Kilpirauhasen liikatoiminta ja sydän- ja verisuonisairastavuus

Transkriptio

1 Katsaus tieteessä Saara Metso dosentti, sisätautien ja endokrinologian erikoislääkäri, osastonylilääkäri TAYS, sisätautien vastuualue, endokrinologian yksikkö Kilpirauhasen liikatoiminta ja sydän- ja verisuonisairastavuus Kilpirauhashormonit vaikuttavat sydänlihakseen ja ääreisverenkiertoon kilpirauhashormonireseptorien ja autonomisen hermoston välityksellä. Hypertyreoosi nostaa sykettä, systolista verenpainetta, verenkierron tilavuutta, pulssipainetta, keuhkoverenpainetta ja hapenkulutusta sekä vähentää ääreisverenkierron vastusta ja diastolista verenpainetta. Kilpirauhasen liikatoimintaan liittyy lisääntynyt sairastavuus ja kuolleisuus sydän- ja verisuonisairauksiin, mikä ei täysin palaudu nykyisillä hoitomenetelmillä. Etenkin iäkkäillä sekä potilailla, joilla on aikaisemmin tiedossa oleva sydänsairaus tai sen riskitekijöitä, tulee pyrkiä nopeasti kilpirauhasen toiminnan normalisointiin ja kiinnittää huomiota eteisvärinän tehokkaaseen hoitoon. Vertaisarvioitu VV Kilpirauhanen erittää kilpirauhashormoneja, joista tärkeimmät ovat tyroksiini (T 4 ) ja trijodityroniini ( ). Kilpirauhashormonien tuotantoa säätelee aivolisäkkeen erittämä tyreotropiini (TSH). Kilpirauhasesta vapauduttuaan valtaosa tyroksiinista muuttuu elimistössä aktiiviseksi trijodityroniiniksi dejodiutumisen kautta. on varsinainen biologisesti aktiivinen kilpirauhashormoni (1). Kilpirauhashormonit vaikuttavat lähes kaikkien kehon solujen toimintaan ja energiankulutukseen. Kilpirauhasen liikatoiminnassa eli hypertyreoosissa kilpirauhanen tuottaa liikaa kilpirauhashormoneja, minkä vuoksi kilpirauhashormonien pitoisuus veressä ja kudoksissa nousee. Hypertyreoosin esiintyvyys on noin 2,5 % naisilla ja 0,6 % miehillä (2). Diagnoosi perustuu laboratoriokokeisiin, joissa havaitaan lisääntynyt vapaan T 4 :n ja :n pitoisuus. TSH on yleensä mittaamattoman matala. Hypertyreoosin tavallisimmat syyt ovat Basedowin tauti, liikatoimiva kyhmystruuma ja toksinen adenooma. Muita tyreotoksikoosin mahdollisia syitä voivat olla kilpirauhastulehdus, liiallinen jodin saanti esimerkiksi röntgenvarjoaineiden tai amiodaronin käytön vuoksi, liiallinen kilpirauhasvalmisteiden käyttö tai aivolisäkkeen adenooman aiheuttama sentraalinen hypertyreoosi (1). Hypertyreoosin vakiintuneessa käytössä oleviin hoitomuotoihin, tyreostaattilääkitykseen, leikkaukseen ja radiojodihoitoon, liittyy kaikkiin omat ongelmansa (3). Pitkäaikaisen lääkehoidon toteuttaminen vaatii säännöllistä laboratoriokoeseurantaa, ja siihen liittyy haittavaikutusten ja taudin uusiutumisen riski. Lääkehoito ei aiheuta pysyvää hypotyreoosia, mutta Basedowin taudin inhiboivat vasta-aineet tai samaan aikaan esiintyvä autoimmuunikilpirauhastulehdus saattavat johtaa hypotyreoosiin tyreostaattihoidon aikana. Leikkaushoito vaatii sairaalahoitoa ja kokenutta kirurgia, ja noin 1 4 %:lle potilaista tulee hypoparatyreoosi tai äänen käheytyminen leikkauksen komplikaationa. Mikäli potilas leikataan hypertyreoosin vuoksi, yleensä koko kilpirauhanen poistetaan ja potilas joutuu pysyvään tyroksiinikorvaushoitoon. Radiojodihoito johtaa usein kilpirauhasen vajaatoimintaan, ja sen käyttöön liittyy säteilyturvamääräyksiä, jotka ovat lisänneet potilaiden tietoisuutta ja huolta sädealtistuksen aiheuttamista pitkäaikaishaitoista (1,3,4). Olen koonnut tähän katsaukseen keskeiset hypertyreoosin ja sydän- ja verisuonisairastavuuden yhteyttä käsittelevät julkaisut viime vuosilta. Lisäksi olen kerännyt katsaukseen tietoa yhteyden taustalla todennäköisesti vaikuttavista mekanismeista. Hypertyreoosin sydän- ja verisuonivaikutukset Hypertyreoosin sydän- ja verisuonivaikutukset on esitetty kuviossa 1. Hypertyreoosissa lähes kaikkien solujen energiankulutus ja lämmöntuotto kasvavat. Kilpirauhasen liikatoiminnan aiheuttamien sydän- ja verenkiertoelimistön muutosten tarkoitus on vastata kiihtyneen aineenvaihdunnan vaateisiin ja poistaa tämän 1133

2 Katsaus kirjallisuutta 1 Välimäki M, Schalin-Jäntti C, toim. Kilpirauhanen. Kirjassa: Välimäki M ym., toim. Endokrinologia. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim, 2007; Bjoro T ym. Prevalence of thyroid disease, thyroid dysfunction and thyroid peroxidase antibodies in a large, unselected population. The Health Study of Nord- Trondelag (HUNT). Eur J Endocrinol 2000;143: Sane T. Aikuisten hypertyreoosin vaikea valinta. Duodecim 2010;126: Metso S. Onko hypertyreoosin radiojodihoito turvallista? Suom Lääkäril 2009;64: Klein I, Danzi S. Thyroid disease and the heart. Circulation 2007;116: Ikäheimo M. Systolinen ja diastolinen toiminta sekä toimintahäiriö. Duodecim 1997;113: Brandt F, Green A, Hegedus L, Brix TH. A critical review and metaanalysis of the association between overt hyperthyroidism and mortality. Eur J Endocrinol 2011;165: Yang LB ym. Subclinical hyperthyroidism and the risk of cardiovascular events and all-cause mortality: an updated meta-analysis of cohort studies. Eur J Endocrinol 2012;167: Collet TH ym. Subclinical hyperthyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality. Arch Intern Med 2012;172: Kuvio 2. Kuvio 1. Hypertyreoosin vaikutukset sydän- ja verenkiertoelimistöön. Kudosten aineenvaihdunta ja lämmön tuotto lisääntyy 20 % T 4 Sydän- ja verisuonivaikutusten solubiologia Sydänlihassolut ovat haaraisia ja niistä muodostunut kudos on verkkomaista. Sydänlihassoluissa on yksi tuma ja paljon mitokondrioita, jotka toimivat solujen energiatehtaina. Sydänlihassolun supistumiskyky perustuu aktiini- ja myosiinifilamentteihin, jotka supistumiskäskyn saadessaan liukuvat toistensa lomiin (kuvio 2). Sydänlihaksen erityisominaisuus on, että sinussolmukkeessa syntyy aktiopotentiaali ilman ulkoista ärsykettä, josta se leviää sydämen muihin lihassoluihin. Solunsisäisen kalsiumin määrä systolessa säätelee sydänlihassolun supistuvuutta. Kun kalsiumionit pumpataan takaisin sarkoplasmiseen kalvostoon, supistus päättyy. Normaali kammiolihas supistuu tehokkaammin, jos se venyttyy diastolessa enemmän (Frank Starlingin laki). Supistumisvireyttä lisää myös sympaattinen stimulaatio syklisen AMP:n välityksellä (6). Sileälihassoluja esiintyy muun muassa verisuonten seinämissä. Sileälihassolut ovat sukkulamaisia, ja eikä niissä ole poikkijuovaista rakennetta. Autonominen hermosto ja kilpirauhashormonit säätelevät sydän- ja sileälihassolujen toimintaa. Kilpirauhashormoneista vain pääsee sydänlihassoluun, eikä sydänlihassolussa tapahdu merkittävää T 4 :n dejodiutumista :ksi. Kilpirauhashormoneilla on sydänlihassoluihin sekä geenivälitteisiä että geeneistä riippumattomia vaikutuksia. Kilpirauhashormonit säätelevät sydänlihaksen rakenteellisia ja toiminnalli Reniini-angiotensiinialdosteronijärjestelmä aktivoituu Erytropoietiini nousee Sydänlihassolun supistumisen biologia (6). Solukalvo Na 2+ Kuva julkaistaan Lääketieteellisen Aikakauskirja Duodecimin luvalla. Esikuorma kasvaa Ääreisverenkierron vastus laskee Diastolinen verenpaine laskee Jälkikuorma vähenee Sydänlihaksen supistumisvireys ja syketaso nousee Sydämen minuuttitilavuus kasvaa > 7 l/min (norm. 4 6) tuottama lämpö. Kilpirauhashormonit pienentävät ääreisverenkierron vastusta. Ne vähentävät perifeeristen arteriolien supistumista solukalvon ionikanavien ja typpioksidivälitteisen endoteelitoiminnan säätelyn välityksellä (5). Tämä :n sisäänvirtaus ATP camp Troponiini C Aktivaatio :n vapautuminen Sarkoplasmakalvosto :n sekvestraatio Troponiini I Inaktivaatio ATPaasi Fosfolambaani vähentää keskipainetta, minkä reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä aistii ja lisää suolan ja nesteen kertymistä. Kilpirauhashormonit lisäävät myös erytropoietiinin eritystä ja punasolumassaa. Sydämen jälkikuorma vähenee ääreisverenkierron vastuksen pienenemisen myötä, ja esikuorma kasvaa verivolyymin lisääntyessä. Samaan aikaan sydämen syketaajuus kiihtyy ja supistumisvireys lisääntyy. Esikuorman, syketaajuuden ja sydämen supistumisvireyden kasvu nostavat iskutilavuutta, minuuttitilavuutta ja systolista verenpainetta. Hypertyreoosi lisää valtimoiden jäykkyyttä, ja siksi pulssipaine kasvaa. Hypertyreoosi johtaa myös keuhkovaltimopaineen kasvuun, koska kilpirauhashormonit eivät vähennä keuhkoverenkierron vastusta samoin kuin ääreisverenkierron vastusta (5). 1134

3 tieteessä Kuvio 3. Trijodityroniini ( ) säätelee sydänlihassolun rakenteellisia ja toiminnallisia geenejä kilpirauhashormonireseptorin välityksellä. Lisäksi :lla on geeneistä riippumattomia vaikutuksia esimerkiksi solukalvon natrium-, kalium- ja kalsiumkanaviin. Proteiinisynteesi β AR TR Kilpirauhashormonireseptori Solukalvo TRE Gs AC Tuma mrna 10 Metso S, Auvinen A, Salmi J, Huhtala H, Jaatinen P. Increased long-term cardiovascular morbidity among patients treated with radioactive iodine for hyper thyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 2008;68: Frost L, Vestergaard P, Mosekilde L. Hyperthyroidism and riks of atrial fibrilaation and flutter. Arch Intern Med 2004;164: Selmer C ym. The spectrum of thyroid disease and risk of new onset atrial fibrillation: a large population cohort study. BMJ 2012;345:e Ryödi E ym. Cardiovascular morbidity and mortality in surgically treated hyperthyroidism a nation-wide cohort study with a long-term follow-up. Clin Endocrinol 2013;DOI: /cen Franklyn JA, Maisonneuve P, Sheppard MC, Betteridge J, Boyle P. Mortality after the treatment of hyperthyroidism with radioactive iodine. N Engl J Med 1998;338: Kv camp K + PLB ATPase K + Na + Na-K- ATPaasi Fosfolambaani PLB Na + NCX Aktiini Myosiini sia geenejä solukalvon kilpirauhashormonireseptorien välityksellä (kuvio 3). Kilpirauhashormonit vaikuttavat pääosin sydämen supistumisvoimaan ja diastoliseen venyvyyteen sekä beetaadrenergisten reseptorien määrään ja herkkyyteen vaikuttaviin geeneihin (taulukko 1). Kilpirauhashormonien geeneistä riippumattomat vaikutukset kohdistuvat pääosin solukalvon natrium-, kalium- ja kalsiumkanaviin, aktiinin polymerisaatioon, mitokondrioiden toimintaan ja erilaisiin solunsisäisiin signalointijärjestelmiin sydän- ja sileälihaksessa (kuvio 3). Geeneistä riippumattomat vaikutukset ovat nopeammin alkavia ja palautuvia kuin geenivälitteiset muutokset. Ei tiedetä, ovatko jotkin muutoksista pysyviä (5). Hypertyreoosi ja sydän- ja verisuonisairastavuus Aikaisemmin ajateltiin, että hypertyreoosin sydän- ja verisuonivaikutukset ovat vaarattomia ja hoidon myötä palautuvia. Kliinistä hypertyreoosia sairastavilla on kuitenkin 27 % korkeampi (7) ja subkliinisestä hypertyreoosista kärsivillä % korkeampi (8,9) kuolleisuus sydän- ja verisuonitauteihin kuin normaaliväestöllä. Hypertyreoosiin sairastuneilla esiintyy enemmän eteisvärinää (10,11,12,13), aivoverenkierron häiriöitä (10,13,14,15), sydämen vajaatoimintaa (10,13,16,17), verenpainetautia (10,13), keuhkoverenpainetautia (18) sekä laskimotukoksia (10) ja keuhkoembolioita (19) kuin normaaliväestössä. Hypertyreoosi lisää veren hyytymistä ja vähentää verihyytymän liukenemista (20). Sen sijaan sepelvaltimotaudin ja hypertyreoosin välillä ei ole havaittu yhteyttä (10,13). Hypertyreoosin on havaittu lisäävän sydän- ja verisuonisairastuvuutta jo ennen kuin hypertyreoosin kliininen diagnoosi tehdään tai hoito aloitetaan. Vaikutus kestää jopa kymmenen vuotta hoidon jälkeen (10,12,13). Hypertyreoosi altistaa eteisvärinälle todennäköisesti, koska se lyhentää eteisten refraktaariaikaa ja lisää supraventrikulaarista ektooppista aktiivisuutta muuttamalla solukalvon toimintaa ja lisäämällä beeta-adrenergisten reseptorien tiheyttä ja herkkyyttä (5,21). Lisäksi lisääntyneen verivolyymin aiheuttama eteisten venytys altistaa eteisvärinälle. Noin 60 % hypertyreoosin yhteydessä todetuista eteisvärinöistä kääntyy sinusrytmiin spontaanisti 2 3 kuukauden kuluessa hypertyreoosin hoidosta, mutta 3 kuukautta hoidon jälkeen enää harva eteisvärinä kääntyy spontaanisti sinusrytmiin. Eteisvärinä ruokkii itse itseään muuttamalla eteisen sähköisiä ja mekaanisia ominaisuuksia sekä rakennetta altistaen eteisvärinän uusimiselle (22). Mitä vanhempi potilas ja mitä pidempään kestänyt eteisvärinä, sitä huonommin se kääntyy sinusrytmiin hypertyreoosin korjaamisesta huolimatta (5). Vaikka hypertyreoosin aktiivisella hoidolla voidaan vähentää eteisvärinän ilmaantumista, nykyhoidoin potilaille jää selvästi lisääntynyt elämänaikainen eteisvärinän kehittymisen riski (10,13,23). Sekä hypertyreoosi että eteisvärinä ovat helposti uusiutuvia ongelmia. Tyreostaattihoidon jälkeen hypertyreoosi uusiutuu 50 %:lla potilaista (1). Eteisvärinä uusiutuu 60 %:lla eteis 1135

4 Katsaus Taulukko 1. Trijodityroniini ( ) vaikuttaa sydänlihassolun supistumisvoimaa ja diastolista venyvyyttä säätelevien geenien toimintaan. Mukailtu Klein 2007 (5). Geenit, joiden toimintaa lisää Alfamyosiinin raskasketjut Sarkoplasman Ca 2 -ATPaasi Na + /K + -ATPaasi Beeta1-adrenergiset reseptorit Eteisten natriureettinen hormoni Jänniteriippuvaiset K-kanavat (Kv1.5, Kv4.2, Kv4.3) 1 Geenit, joiden toimintaa estää Beetakumyosiinin raskasketjut Fosfolambaani Adenylaattisyklaasin katalyysi Kilpirauhasreseptori alfa1 Na + / -vaihtaja 1 Sydämen tahdistukseen vaikuttavia geenejä (hyperplolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels 2 ja 4). 15 Sheu JJ, Kang JH, Lin HC. Hyperthyroidism and risk of ischemic stroke in young adults: a 5-year follow-up study. Stroke 2010;41: Siu CW, Yeung CY, Lau CP, Kung AW, Tse HF. Incidence, clinical characteristics and outcome of congestive heart failure as the initial presentation in patients with primary hyperthyroidism. Heart 2007;93: Biondi B. Mechanisms in endocrinology: Heart failure and thyroid dysfunction. Eur J Endocrinol 2012;167: Armigliato M ym. Hyperthyroidism as a cause of pulmonary arterial hypertension: a prospective study. Angiology 2006;57: Lin HC, Yang LY, Kang JH. Increased risk of pulmonary embolism among patients with hyper thyroidism: a 5-year follow-up study. J Thromb Haemost 2010;8: Stuijver DJ ym. The effect of hyperthyroidism on procoagulant, anticoagulant and fibrinolytic factors: a systematic review and meta-analysis. Thromb Haemost 2012;108: Wustmann K ym. Activation of electrical triggers of atrial fibrillation in hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2008;93: Nattel S, Li D, Yue L. Basic mechanisms of atrial fibrillation very new insights into very old ideas. Annu Rev Physiol 2000;62: Flynn RW, Macdonald TM, Jung RT, Morris AD, Leese GP. Mortality and vascular outcomes in patients treated for thyroid dysfunction. J Clin Endocrinol Metab 2006;91: Singh BN ym. Dronedarone for maintenance of sinus rhythm in atrial fibrillation or flutter. N Engl J Med 2007;357: Selmer C ym. New-onset atrial fibrillation is a predictor of subsequent hyperthyroidism: a nationwide cohort study. PLoS One 2013;8:e värinäpotilaista (24). Koska eteisvärinän yhteydessä seulotaan hypertyreoosia ja hypertyreoosin yhteydessä seulotaan eteisvärinää, näiden kahden yhteys saattaa voimistua toistuvan seulonnan myötä, mutta tuskin selittyy sillä kokonaan (12,25). Amiodaronia käytetään osalla osa eteisvärinäpotilaista uusiutuvan eteisvärinän estohoitona. Amiodaroni on rasvaliukoinen rytmihäiriölääke, jonka puoliintumisaika on 100 vuorokautta ja jonka sisältämä jodi kertyy sydänlihakseen, kilpirauhaseen, rasvakudokseen ja lihaksiin. Amiodaronihoidon aikana kilpirauhasen toimintakokeita pitää seurata 3 kuukauden välein, koska se voi aiheuttaa sekä kilpirauhasen vajaa- että liikatoiminnan. Kilpirauhasen liikatoiminta voi johtua toksisesta destruktiivisesta tyreoidiitista tai siitä, että jodikuorma toimii polttoaineena subkliinisenä esiintyneelle Basedowin taudille tai kyhmystruumalle. Amiodaronin aiheuttamaa tyreotoksikoosia hoidetaan lopettamalla amiodaroni, kortisonilla, tyreostaateilla ja vaikeimmissa tapauksissa kilpirauhasen poistolla (26). Eteisvärinä, takykardia, verenpaineen nousu, volyymikuorman nousu ja lisääntynyt hapenkulutus altistavat sydämen vajaatoiminnalle ja sen pahenemisvaiheille. Aikaisempi iskeeminen sydänsairaus, läppävika tai hypertensiivinen sydänsairaus saattavat pahentua hypertyreoosin aiheuttaman sydämen rasituksen myötä (5). Hypertyreoottinen eteisvärinäpotilas saattaa saada helpommin aivoinfarktin kuin eutyreoottinen eteisvärinäpotilas, koska hypertyreoosi vaikuttaa myös veritukoksen muodostusta lisäävästi (20). Varmaa tutkimusnäyttöä asiasta ei ole, eivätkä kaikki hypertyreoosiin liittyvät iskeemiset aivotapahtumat näytä selittyvän eteisvärinän aiheuttamilla embolioilla (10,15). Tarkoittaako yhteys syyseuraussuhdetta? Epidemiologisissa tutkimuksissa havaittu yhteys hypertyreoosin ja sydän- ja verisuonisairauksien välillä voi selittyä todellisella syy-seuraussuhteella tai sattuman, systemaattisen virheen tai sekoittavien tekijöiden vaikutuksella. Syy-seuraussuhteen todennäköisyyttä voidaan arvioida tarkastelemalla yhteyden voimakkuutta, eri tutkimusten tuottamien tulosten yhtäpitävyyttä, yhteyden biologista uskottavuutta, syyn ja seurauksen väistä aikajärjestystä, annosvastesuhdetta ja palautuvuutta sekä muiden yhteyttä selittävien syiden mahdollisuutta (27). Hypertyreoosin ja sydän- ja verisuonitautikuolleisuuden ja -sairastavuuden välillä on varsin voimakas yhteys, joka on osoitettu yhtäpitävästi amerikkalaisessa, englantilaisessa, skotlantilaisessa, ruotsalaisessa, taiwanilaisessa, tanskalaisessa ja suomalaisessa kohortissa (14 16,19, 23,28 30). Hypertyreoosilla on myös biologisesti uskottavia sydän- ja verisuonisairastavuutta lisääviä vaikutuksia, kuten edellä kuvailtiin. Käytettävissä olevien tapausverrokkitutkimusten perusteella hypertyreoosin ja sydän- ja verisuonisairastavuuden aikajärjestys ei välttämättä ole aivan selvä. Vastikään julkaistussa rekisteritutkimuksessa eteisvärinän sairastaneilla potilailla oli suurentunut riski saada hypertyreoosi seurannassa, joka alkoi eteisvärinän toteamisesta. Todennäköisesti potilailla oli ensin subkliininen tai diagnosoimaton hypertyreoosi, joka havaittiin vasta eteisvärinän toteamisen tai sen uusiutumisen yhteydessä (25). Syy-seuraussuhde saattaa kuitenkin olla myös käänteinen: potilas voi saada jodi-basedowin, koska hän on saanut eteisvärinän vuoksi amiodaronia tai hänelle on tehty sepelvaltimotaudin vuoksi sepelvaltimoiden röntgenangiografia. Amiodaroni aiheuttaa kuitenkin hypertyreoosin vain 2 10 %:lle potilaista (5,26). Sepelvaltimotaudin ja hypertyreoosin välillä taas ei ole todettu yhteyttä, joten koronaariangiografiat tuskin selittävät hypertyreoosin ja sydän- ja verisuonisairauksien yhteyttä (7,10). Toistaiseksi ei juuri ole tutkimuksia, joissa osoitettaisiin hypertyreoosin vaikeusasteen tai keston vaikuttavan sydän- ja verisuonisairasta 1136

5 tieteessä 26 Bogazzi F, Tomisti L, Bartalena L, Aghini-Lombardi F, Martino E. Amiodarone and the thyroid: a 2012 update. J Endocrinol Invest 2012;35: Bradford Hill A. The environment and disease: association or causation? Proceedings of the Royal Society of Medicine 1965;58: Metso S ym. Increased cardiovascular and cancer mortality after radioiodine treatment for hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2007;92: Hall P, Lundell G, Holm LE. Mortality in patients treated for hyperthyroidism with iodine-131. Acta Endocrinol (Copenh) 1993;128: Goldman MB, Monson RR, Maloof F. Cancer mortality in women with thyroid disease. Cancer Res 1990;50: Boelaert K, Maisonneuve P, Torlinska B, Franklyn JA. Comparison of mortality in hyperthyroidism during periods of treatment with thionamides and after radioiodine. J Clin Endocrinol Metab 2013;98: Osman F, Franklyn JA, Holder RL, Sheppard MC, Gammage MD. Cardiovascular manifestations of hyperthyroidism before and after antithyroid therapy: a matched case-control study. J Am Coll Cardiol 2007;49: Brandt F ym. Excess mortality in hyperthyroidism: the influence of preexisting comorbidity and genetic confounding: a danish nationwide register-based cohort study of twins and singletons. J Clin Endocrinol Metab 2012;97: Stavrakis S ym. Activating auto antibodies to the beta-1 adrenergic and m2 muscarinic receptors facilitate atrial fibrillation in patients with Graves hyperthyroidism. J Am Coll Cardiol 2009;54: Vestergaard P. Smoking and thyroid disorders a meta-analysis. Eur J Endocrinol 2002;146: Nyirenda MJ ym. Thyroid disease and increased cardiovascular risk. Thyroid 2005;15: Brandt F ym. Graves disease and toxic nodular goiter are both associated with increased mortality but differ with respect to the cause of death: a Danish population-based register study. Thyroid 2013;23: Biondi B. How could we improve the increased cardiovascular mortality in patients with overt and subclinical hyperthyroidism? Eur J Endocrinol 2012;167: Niskanen L. Kilpirauhasen vajaatoiminnan yhdistelmähoito. Suom Lääkäril 2013;68: English summary > in english Hyperthyroidism and cardiovascular diseases vuuteen (annos-vastesuhde). Tuoreessa tutkimuksessa selvitettiin eteisvärinän esiintymistä kilpirauhasen ja sydämen suhteen aiemmin terveillä tanskalaisilla (n = ), joilta oli tutkittu TSH. Eteisvärinän sai 13 % yli 65-vuotiasta henkilöistä, joilla oli TSH:n perusteella hypertyreoosi (12). Eteisvärinän ilmaantuvuus oli sitä korkeampi, mitä matalampi TSH oli (12). Tulos viittaa siihen, että hypertyreoosin vaikeusaste vaikuttaa sydän- ja verisuonisairauksien ilmaantuvuuteen. Eri hoitomuotojen tehoa hypertyreoosin aiheuttamiin hemodynaamisiin muutoksiin ei ole kontrolloidusti verrattu. Englantilaiskohortissa kuolleisuus oli normaaliväestöön verrattuna korkeampi lääkehoidetuilla ja niillä radiojodihoidetuilla, joille ei kehittynyt hypotyreoosia hoidon jälkeen. Sen sijaan tehokas, hypo tyreoosin johtanut radiojodihoito suojasi sydän- ja verisuonitautikuolemalta (31). Radiojodi hoidettujen potilaiden hypotyreoosi suojasi sydän- ja verisuonisairastavuudelta ja -kuolleisuudelta myös suomalaistutkimuksessa (10,28). Tyreostaattihoidossa olevilla potilailla kudosten hypertyreoosi korjaantuu hitaasti, ja kammion yläpuolisten rytmihäiriöiden ja epäedullisten hemo dynaamisten vaikutusten on todettu jatkuvan hoidosta huolimatta (32). Hypertyreoosin vuoksi leikattujen potilaiden sydän- ja verisuonisairastavuus lisääntyi 5 vuotta ennen leik kaukseen päätymistä ja oli leikkaushetkellä 50 % korkeampi ikä- ja sukupuolivakioituihin verrokkeihin verrattuna. Leikkauksen myötä sydän- ja verisuonisairauksien esiintyminen palautui osittain, mutta se jäi kuitenkin 12 % verrokkeja korkeammalle tasolle. Tulos oli sama riippumatta siitä, leikattiinko potilaita osa kilpirauhasesta vai koko kilpirauhanen (13). Nämä tutkimustulokset puoltavat hypertyreoosin ja sydän- ja verisuonisairastavuuden välistä syy-seuraussuhdetta ja tehokkaiden hoitomuotojen, kuten RAI-hoidon ja leikkauksen, käyttöä hypertyreoosin hoidossa. On toki mahdollista, että jokin yhteinen geneettinen (33) tai ympäristötekijä (34,35) selittäisi sekä potilaan hypertyreoosin että sydän- ja veri suonisairauden eikä näiden sairauksien välillä olisikaan syy-seuraussuhdetta. Tupakointi on keskeinen sekoittava tekijä, jota ei ole pystytty vakioimaan tehdyissä tutkimuksissa. Tupakointi altistaa sekä hypertyreoosille että sydän- ja verisuonisairauksille (35). Niin ikään jotkut infek tiot tai muut tulehdukselliset tekijät saattavat aiheuttaa tai laukaista sekä kilpirauhas- että sydän- ja verisuonisairauden. Esimerkiksi joitakin viitteitä on siitä, että TSH-reseptorivasta aineet altistaisivat hypertyreoosin lisäksi myös eteis värinälle (34). Tähän mennessä tehdyistä tutkimuksissa ei kuitenkaan ole osoitettu, että hypertyreoosin etiologia selittäisi lisääntyneen sydän- ja verisuonisairastavuuden (10,13,31,36,37). Yhteenveto Valtaosa hypertyreoosin aiheuttamista sydän- ja verisuonielimistön muutoksista korjaantuu eutyreoosin saavuttamisen myötä. Hypertyreoosipotilaille jää kuitenkin elinikäinen taipumus sairastua sydän- ja verisuonisairauksiin, ennen kaikkea eteisvärinään, sydämen vajaatoimintaan, aivoverenkiertosairauksiin ja laskimopuolen tromboembolisiin sairauksiin. Löydös on sama kaikissa hoitomuodoissa: radiojodihoidossa (10,14,29), tyreostaattihoidossa (32) tai leikkauksessa (13). Ei tiedetä, miksi hypertyreoosin aiheuttama sydän- ja verisuonisairastavuus ei täysin palaudu nykyisin käytettävissä olevilla hoidoilla. Ikä, aikaisempi sydänsairaus, diabetes, verenpainetauti ja vasemman eteisen venyminen huonontavat eteisvärinän kääntymistä sinusrytmiin eutyreoosin palautumisen jälkeen. Hypertyreoosin hoidossa ja seurannassa tulee huomioida, että potilaat ovat suuren riskin potilaita. Kilpirauhasarvot on syytä tarkistaa, jos potilaalla esiintyy hypertyreoosiin tai eteisvärinään sopivia oireita tai löydöksiä. Erityisesti iäkkäillä ja aiemmin sydänsairaudesta tai sen riskitekijöistä kärsineillä pitäisi pyrkiä nopeaan ja tehokkaaseen eutyreoosin saavuttamiseen sekä eteisvärinän tunnistamiseen ja varhaiseen hoitoon (38). Lisätutkimuksia tarvitaan siitä, mitkä ovat hypertyreoosin pitkäaikaisten sydän- ja verisuonivaikutusten mekanismit ja onko eri syistä johtuvalla tyreotoksikoosilla erilainen vaikutus riskiin. Lisääntynyt -valmisteiden käyttö lisää huolta niiden aiheuttamaan tyreotoksikoosiin liittyvistä sydän- ja verisuonivaikutuksista (39). Lisäksi tarvittaisiin verrokkitutkimuksia erilaisten hoitokeinojen hyödystä sydän- ja verisuonisairastavuuden ehkäisemisessä hypertyreoosipotilailla. n Lämmin kiitos tutkimusryhmällemme: LL Essi Ryödi, dosentti Jorma Salmi, lehtori Heini Huhtala, dosentti Pia Jaatinen, dosentti Rauni Saaristo, professori Anssi Auvinen ja professori Matti Välimäki. 1137

6 english summary Saara Metso M.D., Ph.D., Head of Unit of Endocrinology Tampere University Hospital Hyperthyroidism and cardiovascular diseases Thyroid hormones affect the heart and peripheral vasculature through the thyroid hormone receptors and autonomous nervous system. Hyperthyroidism leads to increased heart rate, systolic blood pressure, left ventricular contractility, blood volume, stroke volume, pulse pressure, pulmonary pressure, and oxygen consumption and decreased resistance of the peripheral vasculature. On the basis of the understanding of the cellular mechanisms of thyroid hormone action on the heart and cardiovascular system, it is possible to explain the changes in cardiac output, cardiac contractility, blood pressure and vascular resistance, and the rhythm disturbances that result from hyperthyroidism. During the last few years, it has been learned that the cardiovascular morbidity and mortality associated with hyperthyroidism reverse only partly with the restoration of normal thyroid function. Further studies are needed to establish whether the current treatment modalities of hyperthyroidism differ in their reversal of the haemodynamic changes. Meanwhile, effective treatment of hyperthyroidism is recommended especially in the elderly and those with previous cardiovascular disease or risk factors for cardiovascular disease. 1137a