selektiivinen THI IgG-ala- Spesifinen IgA-puutos luokkapuutos polysakkaridivasta-ainepuutos Esiintyvyys 1: : : :400 1: Tuntematon Tuntematon Geenivirhe Xq22, Btk Tuntematon Xq26, CD40L Tuntematon Tuntematon Tuntematon Tuntematon Sairastumisikä alle 6 kk Mikä tahansa yli 6 kk Mikä tahansa 1 2 v Mikä tahansa Mikä tahansa Pitoisuus seerumissa IgG Hyvin pieni Pieni Hyvin pieni Normaali Pieni Normaali Normaali IgM Pieni Pieni/norm. Norm./ Normaali Normaali Normaali Normaali suurentunut IgA Ei todeta Pieni/ei todeta Hyvin pieni Hyvin pieni Normaali Normaali Normaali B-solut Puuttuvat Normaali Normaali Normaali Normaali Normaali Normaali Tyypillisiä Tonsillat Autoimmuuni- PCC, maksan Vain 1/3 oireisia, Korjaantuu IgG2- ja IgG4- Toistuvat piirteitä 1 puuttuvat, sairaudet (ITP, ja sappiteiden anti-iga- 3 v:n ikään puute yleisempi pneumokokkienterovirus- AIHA), suolisto- syövät, vasta-aineet mennessä lapsilla, IgG3- infektiot infektiot oireet, syöpä- neutropenia mahdollisia puute aikuisilla, riski lisääntynyt vain osa oireisia 1 Kaikille on tyypillistä sairastua toistuviin bakteeri-infektioihin (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae). XLA = X-kromosomaalinen agammaglobulinemia (Brutonin tauti), CVI = common variable immunodeficiency, XHIM = X- kromosomaalinen hyper-igm-syndrooma, THI = ohimenevä hypogammaglobulinemia varhaislapsuudessa, Btk = Brutonin tyrosiinikinaasi, CD40L = CD40-ligandi, PCC = Pneumocystis carinii, ITP = idiopaattinen trombosytopenia, AIHA = autoimmuunihemolyyttinen anemia. Diagnoosi Anamneesi. Hypogammaglobulinemian mahdollisuus tulisi aina muistaa tutkittaessa toistuvia bakteeri-infektioita (yli neljä osoitettua bakteeri-infektiota vuodessa) sairastavia potilaita, olipa kyseessä lapsi tai aikuinen (de Vries 2002). Alttius sairastua hengitysteiden virusinfektioihin ei ole lisääntynyt hypogammaglobulinemiassa. Infektioiden aiheuttaja on yleensä tavallinen bakteeri, kuten Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae tai Moraxella catarrhalis. Poikkeuksena on hyper-igm-syndrooma, johon liittyvän keuhko- Potilaita % % 21 % 32 % 14 % 15 % > >40 Ikä (v) Ikä (v) Kuva 1. CVI-potilaiden ikä diagnoosivaiheessa Kainulaisen ym. (2001) suomalaisessa aineistossa (95 potilasta). Kuva 2. CVI:n oireiden alkamisikä Kainulaisen ym. (2001) aineistossa L. Kainulainen ja O. Ruuskanen

3 kuumeen aiheuttaja on usein Pneumocystis carinii (Levy ym. 1997). Poikkeuksellinen infektioalttius ennen ensimmäistä ikävuotta voi viitata XLA:han, hyper-igm-syndroomaan tai ohimenevään vasta-ainepuutokseen. CVI-taudissa oireiden alkamisikä on myöhäisempi. Infektioalttiutta lisäävät tekijät, esimerkiksi lapsen päivähoitomuoto ja vanhempien tupakointi, gastroesofagiaalinen refluksitauti ja astma, on syytä kartoittaa. Lapsilla tulee huomioida myös muiden primaaristen immuunivajavuustilojen mahdollisuus (Ruuskanen ja Jalanko 2002). On syytä selvittää, ovatko suvun miehet olleet herkkiä sairastamaan bakteeri-infektioita jo lapsuudesta lähtien. Näin saadaan käsitys mahdollisista X- kromosomissa periytyvistä hypogammaglobulinemioista. Hypogammaglobulinemiapotilaan infektiot eivät ole yleensä vaikeita. Lähes aina nämä potilaat kärsivät toistuvista hengitystieinfektioista, kuten nenän sivuontelotulehduksista ja keuhkokuumeista. Bakteeri-infektiot vaativat parantuakseen tavallista pidemmän antibioottihoidon, ja ne uusivat herkästi (Chapel 1994, Eisenstein ja Sneller 1994). Erityisesti tulee kiinnittää huomiota pneumonioihin. Kainulaisen ym. (2001) aineistossa 66 % CVI-potilaista oli kärsinyt toistuvista keuhkokuumeista ennen diagnoosia ja heistä kolmasosalle oli jo kehittynyt bronkografialla varmistettu bronkiektasiatauti. Hypogammaglobulinemiaa sairastavat potilaat ovat poikkeuksellisen alttiita sairastumaan enterovirusinfektioihin. Heillä on kuvattu esiintyneen ECHO-virusten aiheuttamia kuolemaan johtavia enkefalomyeliittejä. Puolella CVI-potilaista esiintyy maha-suolikanavan oireilua, yleisimmin kroonista ripulia. He ovat myös alttiita sairastumaan tulehdukselliseen suolistosairauteen ja autoimmuunitauteihin (reuma, idiopaattinen trombosytopenia, autoimmuunihemolyyttinen anemia). Hyper-IgM-potilailla esiintyy syklistä neutropeniaa, jonka syy on tuntematon. Alttius sairastua syöpään on lisääntynyt sekä CVI- että hyper-igm-potilailla. CVI-potilailla esiintyy eniten mahasyöpää ja non-hodgkin-lymfoomaa, hyper-igm-potilailla maksan ja sappiteiden karsinoomaa. On kuvattu potilaita, joille on kehittynyt toistuvien infektioiden seurauksena sekundaarinen amyloidoosi (Kotilainen ym. 1996). Yleensä hypogammaglobulinemiapotilaan kliininen tila on normaali. Tonsillakudoksen puuttuminen on tosin tunnusomaista XLA-potilaille. CVI- ja hyper-igm-potilailla voi esiintyä puolestaan lymfaattisen kudoksen hyperplasiaa. Lymfaattisen kudoksen hyperplasia voidaan todeta imusolmukesuurentumina, suurina tonsilloina tai endoskopioiden yhteydessä nodulaarisena hyperplasiana suoliston seinämässä. Laboratoriodiagnostiikka Seerumin immunoglobuliinit. Tärkein tutkimus on seerumin immunoglobuliinipitoisuuksien (IgG, IgA, IgM) määritys. Tutkimus on mahdollista tehdä perusterveydenhuollossa (hinta noin 50 euroa). Immunoglobuliinipitoisuudet ovat riippuvaisia potilaan iästä (taulukko 2). Jos IgGpitoisuus on selvästi pieni, aikuisilla alle 4 g/l ja lapsilla alle 2 g/l, tulee potilas lähettää jatkotutkimuksiin yliopistosairaalaan. Laajassa 245 CVI-potilaan aineistossa todettiin, että jos seerumin IgG-pitoisuus oli diagnoosivaiheessa alle 2 g/l, ei tarkempia diagnostisia selvittelyjä tarvittu varmistamaan hypogammaglobulinemiaa, kun sekundaarista hypogammaglobulinemiaa aiheuttavat syyt oli suljettu pois (taulukko 3) (Cunningham-Rundles ym. 1999). Seerumin normaali IgG-pitoisuus ei sulje pois IgG-alaluokkapuutosta, sillä pienet IgG 2 -, IgG 3 - ja IgG 4 -pitoisuudet eivät vähennä kokonais-iggpitoisuutta. Seerumin IgG-alaluokkatutkimus on kallis, ja se tulisi tehdä valikoidusti esimerkiksi Taulukko 2. Seerumin ikävakioidut immunoglobuliinipitoisuudet (g/l). Viitearvot perustuvat 399 lapsipotilaan viitearvoaineistoon, joka on koottu TYKS:ssa, HUS:ssa ja Kansanterveyslaitoksessa; vastasyntyneiden viitearvot ovat peräisin Jolliffin ym. (1982) aineistosta. Ikäryhmä IgG IgM IgA Vastasyntyneet 6,1 15,4 0,06 0,3 0,01 0, kk 2,3 8,7 0,2 1,7 0,1 0,7 1 v 2,7 10,1 0,3 1,8 0, v 3,6 14,1 0,3 2,1 0,1 2, v 6 14,4 0,3 2,1 0,4 2,3 Aikuiset 6, ,47 2,84 0,52 4,02 Hypogammaglobulinemian diagnostiikka ja hoito 1875

4 Taulukko 3. Sekundaarisen hypogammaglobulinemian syitä. Infektiot Epstein Barrin virus, sytomegalovirus, HIV Syöpätaudit krooninen lymfaattinen leukemia, lymfooma, myelooma Sairaustilat, joissa menetetään proteiineja nefroottinen syndrooma, suoliston lymfangiektasiat Lääkitys fenytoiini, kulta, syklofosfamidi, penisillamiini Aliravitsemus potilaille, jotka kärsivät kroonisesta sivuonteloiden tulehduksesta ja joiden kokonais-igg-pitoisuus on normaali. Yksinomaan IgA-pitoisuutta ei tule tutkia, sillä selektiivinen IgA-puutos on väestössä yleinen (1:400) ja se on yleensä oireeton. Potilailla, joilla todetaan immunoglobuliinitutkimuksissa selektiivinen IgA-puutos, esiintyy toisinaan myös IgG 2 -IgG 4 -puutos (Oxelius ym. 1981). B-solujen toiminnan tutkiminen. Primaarisen hypogammaglobulinemian diagnoosin selvittelyssä on tärkeintä selvittää B-solujen kyky tuottaa vasta-aineita. Pelkästään normaalia pienempi seerumin IgG-pitoisuus (2 5 g/l) ei riitä diagnoosiin (Fleisher 1996, Report of an IUIS Scientific group 1999). Rokotusvasteen tutkiminen on yksinkertainen keino tutkia B-solujen kykyä tuottaa antigeenispesifisiä vasta-aineita. Lapsipotilailla voidaan määrittää vaste aiemmin saatuihin rokotteisiin (pertussis-difteria-tetanus, Haemophilus influenzae tyyppi b). Aikuispotilas voidaan rokottaa uudelleen käyttäen sekä polysakkaridirokotteita (meningokokki A+C- ja 23-valenttinen pneumokokkirokote) että proteiinirokotteita (difteria + tetanus, Hib, influenssa A+B) ja määrittää vasta-ainepitoisuudet ennen rokotusta ja kuukauden kuluttua. Jos potilaalle ilmaantuu selkeä vaste kyseisiin antigeeneihin, se on selvä osoitus B-solujen normaalista toiminnasta. On olemassa vasta-ainevajavuustila, jossa B-solut eivät muodosta vasta-aineita polysakkaridiantigeenia (pneumokokki, meningokokki) kohtaan mutta kylläkin muille antigeeneille. Rokotusvastetutkimukset tulee tehdä ennen gammaglobuliinikorvaushoidon aloittamista, sillä korvaushoidon myötä saadut vasta-aineet sekoittavat tulosten tulkintaa. Jos seerumin IgG-pitoisuus on huomattavan pieni (alle 2 g/l), ei rokotevastetutkimuksia tarvitse välttämättä tehdä. Lymfosyyttien lukumäärän ja toiminnan tutkiminen vaatii immunologiaan perehtyneen tutkimuslaboratorion. Tutkimukset tehdään tuoreverinäytteestä. Lymfosyyttien alaluokkien suhteellinen osuus ja kypsyysaste määritetään virtaussytometrialla. Määrityksessä käytetään fluoresoivalla merkkiaineella leimattuja monoklonaalisia vasta-aineita, jotka tarttuvat lymfosyyttien pinnalla esiintyviin tyypillisiin antigeeneihin. T-solujen tunnisteantigeeneja ovat CD3, CD4 ja CD8 ja B-solujen CD19 ja CD20. Kypsien B-solujen puuttuminen perifeerisestä verestä viittaa vahvasti XLA:han. Lymfosyyttejä voidaan stimuloida tuottamaan vasta-aineita. Tavallisesti käytetään kermesmarjamitogeenia (pokeweed mitogen, PWM), joka stimuloi sekä T- että B-soluja, ja Staphylococcus aureus Cowan I -bakteereita, jotka stimuloivat ainoastaan B-soluja. Stimulaation seurauksena vasta-aineita tuottavien yksittäisten B-solujen määrä voidaan mitata ns. ELISPOT-menetelmällä (enzyme-linked immunospot), jossa vasta-aineita tuottavat solut erottuvat värillisinä pisteinä (kuva 3) tai määrittämällä erittyneiden vasta-aineiden määrä elatusliuoksesta EIA-menetelmällä (enzyme-linked immunoassay). Lymfosyyttien in vitro -tutkimukset eivät ole aina välttämättömiä diagnoosin kannalta. Mutaatioanalyysi. Primaarisia immuunivajavuustiloja on 100 ja niistä 75:n geneettinen tausta tunnetaan (Fischer 2001). XLA:n taustalla on mutaatio geenissä, joka sijaitsee X-kromosomin pitkässä haarassa, lokuksessa 22. Geeni koodaa Brutonin tyrosiinikinaasia (Btk). Btk:n puutteellinen toiminta estää B-solun kypsymisen luuytimessä, ja tästä syystä perifeerisessä veressä on alle 2 % kypsiä CD19-positiivisia B- soluja. Mutaatioita on kuvattu yli 300. X-kromosomaalisen hyper-igm-syndrooman aiheuttava geenivirhe (Xq26) selvisi vuonna Geenivirheen seurauksena aktivoituneen T-solun pinnalla esiintyvän CD40-ligandin esiintyminen 1876 L. Kainulainen ja O. Ruuskanen

5 on puutteellista, mikä estää T- ja B-solujen yhteistoiminnan ja näin immunoglobuliinien luokanvaihdon. Hoidollista merkitystä geenidiagnostiikalla ei vielä ole näissä sairauksissa. CVItaudin taustalla oleva geenivirhe(et) on vielä tuntematon (Fisher 2001). Hoito Gammaglobuliinikorvaushoito. Primaarisen hypogammaglobulinemian hoitona on elinikäinen, säännöllinen ja riittäväannoksinen gammaglobuliinikorvaus, jonka välityksellä potilas saa tarvitsemansa vasta-aineet (Soppi 1992). Hoito tulee aloittaa heti, kun diagnoosi on varmistunut (kuva 4). Korvaushoitoa tulee antaa myös pysyvää IgG-alaluokkapuutosta sairastavalle, jos hän kärsii toistuvista bakteeri-infektioista. Gammaglobuliinihoitoa annetaan nykyisin suoneen. Tavoitteena on saavuttaa seerumin IgG-pitoisuus, joka on yli 5 g/l ja mieluiten viitealueella. Tällöin potilaan subjektiivinen vointi on parempi ja sairastettujen infektioiden määrä pienempi kuin pienempien pitoisuuksien vallitessa (Roifman 1987, Liese ym. 1992, Stiehm 1997, Quartier ym. 1999). Kansainvälinen konsensussuositus annoksesta on mg/kg/kk (Chapel 1994). Korvaushoitoannos on määritettävä yksilöllisesti. Pelkästään riittävä seerumin IgG-pitoisuus ei kuvasta hoidon tehoa, vaan Kuva 3. Vasta-aineita tuottavat B-solut näkyvät värillisinä pisteinä ELISPOT-menetelmässä (kuva H. Arvilommi). olennaista on potilaan infektioalttiuden vähentäminen ja subjektiivinen vointi. Tarvittaessa joudutaan käyttämään suurempia annoksia kuin suosituksessa on esitetty. Suoneen annetun IgG:n puoliintumisaika on hypogammaglobulinemiapotilailla pidempi (26 35 vrk) kuin terveillä (19 23 vrk). On huomattavaa, että potilaan sairastaessa akuuttia bakteeri-infektiota hän kuluttaa vasta-aineet kyseistä taudinaiheuttajaa kohtaan nopeasti. Näin korvaushoidon antoväliä voidaan joutua lyhentämään tavallisesta, joka on 3 4 viikkoa. WHO on asettanut tarkat kriteerit gammaglobuliinivalmisteille. Jokaisen valmiste-erän tulee sisältää plasmaa ainakin terveeltä henkilöltä (käytännössä :lta). Valmisteet sisältävät yli 90 % IgG:tä, joka on biologisesti aktiivista ja jossa alaluokat esiintyvät normaalissa suhteessa (IgG 1 65 %, IgG 2 23 %, IgG 3 8 %, IgG 4 4 %). Valmisteet testataan hepatiitti B:n ja C:n sekä HIV:n suhteen. Aikaisemmin käytetyllä lihakseen annettavalla gammaglobuliinilla ei pystytä saavuttamaan riittävää IgG-pitoisuutta, vaikka sitä annettaisiin viikoittain. Lisäksi lihaksensisäiseen hoitoon liittyy usein välittömiä yliherkkyysreaktioita (Chapel 1994). Ihonalaiseen kudokseen annettavaa korvaushoitoa käytetään nykyään paljon Ruotsissa, Tanskassa ja Norjassa. Se on ollut hyvin siedetty, ja sillä on pystytty saavuttamaan toivottu pitoisuus seerumissa. Potilaat ovat ohjauksen jälkeen toteuttaneet hoidon kotonaan viikoittain infuusiopumpulla, 10 ml / 30 min/infuusiokohta). Kuukausiannos on ollut sama kuin suonensisäisessä hoidossa (Gardulf ym. 1995). Suomessa ihonalaiseen kudokseen annettava hoito on vielä harvinaista, sillä sopivaa erityiskorvattavaa valmistetta ei ole ollut saatavilla. Gammaglobuliinihoidon haittavaikutukset. Anafylaktiset reaktiot ovat harvinaisia ja liittyvät yleensä anti-iga-vasta-aineisiin. Jos potilaalla on todettu näitä vasta-aineita, korvaushoidossa tulee käyttää valmistetta, joka sisältää mahdollisimman vähän IgA:ta (Gammagard). Muita reaktioita esiintyy suonensisäisessä Ighoidossa 1 15 %:ssa hoitokerroista (Duhem 1994). Reaktiot liittyvät usein liian nopeaan infuusioon, ja niitä esiintyy yleensä potilailla, joilla on infuusiohetkellä akuutti infektio. Oireina Hypogammaglobulinemian diagnostiikka ja hoito 1877

6 Seerumin IgG, IgM, IgA Pitoisuudet normaaleja, mutta potilas oireinen Pitoisuudet pieniä IgG-alaluokat Rokotus polysakkaridiantigeenilla < 2 g/l 2 5 g/l IgG 2 + IgG 4 :n tai IgG 3 :n pitoisuudet pieniä Rokotus polysakkaridi- ja proteiiniantigeenilla In vitro -tutkimukset 3 4 viikon kuluttua spesifinen IgG-vaste Ei vastetta Normaali vaste Aloitetaan korvaushoito Ei primaaria hypogammaglobulinemiaa Kuva 4. Diagnostiikkakaavio primaaria hypogammaglobulinemiaa epäiltäessä. In vitro -tutkimukset eivät ole aina välttämättömiä diagnoosin kannalta. esiintyy ristiselkä- ja lihaskipua sekä vilunväristyksiä. Nämä häviävät infuusionopeutta hidastamalla. Jos potilaalla esiintyy pahoinvointia tai bronkospasmia, tulee infuusio keskeyttää. Viivästyneitä reaktioita, kuten väsymystä ja päänsärkyä, voi ilmetä 24 tunnin kuluttua infuusiosta. Aseptinen meningiitti saattaa kehittyä käytettäessä suuria annoksia, kuten Kawasakin taudin hoidossa (2 g/kg), harvemmin korvaushoitoannoksilla. Tarvittaessa voidaan ennen infuusiota antaa kortikosteroideja tai tulehduskipulääkettä estämään haittavaikutuksia luvulla raportoitiin korvaushoitoa saavilla hypogammaglobulinemiapotilailla useita HCVtartuntoja, jotka oli saatu suonensisäisen gammaglobuliinin välityksellä (Bjørø ym. 1994). Nykyisillä valmistusmenetelmillä pystytään inaktivoimaan hepatiitti C -virus. Luuytimen siirto Luuytimen siirtoa suositellaan hypogammaglobulinemiapotilaista ainoastaan X-kromosomaalista hyper-igm-syndroomaa sairastaville. Heillä on selvästi huonompi ennuste kuin muilla hypogammaglobulinemiapotilailla. Vain 40 % saavuttaa aikuisiän. Luuytimen siirron tulokset ovat olleet hyviä, kun luuydintä on saatu kudostyypiltään sopivalta sisarusluovuttajalta (Duplantier ym. 2001). Tukihoidot Hypogammaglobulinemiapotilaan infektiot on hoidettava huolellisesti oikein valitulla antibiootilla. On hyvä muistaa, että vasta-aineserologiasta ei ole hyötyä näiden potilaiden infek L. Kainulainen ja O. Ruuskanen

7 tiodiagnostiikassa. Antibioottiprofylaksia ei suositella, sillä riittävän immunoglobuliinikorvaushoidon tulisi estää toistuvat infektiot. Käytännössä kuitenkin antibioottiprofylaksia käytetään valikoiduilla potilailla, joilla on bronkiektasioita ja jatkuvia hengitysteiden infektio-ongelmia korvaushoidosta huolimatta (Sweinberg ym. 1991). Pitkiä antibioottihoitoja käytettäessä tulee huomioida resistenssiongelmat varsinkin H. influenzaen osalta, jolle kehittyy herkästi ampisilliini-, atsitromysiini- ja sulfa-trimetopriimiresistenssi. Alempien hengitysteiden infektioissa uudet fluorokinolonit ovat tehokkaita, mutta ne eivät sovi pitkäaikaiskäyttöön. Jos potilaalle on kehittynyt pysyviä keuhkomuutoksia tai krooninen bronkiitti, voidaan kokeilla keuhkoputkien tulehduksen lievittämistä inhaloitavalla kortikosteroidilla. Liman poistamiseksi bronkiektasioista suositellaan PEP-hengitystä (positive expiratory pressure), ohjattuja hengitysharjoituksia ja bronkodilataattoreita. Seuranta Hypogammaglobulinemiapotilaiden tulisi käydä 1 2 vuoden välein infektiolääkärin seurannassa yliopistosairaalassa. Vuositarkastuksissa on tärkeä huomioida mahdollisten komplikaatioiden ilmaantuminen (taulukko 4) (Kainulainen ym. 1997). Keuhkojen ohutleikekuvaus (HRCT) on huomattavasti herkempi osoittamaan keuhkomuutokset kuin tavallinen keuhkojen röntgenkuvaus (Kainulainen ym. 1999). Potilaan alttius sairastua syöpään on pidettävä mielessä. Taulukko 4. Hypogammaglobulinemiapotilaan vuositarkastus. Anamneesi (sairastetut infektiot, yskökset, ripuli, laihtuminen, yöhikoilu) Täydellinen verenkuva, lasko, CRP, seerumin IgG, ulosteviljely I, ulosteen parasiitit, yskösviljely Keuhkojen ohutleikekuvaus (HRCT) joka kolmas vuosi Poskionteloiden röntgentutkimus Immunoglobuliiniannoksen tarkistus Gastroskopia on tehtävä herkästi, jos potilaalla esiintyy mahaoireita, sillä mahasyövän riski on lähes 50-kertainen normaaliväestöön verrattuna (Kinlen ym. 1985). Jos potilas on saanut gammaglobuliinikorvaushoitoa jo 1980-luvulla, olisi hyvä kertaalleen tarkistaa HCV-nukleiinihappo-osoituksella, ettei hän ole saanut HCV-tartuntaa. Lopuksi Hypogammaglobulinemia on harvinainen sairaus, jota ei aina riittävän ajoissa epäillä ja tunnisteta. Potilaat alkavat oireilla varhaislapsuudessa tai varhaisessa aikuisiässä. Epäily hypogammaglobulinemiasta tulisi herätä hoidettaessa potilasta, joka kärsii toistuvista bakteeri-infektioista. Epäilyn vahvistuttua potilas tulee lähettää yliopistosairaalaan diagnoosin varmistamiseksi ja hoidon aloittamista varten. Hoito voidaan toteuttaa kotipaikkakunnalla, mutta säännölliset vuositarkastukset olisi keskitettävä yliopistosairaalan infektiopoliklinikoihin. Kirjallisuutta Bjørø K, Frøland SS, Yun Z, Samdal HH, Haaland T. Hepatitis C infection in patients with primary hypogammaglobulinemia after treatment with contaminated immune globulin. N Engl J Med 1994;331: Chapel HM. Fortnightly review: consensus on diagnosis and management of primary antibody deficiencies. BMJ 1994;308: Cunningham-Rundles C, Bodian C. Common variable immunodeficiency: clinical and immunological features of 248 patients. Clin Immunol 1999;92: De Vries, E, Kuijpers T. A multistage laboratory protocol for the diagnosis of immunodeficiency. ESID newsletter 2002;1: Duhem C, Dicato M, Ries F. Side-effects of intravenous immune globulins. Clin Exp Immunol 1994;97 Suppl 1: Duplantier JE, Seyama K, Day NK, ym. Immunologic reconstitution following bone marrow transplantantion for X-linked hyper-igm syndrome. Clin Immunol 2001;98: Eisenstein EM, Sneller MC. Common variable immunodeficiency: diagnosis and management. Ann Allergy 1994;73: Fischer A. Primary immunodeficiency diseases: an experimental model for molecular medicine. Lancet 2001;357: Fleisher TA. Evaluation of the potentially immunodeficient patient. Adv Intern Med 1996;41:1 29. Gardulf A, Andersen V, Björkander J, ym. Subcutaneous immunoglobulin replacement in patients with primary antibody deficiencies:safety and costs. Lancet 1995;345: Huston DP, Kavanaugh AF, Rohane PW, Huston MM. Immunoglobulin deficiency syndromes and therapy. J Allergy Clin Immunol 1991; 87:1 17. Jolliff C, Cost K, Stivrins P, ym. Reference intervals for serum IgG, IgA IgM, C3 and C4 as determined by rate nephelometry. Clin Chem 1982;28:127. Kainulainen L, Ruuskanen O, Nikoskelainen J, Swedström E, Liippo K, Arvilommi H. CVI-tauti. Duodecim 1997;113: Kainulainen L, Varpula M, Liippo K, Svedström E, Nikoskelainen J, Ruuskanen O. Pulmonary abnormalities in patients with primary hypogammaglobulinemia. J Allergy Clin Immunol 1999;104: Hypogammaglobulinemian diagnostiikka ja hoito 1879

8 Kainulainen L, Nikoskelainen J, Ruuskanen O. Diagnostic findings in 95 Finnish patients with common variable immunodeficiency. J Clin Immunol 2001;21: Kinlen LJ, Webster AD, Bird AG, ym. Prospective study of cancer in patients with hypogammaglobulinemia. Lancet 1985;1: Kotilainen P, Vuori K, Kainulainen L, ym. Systemic amyloidosis in a patient with hypogammaglobulinemia. J Intern Med 1996;240: Levy J, Espanol-Boren T, Thomas C, ym. Clinical spectrum of X-linked hyper-igm syndrome. J Pediatr 1997;131: Liese JG, Wintergerst U, Tympner KD, Belohradsky BH. High- vs lowdose immunoglobulin therapy in the long term treatment of X- linked agammaglobulinemia. Am J Dis Child 1992;146: Oxelius VA, Laurell AB, Lindqvist B, ym. IgG subclasses in selective IgA deficiency: importance of IgG2-IgA deficiency. N Engl J Med 1981; 304: Puck JM. Primary immunodeficiency diseases. JAMA 1997;278: Quartier P, Depre M, De Blic J, ym. Early and prolonged intravenous immunoglobulin replacement therapy in childhood agammaglobulinemia: a retrospective survey of 31 patients. J Pediatr 1999; 134: Report of an IUIS Scientific group. Primary immunodeficiency diseases. Clin Exp Immunol 1999;118 Suppl 1:1 28. Roifman CM, Levison H, Gelfand EW. High-dose versus low-dose intravenous immunoglobulin in hypogammaglobulinemia and chronic lung disease. Lancet 1987;1: Ruuskanen O, Jalanko H. Primaariset immuunivajavuustilat. Kirjassa: Huovinen P, Meri S, Peltola H, Vaara M, Vaheri A, Valtonen V, toim. Mikrobiologia ja infektiosairaudet. Jyväskylä: Kustannus Oy Duodecim, 2002 (painossa). Stiehm ER. Human intravenous immunoglobulin in primary and secondary antibody deficiencies. Pediatr Infect Dis J 1997;16: Soppi E. Gammaglobuliinihoito. Duodecim 1992;108: Sweinberg SK, Wodell RA, Grodofsky MP, Greene JM, Conley ME. Retrospective analysis of the incidence of pulmonary disease in hypogammaglobulinemia. J Allergy Clin Immunol. 1991;88: LEENA KAINULAINEN, LT, erikoistuva lääkäri leekai@utu.fi OLLI RUUSKANEN, LKT, professori, apulaisylilääkäri TYKS:n lastenklinikka PL 52, Turku Mitä opin 1. Hypogammaglobulinemiaa on syytä epäillä, kun a) lapsella esiintyy toistuvia välikorvantulehduksia b) potilas sairastaa toistuvia poskiontelotulehduksia tai pneumonioita c) potilas sairastaa toistuvia bronkiitteja 2. Hypogammaglobulinemiassa a) seerumin IgG-pitoisuus on lapsilla yleensä alle 2 g/l b) seerumin IgG-pitoisuus on aikuisilla yleensä alle 4 g/l c) ei synny vasta-ainevastetta rokotteisiin d) tulee sulkea pois mahdolliset sekundaariset syyt eli poikkeavat immunoglobuliinin menetykset esimerkiksi virtsaan tai ulosteeseen e) oireet kehittyvät aina lapsuudessa 3. Hypogammaglobulinemian hoito a) aloitetaan heti diagnoosin varmistuttua b) aloitetaan vasta, kun potilas on sairastanut hengenvaarallisen infektion c) on elinikäinen lihaksensisäinen Ig-hoito d) on elinikäinen suonensisäinen Ig-hoito e) aloitetaan aina keskussairaalassa 4. Hypogammaglobulinemian a) tyyppi on selvitettävä, sillä eri tyypeillä on erilainen pitkäaikaisennuste b) seurantaan kuuluu infektiolääkärin suorittama vuositarkastus c) keskeinen ongelma on diagnoosin viivästyminen d) hoitoon kuuluvat keskeiset rokotukset e) yhteydessä esiintyvien infektioiden diagnostiikassa serologia on käyttökelpoinen Oikeat vastaukset sivulla