ALKUPERÄISTUTKIMUS. Akuutin alkoholipankreatiitin. jälkeisten glukoosiaineenvaihdunnan häiriöiden

Transkriptio

1 ALKUPERÄISTUTKIMUS Akuutin alkoholipankreatiitin jälkeiset glukoosiaineenvaihdunnan häiriöt Juha Saltevo, Kati Valtola, Jukka-Pekka Mecklin, Antero Palmu, Leo Niskanen ja Markku Laakso Tutkimuksessa selvitettiin glukoosiaineenvaihdunnan häiriöiden esiintyvyyttä akuutin alkoholihaimatulehduksen jälkeen. Aineisto koostui alkoholihaimatulehduksen takia Keski-Suomen keskussairaalan kirurgian osastolla vuosina hoidossa olleista 81 potilaasta. Valtaosalla kyseessä oli ensimmäinen haimatulehdus. Useimmat haimatulehdukset olivat lieviä ja hoituivat ilman leikkaustoimenpiteitä. Tutkittaville suoritettiin keskimäärin 2.5 vuoden kuluttua haimatulehduksesta kahden tunnin oraalinen glukoosirasituskoe ja sen yhteydessä plasman insuliinipitoisuuden määritys. Noin 40 %:lla tutkituista todettiin glukoosimetabolian häiriöitä. Heistä neljäsosalla täyttyivät diabeteksen kriteerit. Ensimmäisen haimatulehduksen (n = 56) sairastaneista 11:llä (20 %) todettiin diabetes ja lisäksi yhdeksällä (16 %) heikentynyt glukoosinsieto. Useita haimatulehduksia (n = 25) sairastaneista 11:llä (44 %) todettiin diabetes, ja kahden potilaan glukoosinsieto oli heikentynyt. Täten ilman komplikaatioita sairastettu alkoholin aiheuttama haimatulehdus johtaa varsin usein glukoosiaineenvaihdunnan häiriöön. Suomalaisten miesten sairastuvuus akuuttiin haimatulehdukseen on lisääntynyt jyrkästi viime vuosikymmeninä, erityisesti työikäisten vuotiaiden miesten ikäryhmässä. Syynä on mitä ilmeisemmin alkoholinkulutuksen raju kasvu. Vuotuinen alkoholinkulutus henkilöä kohden nousi vuosina litrasta 7.6 litraan ja samanaikaisesti miesten haimatulehdusten vuotuinen ilmaantuvuus kasvoi 46.6:sta 73.4:ään sataatuhatta miestä kohti (Jaakkola ja Nordback 1993). Nykyisin jopa 75 % miesten haimatulehduksista on alkoholiperäisiä. Yleensä muualla Euroopassa, kuten meilläkin naisten keskuudessa, sappiperäiset syyt ovat tavallisimpia haimatulehdusten aiheuttajia (Kiviluoto ja Lempinen 1993, O Toole ja Lombard 1997). Akuutti pankreatiitti paranee yleensä hyvin. Doepelin ym. (1993) tutkimuksen mukaan 68 % potilaista palaa takaisin työelämään. Usein alkoholin liikakäyttö kuitenkin jatkuu ja samat henkilöt joutuvat toistuvasti sairaalahoitoon pankreatiittien ja muiden alkoholisairauksien takia. Potilaalle saattaa ilmaantua myös glukoosiaineenvaihdunnan häiriöitä, jopa insuliinihoitoa vaativa diabetes. Lisäksi voi kehittyä haiman eksokriinisen erityksen vajaatoimintaa. Kokonaistilanteeseen liittyy usein myös syrjäytyminen työelämästä, ihmissuhdevaikeuksia ja muita sosiaalisia ongelmia. Nämä kaikki lisäävät merkitsevästi yhteiskunnan kustannuksia. Vaikka alkoholipankreatiitti on merkittävä terveysongelma, tutkimuksia pankreatiitin jälkeisten glukoosiaineenvaihdunnan häiriöiden yleisyydestä on tehty vähän. Tässä tutkimuksessa selvitettiin glukoosimetabolian häiriöiden pitkäaikaisesiintyvyyttä akuutin alkoholipankreatiitin jälkeen. Lisäksi pyrittiin löytämään glu- Duodecim 114: ,

2 koosimetabolian häiriöiden ilmaantuvuutta selittäviä tekijöitä. Aineisto ja menetelmät Aineistoksi valittiin vuosina Keski-Suomen keskussairaalan kirurgian osastolla hoidetut alkoholipankreatiittipotilaat. Jälkitutkimus tehtiin maalis-kesäkuussa Sairaalan diagnoosinumeron mukaisesta ATK-rekisteristä poimittiin kaikki potilaat, joiden ensimmäinen diagnoosinumero oli 5770E, 5770D, 5770F, 5771D tai 5771C. Mikäli sairauskertomuksesta löytyi maininta runsaasta alkoholinkäytöstä ennen sairastumista eikä haimatulehdukselle löytynyt muuta etiologista syytä, tulehdusta pidettiin alkoholiperäisenä. Akuutin pankreatiitin kriteerinä pidettiin tyypillistä kliinistä kuvaa yhdistettynä virtsan ja seerumin amylaasin lisääntyneeseen aktiivisuuteen sekä tyypillisiin kaikukuvaustai tietokonetomografialöydöksiin.vaikeaksi haimatulehdus luokiteltiin joko dynaamisella tietokonetomografialla tai toteamalla se leikkauksessa hemorragiseksi. Myös operatiivista hoitoa vaatineet komplisoituneet tapaukset luettiin tähän ryhmään. Muut haimatulehdukset luokiteltiin lieviksi. Sairauskertomuksista selvitettiin tutkimuspotilaiden ikä, sukupuoli, pituus ja paino sekä sairastettujen alkoholipankreatiittien lukumäärä. Tutkittavat jaettiin yhden ja useamman pankreatiitin sairastaneisiin. Keski-Suomen keskussairaalassa oli vuosina osastohoidossa 158 alkoholipankreatiittipotilasta, ja heistä 123 kutsuttiin jälkiseurantaan. Kutsua ei lähetetty 35:lle; 23:n osoite oli tuntematon tai he eivät asuneet Keski-Suomessa ja 12 potilasta oli kuollut, heistä neljä sairaalassa jo taudin akuutissa vaiheessa (kuva 1). Tutkimuksiin osallistui 81 alkoholipankreatiitin sairastanutta. Heistä 56 (69 %) oli sairastanut yhden pankreatiitin ja 25:llä (31 %) oli ollut vähintään kerran aiemminkin akuutti alkoholipankreatiittiepisodi. Potilaista 70 (86 %) oli miehiä. Glukoosiaineenvaihdunnan selvittämiseksi tutkittavalle suoritettiin WHO:n (1980) suositusten mukainen 75 gramman kahden tunnin oraalinen glukoosirasituskoe. Siinä yhteydessä otettiin verinäyte plasman glukoosi- ja insuliinipitoisuuksien määrittämiseksi. Tutkittavien glukoosinsieto luokiteltiin normaaliksi tai heikentyneeksi (IGT) tai kyseessä oli diabetes mellitus. Ryhmien välisiä eroja testattiin Kruskal Wallisin yksisuuntaisella varianssianalyysillä ja parivertailut tehtiin Studentin t-testillä tai Mann Whitneyn testillä. Tilastollisesti merkitsevänä pidettiin p:n arvoa < Jatkuvista muuttujista laskettiin keskiarvo ja keskivirhe. Tulokset Alkoholipankreatiitit , yhteensä 158 tapausta Tutkimuksiin kutsuttiin Tutkimuksiin osallistui Miehiä 48 Naisia Miehiä 22 Naisia 3 Kuva 1. Tutkimusaineiston koostumus. 12 kuollut 23:n osoite tuntematon tai asui muualla Kutsutuista ei osallistunut 42 Enemmistö potilaista oli alle 50-vuotiaita miehiä (taulukko 1). Keskimääräinen painoindeksi oli 26 ± 0.5 kg/m 2. Yhdeksäntoista haimatulehdusta 158:sta (12 %) luokiteltiin vaikeiksi. Neljä näistä potilaista kuoli jo taudin akuutissa vaiheessa. Heidän lisäkseen kahdeksan muuta oli menehtynyt ennen tätä tutkimusta muiden syiden takia. Tutkimuksiin kutsuttujen (n = 123) tapauksista luokiteltiin vaikeiksi 15, eli valtaosa tutkimuksiin osallistuneista 81 potilaasta oli sairastanut lievän haimatulehduksen. Yksitoista (13.5 %) tutkimukseen osallistuneista potilaista oli jouduttu hoitamaan kirurgisesti. Heistä seitsemällä kyseessä oli ensimmäinen haimatulehdus. Neljälle potilaalle tehtiin laparotomia ja retroperitoniaalialueen puhdistusleikkaus. Kahdelle tehtiin vatsakalvonontelon huuhtelu, ja lisäksi kahdelta typistettiin haimakudosta. Kahdella potilaalla todettiin myöhemmin haiman pseudokysta, jonka hoidoksi tehtiin kystogastrostomia. Verenglukoosin paastoarvo oli keskimäärin 6.3 mmol/l; yhden pankreatiitin sairastaneilla se oli 5.9 mmol/l ja useita sairastaneilla 7.4 mmol/l (p = 0.03). Kahden tunnin 1112 J. Saltevo ym.

3 Taulukko 1. Tutkimukseen osallistuneiden pankreatiittipotilaiden ikä (keskiarvo ± keskivirhe). Koko aineisto Yhden pankreatiitin sairastaneet sairastaneet (n = 81) (n = 56) (n = 25) Miehet Naiset Miehet Naiset Miehet Naiset Lukumäärä Ikä (v) 41 ± 1 36 ± 4 40 ± 2 35 ± 5 43 ± 2 41 ± 6 Vaihteluväli verenglukoosin keskiarvo oli koko aineistossa 8.2 mmol/l, yhden pankreatiitin sairastaneilla 7.4 mmol/l ja useasti sairastaneilla 10.0 mmol/l (p = 0.006). Paastoinsuliiniarvojen keskiarvo koko aineistossa oli 8.9 mu/l, ensikertalaisilla 9.1 mu/l ja muilla 8.3 mu/l (ero ei merkitsevä). Kahden tunnin insuliiniarvojen keskiarvo koko aineistossa oli 35.1 mu/l, yhden pankreatiitin sairastaneilla 40.5 mu/l ja muilla 22.4 mu/i (ero ei merkitsevä). Heikentynyt glukoosinsieto (IGT) todettiin kymmenellä 81 potilaasta (12 %) ja diabetes 22:lla (27 %). Ensimmäisen pankreatiitin sairastaneiden joukosta IGT esiintyi yhdeksällä (16 %) ja diabetes 11:llä (20 %). Useamman pankreatiitin sairastaneista IGT todettiin yhdellä (4 %) ja diabetes yhdellätoista (44 %) (kuva 2). Diabetes oli jo tiedossa yhdeksällä tutkimukseen osallistuneista potilaista eli 41 %:lla diabeteksen kriteerit täyttäneistä (kolmella yhden ja kuudella usean pankreatiitin seurauksena). Kaikki saivat insuliinihoitoa. Tutkimuksen yhteydessä todetuissa diabetestapauksissa viidelle potilaalle hoidoksi tuli pelkästään ruokavalio, kolmelle sulfonyyliurealääkitys ja viidelle aloitettiin lisäksi insuliinihoito. Miehistä (n = 70) IGT todettiin kahdeksalla (11.4 %) ja diabetes 18:lla (25.7 %). Naispotilaista (n = 11) kahdella todettiin IGT ja kahdella diabetes. Plasman glukoosi- ja insuliinipitoisuudet on ilmoitettu taulukossa 2. Tilastollisesti merkitseviä eroja ei insuliinipitoisuuksissa todettu. Myöskään keskimääräisen painoindeksin mukaan eri glukoosiaineenvaihduntaryhmien välillä ei ollut merkitseviä eroja (normaali, IGT ja diabetes: 26 ± 0.7, 27 ± 1.0 ja 26 ± 0.7 kg/m 2 ). Kirurgisesti hoidetuista potilaista (n = 11) kahdella (18 %) todettiin diabetes ja lopuilla glukoosinsieto oli normaali. Toiselle diabetekseen sairastuneelle oli tehty ainoastaan laparotomia ja toiselle laparotomian lisäksi vatsakalvonontelon huuhtelu ja osittainen haimaresektio. Pohdinta Alkoholipankreatiitti on erityisesti työikäisten miesten ongelma (Jaakkola ja Nordback 1993), ja tämä näkyy myös oman aineistomme potilasjakaumassa. Tutkimukseen osallistuneista 69 % oli sairastanut vain yhden haimatulehduksen. Valtaosa haimatulehduksista oli ollut lieviä ja hoidettu konservatiivisin keinoin. Alkuperäisestä potilasaineistostamme (n = 158) emme voineet tavoittaa 23:a henkilöä, joiden osoite oli Keski-Suomen ulkopuolella tai tuntematon. Lisäksi kymmenen potilasta oli kuollut. Tämä vaikeuttaa päätelmien yleistämistä, mutta kun otetaan huomioon potilaiden tausta, katoa on pidettävä kohtuullisena. Koska kaikki alueen pankreatiitit hoidetaan samassa keskuksessa, niin aineistoamme voidaan pitää alueellisesti kattavana. Pankreatiitin akuuttivaiheessa hyperglykemia on yleistä. Seurantatutkimuksemme aineenvaihdunnalliset selvitykset tehtiin vähintään 20 kuukautta akuuttivaiheen jälkeen, joten tähän liittyvät häiriöt eivät selitä tuloksia. Lievän alkoholipankreatiitin sairastaneiden glukoosiaineenvaihduntahäiriön pitkäaikaisesiintyvyyttä ei ole aiemmin juuri selvitetty. Yleensä on arveltu, että lievän haimatulehduksen jälkeen pysyvän diabeteksen esiintyvyys on 1 15 % (O Toole ja Lombard 1997). Tutkimuksessamme todettiin glukoosi- Akuutin alkoholipankreatiitin jälkeiset glukoosiaineenvaihdunnan häiriöt 1113

4 % koko aineisto 1 pankreatiitti >1 pankreatiitti NGT IGT DM Taulukko 2. Plasman glukoosi- ja insuliinipitoisuudet (paasto ja 2 tuntia) glukoosiaineenvaihdunnan häiriön mukaan jaoteltuina (keskiarvo ± keskivirhe). NGT IGT Diabetes Paastoglukoosi 5.0 ± ± ± 1.7 (mmol/l) Glukoosi 2 h 5.3 ± ± ± 1.7 (mmol/l) Paastoinsuliini 8.6 ± ± ± 2.5 (mu/l) Insuliini 2 h 31.7 ± ± ± 12.9 (mu/l) NGT = normaali glukoosin sieto IGT = heikentynyt glukoosin sieto Kuva 2. Normaalin glukoosinsiedon (NGT), heikentyneen glukoosinsiedon (IGT) ja diabeteksen (DM) esiintyvyydet alkoholipankreatiittipotilailla. aineenvaihdunnan häiriöitä 40 %:lla potilaista. Yhden haimatulehdusepisodin jälkeen 36 %:lla todettiin glukoosimetabolian häiriö ja 20 %:lla täyttyivät diabeteksen kriteerit. Useita sairastaneista noin puolella todettiin glukoosimetabolian häiriö, ja niistä 44 % ilmeni diabeteksena. Ero yhden tai useampia sairastaneiden välillä oli yllättävän pieni. Kroonisen haimatulehduksen tiedetään aiheuttavan suurimmalle osalle glukoosiaineenvaihdunnan häiriöitä (O Toole ja Lombard 1997). Yllättävänä voidaan pitää omassa tutkimuksessamme ilmennyttä glukoosiaineenvaihdunnan häiriöiden runsasta esiintyvyyttä lievän, konservatiivisesti hoidetun, akuutin haimatulehduksen jälkeen. Todennäköisesti pankreatiitin kliininen kuva ja haimaan syntyvä vaurio eivät ole suorassa suhteessa (Steinberg ja Tenner 1994). Toisaalta osalla potilaista on saattanut olla vähäoireinen krooninen pankreatiitti. Haiman tulehduksen tai poiston jälkeen kehittyvä sekundaarinen diabetes on kliinisesti, hormonaalisesti ja metabolisesti oma kokonaisuutensa. Siinä vähenee insuliinin erityksen lisäksi myös muiden haiman hormonien eli glukagonin ja somatostatiinin eritys. On mahdollista, että alkoholipankreatiittipotilailla esiintyy maksasairauksia ja kroonista vajaaravitsemusta tässä tutkimuksessa ei tosin suoraan selvitetty kyseistä asiaa. Seurauksena on glukoosin uudistuotannon väheneminen maksassa, mihin liittyvät glukoneogeneettisten eli glukoosin uudistuotantoon osallistuvien aminohappojen lisääntynyt määrä verenkierrossa sekä veren pienet LDL-kolesterolipitoisuudet. Insuliinin tarve on vähäinen ja vastaavasti hypoglykemiariski insuliinihoidon aikana on tavanomaista suurempi. Alkoholisteilla autonominen neuropatia ja huono hoitomotivaatio lisäävät maksan vajaatoiminnan ja huonon ravitsemustilan ohella hypoglykemiariskiä (Sjoberg ja Kidd 1989). Sekundaariseen diabetekseen, toisin kuin nuoruustyypin diabetekseen, ei liity ketoasidoositaipumusta. Nuoruusiän diabetekseen liittyvässä ketoasidoosissa suuren glukagonipitoisuuden on todettu lisäävän maksassa tapahtuvaa ketoaineiden muodostumista vapaista rasvahapoista. Sekundaariseen diabetekseen liittyy myös glukagonin puute, minkä vuoksi ketoositaipumus on harvinaista tässä diabetestyypissä insuliinin puutteesta huolimatta (Sjoberg ja Kidd 1989). Pankreatiitin jälkeisen diabeteksen hoidossa noudatetaan yleisiä periaatteita. Potilaiden suuri alttius pieniin verenglukoosiarvoihin, jopa hypoglykeemisiin tajunnan menetyksiin, vaatii kuitenkin erityistä huomiota. Diabeteksen hoitomuodot ovat vaihtelevia. Usein hoidoksi riittää ruokavalio tai sulfonyyliurealääkitys tai niiden yhdistelmä. Insuliinihoidossa olevien insuliinintarve on yleensä pieni. Mahdollinen jatkuva alkoholismi tuo omat ongelmansa. Ateriarytmi saattaa vaihdella, ja potilas voi laiminlyödä diabeteksen seurannan ja hoidon (Sjoberg ja Kidd 1989) J. Saltevo ym.

5 Suomalaisessa Doepelin ym. (1993) tutkimuksessa valtaosa pankreatiiteista (28 potilasta 37:stä) oli alkoholiperäisiä ja vaikeita. Diabetes todettiin heti haimatulehduksen jälkeen 11 potilaalla 37:stä. Kuuden seurantavuoden aikana diabetes kehittyi 18:lle (64 %) 28:sta alkoholiperäisen pankreatiitin sairastaneesta ja kahdessa tapauksessa (22 %) yhdeksästä ei-alkoholiperäisen haimatulehduksen jälkeen. Diabeteksen riski lisääntyy sairastettujen akuuttien pankreatiittien lukumäärän ja kroonisen pankreatiitin keston kasvaessa. Viisitoista vuotta kroonista pankreatiittia sairastaneista 80 %:lla on todettu diabetes (Del Prato ja Tiengo 1993). Haimaresektion on aiemmin todettu altistavan glukoosiaineenvaihdunnan häiriöille. Erikssonin ym. (1992) tutkimuksessa 26 %:lle peritoneaalihuuhtelulla hoidetuista ja kaikille osaresektiolla hoidetuista potilaista ilmaantui kuuden seurantavuoden aikana diabetes. Aineistoon kuului 36 akuutin, vaikean ja valtaosin (78 %) alkoholiperäisen haimatulehduksen sairastanutta. Kirurgisen hoidon katsottiin selittävän haimatulehduksen jälkeisen diabeteksen huomattavaa yleisyyttä. Tulos ei vahvistunut tässä tutkimuksessa, mutta aineistomme koostui pääosin lievistä ja konservatiivisesti hoidetuista pankreatiiteista. Paastoinsuliiniarvoissa ei ollut eroja eri sokeriaineenvaihduntaryhmien (normaali, IGT, diabetes) välillä. Suuri arvo kuvastaa yleensä kohdekudosten insuliiniresistenssiä. Osalla potilaista on saattanut olla myös vähäoireinen maksakirroosi, jonka yhteydessä esiintyy insuliiniresistenssiä ja suuria insuliiniarvoja (Wu ym. 1994). Insuliiniresistenssin on hiljattain kuvattu liittyvän myös krooniseen alkoholipankreatiittiin ilman samanaikaista maksavauriota (Cavallini ym. 1993). Diabeetikkojen kahden tunnin insuliiniarvot olivat pienemmät kuin potilailla, joilla todettiin IGT. Löydös kuvastanee haiman puutteellista insuliininerityskykyä, joka on suhteessa tuhoutuneen haimakudoksen määrään (Joffe ym. 1968). Glukoosiaineenvaihdunnan häiriöistä kärsivät olivat keskimäärin normaalipainoisia tai vain lievästi ylipainoisia. Ylipaino ei näyttäisi olevan yhteydessä haimaperäisen diabeteksen kehittymiseen. Lieväkin sairastettu haimatulehdus on huomattava diabeteksen vaaratekijä. Tässä tutkimuksessa viidesosalla potilaista todettiin diabetes vajaan kolmen vuoden kuluttua ensimmäisestä lieväoireisesta haimatulehduksesta. Haimaperäisessä diabeteksessa esiintyy hyperglykemian aiheuttamia tyypillisiä elinmuutoksia, ja glukoosihäiriöiden hoidossa on erityispiirteitä, jotka kliinikoiden on syytä tuntea. Kirjallisuutta Cavallini G, Vaona B, Bovo P, ym. Diabetes in chronic alcoholic pancreatitis. Role of residual beta cell function and insulin resistance. Dig Dis Sci 1993; 38: Del Prato S, Tiengo A. Pancreatic diabetes. Diabetes Rev 1993; 1: Doepel M, Eriksson J, Halme L, ym. Good long-term results in patients surviving acute fulminant pancreatitis (AFP). Br J Surg 1993; 80: Eriksson J, Doepel M, Widén E, ym. Pancreatic surgery, not pancreatitis, is the primary cause of diabetes after acute fulminant pancreatitis. Gut 1992; 33: Jaakkola M, Nordback I. Pancreatitis in Finland between 1970 and Gut 1993; 34: Joffe B I, Balanks S, Jackson W P U, Keller P. Insulin reserve in patients with chronic pancreatitis. Lancet 1968; 2: Kiviluoto T, Lempinen M, Nevalainen T, ym. Kirjassa: Miettinen T, Seppälä K, Sivula A, toim. Kliininen gastroenterologia, 2. uudistettu painos. Jyväskylä: Kustannus Oy Duodecim, 1993, s O Toole P, Lombard M. Pancreatic disease and diabetes mellitus. Kirjassa: Pickup J C, Williams G, toim. Textbook of Diabetes. Milano: Blackwell Scientific Ltd, 1997, s Sjoberg R, Kidd G. Pancreatic diabetes mellitus. Diabetes Care 1989; 10: Steinberg W, Tenner S. Acute pancreatitis. N Engl J Med 1994; 330: WHO Expert Committee on Diabetes Mellitus. Second report (WHO Techn. Report Series n:o 646), Geneva: WHO, Wu J, Lindström P, Danielsson A, Sehlin J. Insulin secretion in pancreatic islets from rats with cirrhosis. J Hepatol 1994; 21: JUHA SALTEVO, LL, erikoislääkäri Keski-Suomen keskussairaalan sisätautien klinikka Jyväskylä juha.saltevo@ksshp.fi LEO NISKANEN, LKT, ma. apulaisprofessori MARKKU LAAKSO, professori KYS:n sisätautien klinikka Kuopio KATI VALTOLA, LL Kuopion yliopisto Kuopio JUKKA-PEKKA MECKLIN, dosentti, apulaisylilääkäri ANTERO PALMU, professori, ylilääkäri Keski-Suomen keskussairaalan kirurgian klinikka Jyväskylä Jätetty toimitukselle Hyväksytty julkaistavaksi Akuutin alkoholipankreatiitin jälkeiset glukoosiaineenvaihdunnan häiriöt 1115