Keskushermosto uusien verenpainelääkkeiden. Marja-Leena Nurminen

Transkriptio

1 Lääkehoito Keskushermosto uusien verenpainelääkkeiden vaikutuskohteena Marja-Leena urminen ypertensioon ja moniin sen aiheuttamiin kohde-elinvaurioihin liittyy sympaattisen hermoston yliaktiivisuus, jota vähentävillä lääkeaineilla voidaan alentaa kohonnutta verenpainetta ja mahdollisesti myös estää monien hypertensioon liittyvien komplikaatioiden kehittymistä. Sympaattisen hermoston aktiivisuutta voidaan vähentää keskushermoston kautta esimerkiksi α 2 -reseptoreita stimuloivien klonidiinin ja metyylidopan avulla. ämä verenpainelääkkeet ovat kuitenkin menettäneet kliinistä merkitystään, koska niiden käyttöön liittyy usein haittavaikutuksia, kuten uneliaisuutta ja suun kuivumista. Uusilla keskushermoston kautta vaikuttavilla lääkeaineilla moksonidiinilla ja rilmenidiinillä nämä haitat ovat vähäisempiä. e vähentävät sympaattista hermoaktiivisuutta uudella mekanismilla, imidatsoliinisitoutumiskohtien kautta. Vanhoihin keskushermoston kautta vaikuttaviin verenpainelääkkeisiin nähden paremman siedettävyyden on esitetty johtuvan moksonidiinin ja rilmenidiinin vähäisemmästä vaikutuksesta α 2 -reseptoreihin. Moksonidiini on äskettäin tullut kliiniseen käyttöön Suomessa. Keskushermosto säätelee verenkiertoelimistön toimintaa pääasiassa autonomisen hermoston välityksellä. Verisuonitonuksen ja sydämen toiminnan tärkeimpänä säätelijänä toimivat ydinjatkeen ja aivosillan alueella sijaitsevat verenkiertokeskukset. äistä keskuksista on runsaasti yhteyksiä aivojen muihin osiin, joista verenkierron säätelyyn vaikuttavat erityisesti väliaivoissa sijaitseva hypotalamus, etuaivojen limbinen järjestelmä ja isoaivojen kuorikerros (Dampney 1994). Verenkiertokeskuksista lähtöisin olevat toimintakäskyt kulkevat aivoista selkäytimen ja aivohermojen kautta autonomisen hermoston sympaattisiin ja parasympaattisiin säikeisiin ja edelleen verisuonistoon, sydämeen ja muihin elimiin. Verenkiertokeskuksiin tulee tietoa verenkierron tilasta verisuonistossa olevista venytystä aistivista baroreseptoreista, joita on mm. aortankaaren ja kaulavaltimoiden haarautumiskohdan seinämässä. Aivot saavat tietoa periferiasta myös veren kemialliseen koostumukseen reagoivien kemoreseptoreiden välityksellä ja humoraalista tietä eli verenkierron mukana tulevina kemiallisina viesteinä (Dampney 1994). Sympaattinen hermosto ja kohonnut verenpaine Sympaattisen hermoston aktivoituminen kohottaa verenpainetta usealla eri mekanismilla. ämä vaikutukset välittyvät sympaattisista hermopäätteistä ja lisämunuaisytimestä vapautuvien katekoliamiinien noradrenaliinin ja adrenaliinin sitoutuessa adrenergisiin alfa- ja beetareseptoreihin. Sydämen beetareseptorien aktivoituminen lisää sydämen syketaajuutta ja supistusvoimaa, minkä seurauksena minuuttitilavuus kasvaa. Verisuonten alfareseptorien stimulaatio aiheuttaa supistuksen ja ääreisvastuksen lisääntymisen. Munuaisten beetareseptorien stimulaatio puolestaan lisää reniinin eritystä, jolloin verisuonia supistavan angiotensiini II:n muodostuminen lisääntyy. Reniini-angiotensiinijärjestel- Duodecim 1999; 115:

2 Perinnöllinen alttius, elämäntapoihin liittyvät tekijät (esim. psykososiaalinen stressi, ylipaino) Reniinin eritys SYMPAATTISE ERMOSTO YLIAKTIIVISUUS Ääreisvastus Insuliiniresistenssi Sydänlihassolujen hypertrofia lius ja esbitt 1998). Tuolloin verenpaineen nousuun liittyvä keskeinen hemodynaaminen poikkeavuus on sydämen minuuttitilavuuden kasvu ääreisvastuksen ollessa normaali. uomattavalle osalle kehittyy myöhemmin vakiintunut hypertensio, jossa ääreisvastus on lisääntynyt ja sydämen minuuttitilavuus normaali tai jopa pienentynyt lievästi (Julius ja esbitt 1998). emodynamiikan muutosten taustalla voivat olla rakenteelliset verisuonimuutokset, jotka rajoittavat vastussuonten kykyä laajentua. Kohonneen verenpaineen aiheuttama sydämen vasemman kammion kuormitus johtaa myös sydänlihaksen hypertrofiaan, joka heikentää vasemman kammion täyttymistä ja supistusvoimaa (Julius ja esbitt 1998). Sympaattisen hermoston yliaktiivisuus on liitetty myös hypertension kohde-elinvaurioiden kehittymiseen (Esler 1995, Julius ja esbitt 1998). Katekoliamiineilla on soluviljelyoloissa sydänlihassolujen kasvua stimuloiva vaikutus, joka verenpainekuormituksen ohella lisää sydänlihaksen hypertrofiaa (Simpson 1983). Sympaattinen hermosto on aktivoitunut myös sydä- Sydämen lyöntitiheys Sydämen vajaatoiminta Vasemman kammion hypertrofia ypertensio Ateroskleroosi, sepelvaltimotauti Takyarytmiat Kuva 1. Sympaattisen hermoston yliaktiivisuus ja sen patofysiologiset yhteydet kohonneeseen verenpaineeseen ja hypertension aiheuttamiin kohde-elinvaurioihin (Esler 1995, Julius ja esbitt 1998). män aktivoitumiseen liittyy myös aldosteronin lisääntynyt eritys sekä natriumin ja veden kertyminen elimistöön. Esimerkkinä tilanteesta, jossa sympatikusaktivaatio johtaa verenpaineen tilapäiseen kohoamiseen, on klassinen puolustusreaktio stressi- ja vaaratilanteissa. Tämän reaktion säätelyyn osallistuu useita aivoalueita, mm. hypotalamus, limbinen järjestelmä, isoaivokuori sekä ydinjatkeen ja aivosillan autonomiset keskukset (Panula 1993). Toistuvilla ympäristöstresseillä on saatu eläinkokeissa aikaan pysyvä hypertensio, johon liittyy sympaattisen hermoston ylivireys (Mansi ja Drolet 1997). Lisääntynyt sympaattinen hermoaktiivisuus saattaa olla osallisena myös essentiaalisen verenpainetaudin kehittymisessä (Esler 1995, Julius ja esbitt 1998). Epätavallisen voimakkaan sympatikusaktiivisuuden taustalla voivat olla perinnöllinen alttius sekä elämäntapoihin ja ympäristöön liittyvät»stressitekijät» (kuva 1). Erityisesti hypertension varhaisvaiheessa, jossa verenpaine on ajoittain normaali ja ajoittain korkea, sympaattinen aktiivisuus on lisääntynyt suurella osalla potilaista (Ju M-L. urminen

3 C 3 Cl 3 C O Cl Cl Moksonidiini O Klonidiini Rilmenidiini Kuva 2. Klonidiinin, moksonidiinin ja rilmenidiinin rakennekaavat. Klonidiinin ja moksonidiinin rakenteessa on viisijäseninen, yhden kaksoissidoksen sisältävä imidatsoliinirengas, kun taas rilmenidiini on imidatsoliineja läheisesti muistuttava oksatsoliinijohdos. men vajaatoiminnassa (Esler 1995). Sydämen kroonisessa vajaatoiminnassa adrenergisen aktiivisuuden lisääntymisen katsotaan olevan kompensaatiomekanismi, jolla on haitallisia vaikutuksia sekä vajaatoiminnan oireisiin että sen ennusteeseen. Vahvaan sympatikotonukseen liittyy myös sydämen suuri syketaajuus, jolla Framinghamin tutkimus osoitti olevan positiivinen yhteys hypertensiopotilaiden kardiovaskulaari- ja kokonaiskuolleisuuteen (Gillman ym. 1993). Essentiaalista hypertensiota sairastavilla usein esiintyvä metabolinen oireyhtymä, johon liittyy insuliiniresistenssi, hyperinsulinemia sekä glukoosi- ja lipidiaineenvaihdunnan häiriöitä, saattaa niin ikään olla yhteydessä sympaattisen hermoston liikatoimintaan (Reaven ym. 1996). ämä metaboliset riskitekijät myötävaikuttavat kohonneen verenpaineen ohella ateroskleroosin ja sepelvaltimotaudin syntyyn (kuva 1). Sympaatista hermoaktiivisuutta vähentämällä voidaan alentaa kohonnutta verenpainetta ja kenties myös estää monien hypertensioon liittyvien kohde-elinvaurioiden kehittymistä. Sympaattista hermoaktiivisuutta vähentävät lääkeaineet Sympaattisen hermoston aktiivisuutta voidaan vähentää lääkeaineilla usealla eri tavalla. Perifeerisellä tasolla sympatikusta estävät adrenergisten alfa- ja beetareseptorien salpaajat, jotka vaikuttavat suoraan kohde-elimissä, esimerkiksi verisuonissa ja sydämessä. Beetasalpaajat ovat kuuluneet jo pitkään kohonneen verenpaineen ensisijaislääkkeiden joukkoon. Vaikka niiden hemodynaamiset vaikutukset tunnetaan hyvin, ei verenpainetta alentavan vaikutuksen mekanismia ole vielä kaikilta osin selvitetty tarkasti. Beetareseptorien salpaus vähentää syketaajuutta, sydänlihaksen supistuvuutta ja minuuttitilavuutta, mikä osin selittää verenpaineen laskun. Myös reniinin eritys vähenee. Verisuonten α 1 -reseptorien salpaus esimerkiksi pratsosiinilla johtaa vastussuonten laajenemiseen ja pienentyneeseen ääreisvastukseen. Myös eräät beetasalpaajat laajentavat verisuonia joko salpaamalla α 1 -reseptoreita tai stimuloimalla verisuonten β 2 - reseptoreita. Ganglioita salpaavat lääkeaineet (esim. heksametoni) estävät sympaattisen hermoston ärsytyksen siirtymistä selkäydintasolla. Ganglionsalpaajat olivat ensimmäisiä tehokkaita verenpainelääkkeitä, mutta ne ovat poistuneet kliinisestä käytöstä hankalien haittavaikutustensa vuoksi. Lääkeaineilla voidaan vähentää sympaattista tonusta myös keskushermoston kautta (van Zwieten 1997). Esimerkkeinä tällaisista verenpainelääkkeistä ovat klonidiini ja metyylidopa, jotka vähentävät sympaattisen hermoston aktiivisuutta stimuloimalla keskushermoston α 2 -reseptoreita. äiden lääkeaineiden käyttöön liittyy kuitenkin melko suuri määrä haittavaikutuksia, joista tavallisimmat ovat uneliaisuus ja suun kuivuminen. Lisäksi klonidiinihoidon äkillinen lopettaminen saattaa aiheuttaa verenpaineen huomattavan nousun eli ns. reboundhypertension. äiden haittojen vuoksi klonidiini ja metyylidopa eivät ole suositeltavia verenpainepotilaiden ensisijaislääkkeinä. Keskushermosto uusien verenpainelääkkeiden vaikutuskohteena 2269

4 Viime vuosina on kliiniseen käyttöön tullut uusia keskushermoston kautta verenpainetta alentavia lääkeaineita, kuten moksonidiini ja rilmenidiini. e ovat kliinisten tutkimusten perusteella paremmin siedettyjä kuin vanhat keskushermostoon vaikuttavat lääkeaineet. Moksonidiini on ollut Suomessa markkinoilla loppuvuodesta 1998 lähtien. Se on klonidiinin tavoin imidatsoliini, kun taas rilmenidiini on rakenteeltaan oksatsoliinijohdos (kuva 2). Uudet keskushermoston kautta vaikuttavat verenpainelääkkeet Taulukko 1. Moksonidiinin ja rilmenidiinin ominaisuuksia ja tavallisimmat haittavaikutukset. Ominaisuuksia Sympaattinen hermoaktiivisuus ja perifeerinen virtausvastus vähenevät Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän aktiivisuus vähenee Ei merkittävää vaikutusta sydämen minuuttitilavuuteen Ei haitallisia muutoksia elektrolyytti-, lipidi- tai glukoositasapainossa aittavaikutuksia Suun kuivuminen Väsymys Moksonidiini ja rilmenidiini alentavat eläimillä sympaattista tonusta aivorungon verenkiertoa säätelevien keskusten kautta (ead ja Burke 1998, urminen ym. 1998). Sympaattisen aktiivisuuden väheneminen on osoitettu myös ihmisillä neuronien suorien sähkömittausten avulla (Wenzel ym. 1998). Myös plasman katekoliamiinipitoisuudet ja reniiniaktiivisuus pienenevät. Eläinkokeissa moksonidiinilla on todettu olevan natriureettinen vaikutus, mutta ihmisillä tätä vaikutusta ei ole osoitettu (Prichard ja Graham 1997). Moksonidiini pienentää ääreisvastusta mutta ei vaikuta merkittävästi sydämen minuuttitilavuuteen (Prichard ja Graham 1997). Kliinisissä tutkimuksissa moksonidiinin ja rilmenidiinin verenpainetta laskeva teho lievässä ja keskivaikeassa hypertensiossa on osoittautunut samanveroiseksi kuin tiatsididiureeteilla, beetasalpaajilla, kalsiuminestäjillä tai ACE:n estäjillä (Laurent ja Safar 1992, Prichard ja Graham 1997). Verenpaineen vuorokausirekisteröinnissä kerran päivässä annetun moksonidiinin vaikutus kesti tasaisesti läpi vuorokauden;»through-peak»-suhde eli verenpaineen alenema ennen seuraavaa lääkeannosta suhteessa maksimaaliseen verenpainevaikutukseen lääkkeen oton jälkeen oli 0.73 (Küppers ym. 1997). Myös verenpaineen vuorokausirytmi säilyi normaalina. Moksonidiinin yhdistelmäkäytöstä tiatsididiureettien kanssa on julkaistua tietoa (Frei ym. 1994). Yhdistelmä lisäsi verenpainetta alentavaa tehoa yksittäisiin lääkeaineisiin verrattuna. Sydämen vasemman kammion hypertrofian on todettu vähenevän moksonidiini- ja rilmenidiinihoidon yhteydessä (Trimarco ym. 1994, Prichard ja Graham 1997). Moksonidiinin on myös raportoitu lisäävän insuliiniherkkyyttä ylipainoisilla insuliiniresistenteillä verenpainepotilailla (aenni ja Lithell 1999). Moksonidiinin ja rilmenidiinin haittavaikutusten määrä on ollut kliinisissä tutkimuksissa samanveroinen kuin nykyisin käytettävien verenpainelääkkeiden (Laurent ja Safar 1992, Schachter ym. 1998) (taulukko 1). Vanhoihin keskushermoston kautta vaikuttaviin verenpainelääkkeisiin verrattuna ne aiheuttavat vähemmän suun kuivumista ja väsymystä (Plänitz 1984, Laurent ja Safar 1992). Vaiheiden II IV kliinisissä tutkimuksissa moksonidiini aiheutti uneliaisuutta keskimäärin 5 8 %:lla ja suun kuivumista 8 9 %:lla (Schachter ym. 1998). Moksonidiini ei vaikuta haitallisesti veren glukoosi-, kolesteroli- tai triglyseridipitoisuuksiin (Prichard ja Graham 1997). Lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen ei ole havaittu verenpaineen äkillistä nousua (Plänitz 1984). Imidatsoliinisitoutumiskohdat Moksonidiinin ja rilmenidiinin verenpainetta alentavan vaikutuksen on esitetty välittyvän täysin uudella mekanismilla, ydinjatkeen verenkiertokeskusten imidatsoliinisitoutumiskohtien aktivaation kautta. äitä sitoutumiskohtia on löydetty useampaa tyyppiä, ja ne jaotellaan I 1 - ja I 2 -sitoutumiskohtiin (Michel ja Ernsberger 1992). Imidatsoliinisitoutumiskohtia on löydet M-L. urminen

5 ty aivoista mm. ydinjatkeesta, hypotalamuksesta ja isoaivojen kuorikerroksesta. Aivojen lisäksi niitä on lukuisissa muissa kudoksissa, esimerkiksi munuaisissa, maksassa, haimassa, rasvasoluissa, verihiutaleissa ja lisämunuaisytimen kromaffiinisoluissa (Regunathan ja Reis 1996). Klonidiinin, moksonidiinin ja rilmenidiinin affiniteetti solukalvolla sijaitseviin I 1 -sitoutumiskohtiin on suuri, ja tämän on esitetty välittävän ainakin osittain imidatsoliinijohdosten verenpainetta alentavan vaikutuksen (Ernsberger ym. 1997). Suurin osa I 2 -sitoutumiskohdista sijaitsee mitokondrioiden ulkokalvoilla monoamiinioksidaasientsyymissä (MAO), joskaan kaikissa MAO-entsyymeissä ei ole imidatsoliinisitoutumiskohtia (Regunathan ja Reis 1996, Eglen ym. 1998). Klonidiinin ja moksonidiinin sitoutuminen I 2 -kohtiin on heikkoa, eikä näillä sitoutumiskohdilla katsota olevan merkitystä imidatsoliinien verenpainevasteissa (Ernsberger ym. 1997). Äskettäin on esitetty viitteitä myös kolmannen imidatsoliinisitoutumiskohdan olemassaolosta. Tämän kohdan stimulaatio lisää insuliinieritystä haiman Langerhansin saarekkeiden beetasoluista ATP-sensitiivisten kaliumkanavien aktiivisuutta vähentämällä (Eglen ym. 1998). On vielä kiistanalaista, ovatko I 1 -sitoutumiskohdat todellisia reseptoreita ja missä määrin klonidiinin ja muiden imidatsoliinirakenteisten aineiden verenpainetta alentava vaikutus välittyy I 1 -sitoutumiskohtien tai α 2 -reseptoreiden kautta (Guyenet 1997, Eglen ym. 1998). Käytössä ei ole biologisesti aktiivista ligandia, jonka ainoastaan I 1 -sitoutumiskohdat tunnistaisivat ja joka ei sitoutuisi lainkaan α 2 -reseptoreihin. Toistaiseksi ei ole onnistuttu I 1 -reseptorin eristämisessä ja rakenteen tarkassa määrittämisessä, joskin äskettäin on löydetty 85 kilodaltonin kokoinen I 1 -reseptoriproteiiniehdokas (Ivanov ym. 1998). Imidatsoliinisitoutumiskohtien endogeenista ligandia ei myöskään tunneta. Vuonna 1984 eristettiin naudan aivoista klonidiinia radioreseptorikokeissa syrjäyttävä aine, joka nimettiin tämän ominaisuutensa mukaan CDS:ksi (clonidine-displacing substance) (Atlas ja Burnstein 1984). Kyseessä on kuitenkin vain osittain puhdistettu uute, joka saattaa sisältää useampaa ainetta. Yhdeksi CDS:n aineosaksi on tunnistettu agmatiini, joka sitoutuu sekä α 2 -reseptoreihin että imidatsoliinisitoutumiskohtiin (Li ym. 1994). Sen verenkiertovaikutukset eivät kuitenkaan muistuta imidatsoliinien vaikutuksia, eikä agmatiinin katsota olevan imidatsoliinisitoutumiskohtien endogeeninen välittäjäaine (Eglen ym. 1998). Imidatsoliinihypoteesi Klonidiinin ja muiden imidatsoliinijohdosten verenpainetta alentava vaikutus paikantuu aivoissa pääasiassa rostraaliseen ventrolateraaliseen medullaan (RVLM) (Ernsberger ym. 1997, ead ja Burke 1998). Tämä aivoalue kuuluu ydinjatkeen verenkiertoa sääteleviin keskuksiin, ja se on keskeinen sympaattisen hermoston toiminnan säätelyssä (Dampney 1994). Imidatsoliinihypoteesin mukaan RVLM:n imidatsoliini I 1 -reseptorien stimulaatio vähentää sympaattista tonusta, jolloin verenpaine laskee ja sydämen syketaajuus pienenee (van Zwieten 1997) (kuva 3). Myös RVLM:n ja ydinjatkeessa sijaitsevan nucleus solitariuksen α 2 -reseptorien stimulaatio vaimentaa sympaattista aktiivisuutta ja alentaa verenpainetta. Klonidiinin ja metyylidopan tavallisimpien haittavaikutusten, suun kuivumisen ja väsymyksen, katsotaan välittyvän α 2 - reseptoristimulaation kautta (van Zwieten 1997). Klonidiini sitoutuu α 2 - ja I 1 -reseptoreihin yhtä hanakasti, kun taas moksonidiinin ja rilmenidiinin affiniteetti α 2 -reseptoreihin on vähintään 30 kertaa pienempi kuin I 1 -sitoutumiskohtiin (Ernsberger ym. 1997). Tämän katsotaan korreloivan siihen, että moksonidiinin ja rilmenidiinin haittavaikutukset ovat vähäisempiä kuin klonidiinin ja metyylidopan. Vielä on kuitenkin koko joukko selvitettävää, ennen kuin imidatsoliinihypoteesi on todistettu oikeaksi. Keskeisin seikka on reseptoriproteiinin aminohapporakenteen selvittäminen. Reseptorin kloonaus mahdollistaisi reseptorien tuotannon soluviljelmissä ja solunsisäisten signaalinvälitysjärjestelmien tarkemman luonnehdinnan. Lisäksi uusien biologisesti aktiivisten selektiivisten ligandien kehittäminen auttaisi selvittämään, missä määrin eri lääkeaineiden vaikutukset välittyvät imidatsoliinisitoutumiskoh- Keskushermosto uusien verenpainelääkkeiden vaikutuskohteena 2271

6 Metyylidopa Klonidiini Moksonidiini Rilmenidiini α 2 -reseptori I 1 -sitoutumiskohta Keskushermosto Locus coeruleus S RVLM Periferia Sylkirauhaset Sympaattinen hermoaktiivisuus Suun kuivuminen Väsymys Verenpaine Sydämen lyöntitiheys Kuva 3. Imidatsoliinihypoteesi. Imidatsoliinijohdokset sitoutuvat ydinjatkeen alueella sijaitseviin I 1 -sitoutumiskohtiin, jolloin sympaattinen hermoaktiivisuus vähenee ja verenpaine laskee. Myös ydinjatkeen verenkiertokeskusten α 2 -reseptoreiden stimulaatio vähentää sympaattista aktiivisuutta. Monien keskushermoston kautta vaikuttavien verenpainelääkkeiden aiheuttama väsymys ja suun kuivuminen välittyvät α 2 -reseptoreiden kautta. Koska I 1 -sitoutumiskohtia aktivoivat moksonidiini ja rilmenidiini vaikuttavat vain vähän α 2 -reseptoreihin, jäävät edellä mainitut haitat vähäisiksi näitä lääkeaineita käytettäessä. Mukailtu van Zwietenin (1997) kaaviosta. RVLM = rostraalinen ventrolateraalinen medulla, S = nucleus solitarius. tien ja missä määrin α 2 -reseptoreiden kautta. Myös endogeenisen ligandin löytyminen on olennaista. Vastauksen löytyminen näihin kysymyksiin voi johtaa keskushermoston verenkiertoa säätelevien mekanismien entistä parempaan tuntemiseen. Lopuksi Uudet keskushermoston imidatsoliinireseptoreja stimuloivat aineet moksonidiini ja rilmenidiini alentavat verenpainetta yhtä tehokkaasti kuin vanhemmat verenpainelääkkeet. e soveltuvat hypertension hoitoon erityisesti tilanteissa, joissa sympaattisen hermoston yliaktiivisuus on kohonneen verenpaineen taustalla. iitä voidaan käyttää myös diabeetikoilla, rasva-aineenvaihdunnan häiriöiden yhteydessä sekä astmaa ja kihtiä sairastavilla. Moksonidiini ja rilmenidiini estävät ainakin teoriassa hypertensioon liittyvien kohde-elinvaurioiden kuten sydämen vasemman kammion hypertrofian, sydämen vajaatoiminnan ja ateroskleroottisten verisuonimuutosten kehittymistä. Kyseessä on kuitenkin uusi lääkeaineryhmä, eikä vielä ole käytettävissä laajoihin kontrolloituihin hoitokokeiluihin perustuvaa tietoa mahdollisista edullisista vaikutuksista muihin sydän- ja verisuonitauteihin. Kirjallisuutta Atlas D, Burstein Y. Isolation and partial purification of a clonidinedisplacing endogenous brain substance. Eur J Biochem 1984; 144: Dampney R A L. Functional organization of central pathways regulating the cardiovascular system. Physiol Rev 1994; 74: Eglen R M, udson A L, Kendall D A, ym. Seeing through a glass darkly : casting light on imidazoline I sites. Trends Pharmacol Sci 1998; 19: Ernsberger P, Friedman J E, Koletsky R J. The I 1 -imidazoline receptor: from binding site to therapeutic target in cardiovascular disease. J ypertens 1997; 15 Suppl 1: S9 23. Esler M. Sympathetic nervous system: contribution to human hyperten M-L. urminen

7 sion and related cardiovascular disease. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26 Suppl 2: S24 8. Frei M, Kuster L, Gardosch von Krosig P P, ym. Moxonidine and hydrochlorthiazide in combination: a synergistic antihypertensive effect. J Cardiovasc Pharmacol 1994; 24 Suppl 1: S25 8. Gillman M W, Kannel W B, Belanger A, ym. Influence of heart rate on mortality among persons with hypertension: the Framingham Study. Am eart J 1993; 125; Guyenet P G. Is the hypotensive effect of clonidine and related drugs due to imidazoline binding sites? Am J Physiol 1997; 273: R aenni A, Lithell. Moxonidine improves insulin sensitivity in insulin resistant hypertensives. J ypertens 1999 (painossa). ead G A, Burke S L. Relative importance of medullary brain nuclei for the sympatho-inhibitory actions of rilmenidine in anesthetized rabbit. J ypertens 1998; 16: Ivanov T R, Zhu, Regunathan S, ym. Co-detection by two imidazoline receptor protein antisera of a novel 85 kilodalton protein. Biochem Pharmacol 1998; 55: Julius S, esbitt S. Clinical consequences of the autonomic imbalance in hypertension and congestive heart failure. Scand Cardiovasc J 1998; Suppl. 47: Küppers E, Jäger B A, Luszick J, ym. Placebo-controlled comparison of the efficacy and tolerability of once-daily moxonidine and enalapril in mild-to moderate essential hypertension. J ypertens 1997; 15: Laurent S, Safar M. Rilmenidine: a novel approach to first-line treatment of hypertension. Am J ypertens 1992; 5: 99S 105S. Li G, Regunathan S, Barrow CJ, ym. Agmatine: an endogenous clonidine-displacing substance in the brain. Science 1994; 263: Mansi J A, Drolet G. Chronic stress induces sensitization in sympathoadrenal responses to stress in borderline hypertensive rats. Am J Physiol 1997; 272: R Michel M C, Ernsberger P. Keeping an eye on the I site: imidazolinepreferring receptors. Trends Pharmacol Sci 1992; 13: urminen M-L, Culman J, aass M, Chung O, Unger T. Effect of moxonidine on blood pressure and sympathetic tone in conscious spontaneously hypertensive rats. Eur J Pharmacol 1998; 362: Panula P. Stressi ja aivot. Duodecim 1993; 109: Plänitz V. Crossover comparison of moxonidine and clonidine in mild to moderate hypertension. Eur J Clin Pharmacol 1984; 27: Prichard B C, Graham B R. The use of moxonidine in the treatment of hypertension. J ypertens 1997; 15 Suppl 1: S Reaven G M, Lithell, Landsberg L. ypertension and associated metabolic abnormalities The role of insulin resistance and the sympathoadrenal system. Engl J Med 1996; 334: Regunathan S, Reis D J. Imidazoline receptors and their endogenous ligands. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1996; 36: Schachter M, Luszick J, Jäger B, ym. Safety and tolerability of moxonidine in the treatment of hypertension. Drug Safety 1998; 19: Simpson P. orepinephrine-stimulated hypertrophy of cultured rat myocardial cells is an α 1 -adrenergic response. J Clin Invest 1983; 72: Trimarco B, Rosiello G, Sarno D, ym. Effects of one-year treatment with rilmenidine on systemic hypertension-induced left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. Am J Cardiol 1994; 74: 36A 42A. Wenzel R R, Spieker L, Qui S, ym. I 1 -imidazoline agonist moxonidine decreases sympathetic nerve activity and blood pressure in hypertensives. ypertension 1998; 32: van Zwieten P A. Centrally acting antihypertensives: a renaissance of interest. Mechanisms and haemodynamics. J ypertens 1997; 15 Suppl 1: S3 8. MARJA-LEEA URMIE, LT marja-leena.nurminen@helsinki.fi elsingin yliopiston biolääketieteen laitos, farmakologian ja toksikologian osasto PL elsingin yliopisto Keskushermosto uusien verenpainelääkkeiden vaikutuskohteena 2273