Teoriat MS-taudin syntymekanismeista ovat

Transkriptio

1 Tutkimus Pienten verisuonten toimintahäiriöllä ehkä yhteys MS-taudin syntyyn Tutkijoiden mukaan MS-taudin aiheuttaman etenevän haitan ja ikätekijöiden osoitettu yhteys voisi viitata myös muihin kuin pelkästään tulehduksellisiin syihin. Tällä palstalla kerrotaan MS-tautia ja harvinaisia neurologisia sairauksia koskevista tutkimuksista. MS-tutkimusten osalta palstaa toimittaa LL, neurologian erikoislääkäri Juha Multanen. Teoriat MS-taudin syntymekanismeista ovat vaihdelleet vuosien varrella paljon. Vaikka ranskalainen neurologian professori Jean- Martin Charcot totesi jo 1800-luvulla sairaudelle tyypilliset pesäkemäiset tulehdusmuutokset, nämä havainnot jäivät unholaan vuosikymmeniksi luvun alkupuolella MS-taudin katsottiinkin syntyvän hikoiluhäiriön seurauksena. Sen jälkeen syyksi epäiltiin myrkytystä ja edelleen myöhemmin verenkierrollisia ongelmia. Lopulta 1960-luvulla palattiin immunologisten mekanismien äärelle. Ensin ajateltiin, että sairaus selittyi eräänlaisena allergiana. Samalla yritettiin vuosikausia löytää sairauteen johtavaa taudinaiheuttajaa, virusta tai bakteeria. Lopulta 1990-luvulla palattiin jo sata vuotta aiemmin tehtyjen havaintojen äärelle ja valtaosa palasista näytti loksahtavan kohdalleen. Päädyttiin autoimmuuniteoriaan, jonka mukaan sairaus syntyy, kun verenkierrossa kulkevien valkosolujen itsesäätely häiriintyy ja ne pääsevät hyökkäämään keskushermoston solurakenteita vastaan. Verenkiertoon liittyvät asiat nosti uudelleen esiin italialainen verisuonilääkäri Paolo Zamboni, joka julkaisi ensimmäiset havaintonsa kahdeksan vuotta sitten. Hän nimitti MS-potilailla tekemiään havaintoja CCSVI:ksi, krooniseksi keskushermoston laskimokierron häiriöksi. Sen mukaan MS-taudin perussyy oli aivoista ja selkäydinalueelta verta poiskuljettavan laskimojärjestelmän ahtaumat, joiden seurauksena kudoksiin päätyi punasolujen mukana rautaa. Zambonin ajatus oli myös, että vasta nämä rautakertymät käynnistivät sairauteen liittyvän tulehdusreaktion. Zambonin havaintoja on sittemmin turhaan yritetty toistaa eri puolilla maailmaan tehdyissä lukuisissa tutkimuksissa. Myös itse CCSVI sairausopillisena käsitteenä on kyseenalaistettu. Niinpä Zambonin teoria on ainakin toistaiseksi hyllytetty aiempien historiallisten kuriositeettien joukkoon. Tuore italialaistutkimus nostaa verenkierrolliset asiat jälleen esille. Tutkijoiden mukaan MS-taudin aiheuttaman etenevän haitan ja ikätekijöiden osoitettu yhteys voisi viitata myös muihin kuin pelkästään tulehduksellisiin syihin. MS-muutosten on osoitettu myös linkittyvän aivojen pääteverisuonialueille. Onkin pidetty mahdollisena, että tulehdusvälittäjäaineet voisivat johtaa pienten verisuonten vaurioon ja edelleen verenvirtausmuutoksiin. Ongelmana on kuitenkin ollut se, miten tulehdukselliset ja verenkierrolliset tapahtumat sijoittuvat ajallisesti toisiinsa nähden. Italialaistutkijoiden tarkoituksena oli arvioida aivojen veren kauttakulkunopeuksien yhteyttä MS-taudin kestoon, sairastumisikään sekä sairauden aiheutta- 32 3/2015 AVAIN

2 maan haittaan. Tutkimuksessa oli mukana kaikkiaan 80 MS-tautia sairastavaa henkilöä sekä 44 tervettä ikäverrokkia. Aivojen verenkierron nopeutta analysoitiin perinteistä varjoaineangiografiaa käyttäen. Tutkijat havaitsivat, että MS-potilailla varjoaineen mitattu kauttakulkunopeus aivoverisuonistossa oli tilastollisesti merkittävästi hidastunut verrokkeihin nähden. MS-potilaiden osalta tuloksiin eivät kuitenkaan vaikuttaneet ikätekijät, taudin kesto, neurologinen oirekuva eikä aivojen MS-plakkien määrä tai sijaintikaan. MS-potilailla varjoaineen kauttakulku aivoissa oli hidastunut varsin tasaisesti. Eroja eri aivojen alueilla ei havaittu, mikä viittasi ongelmiin juuri pienten kapillaariverisuonten toiminnassa. Tämänkaltainen mikrovaskulaarinen toimintahäiriö voi puolestaan johtaa kudoksen krooniseen happivajeeseen ja edelleen heikentää sen toiminnallisia ja aineenvaihdunnallisia reservejä. Magneettikuvaustekniikoilla on lisäksi jo aiemmin havaittu, että sairauden alussa akuuttivaiheen tulehdusmuutoksissa nähdään soluvaurioon liittyviä muutoksia, joissa on happivajeen kaltaisia piirteitä. Normaalilta näyttävässä valkeassa aineessakin on kuvattu viitteitä aivoverenkierron muutoksista. Onpa hienovaraisilla kuvantamistekniikoilla voitu osoittaa jopa pienten verisuonten tulehduksen kaltaisia muutoksia, jotka ovat edeltäneet alueelle myöhemmin ilmaantuneita varsinaisia MS-plakkeja. Tutkijoiden tämänkertaisista havainnoista merkittävin lienee se, että aivojen verenvirtausmuutokset eivät liittyneet sairauden kestoon tai sen aiheuttamaan haittaan. Onkin aiheellista pohtia, josko nämä verisuoniongelmat ovat osa sairauden varhaisvaihetta. Tutkimukset aiheen ympärillä tulevat varmasti jatkumaan. MS-taudin lääkehoito voi vaikuttaa influenssarokotevasteisiin potilaiden hoidossa oli aiemmin tapana välttää erilaisia rokotteita. Pe- MS rusteena pidettiin immuunijärjestelmän manipulaation mahdollista perustautia aktivoivaa vaikutusta. Viime vuosina on kuitenkin saatu tieteellisesti pätevää tietoa, jonka pohjalta vallitseva käytäntö on muuttunut. Useat eri tutkimukset ovat osoittaneet, että ainakaan tavanomaiset rokotteet, kuten vaikkapa jäykkäkouristus, influenssa ja hepatiitti, eivät näyttäisi lisäävän MS-tautiin liittyvien pahenemisvaiheiden riskiä. Onkin ehkä oleellisempaa pohtia, voiko sairauden hallintaan käytetty lääkehoito vaikuttaa rokotteiden antamaan suojaan. Vuosi sitten julkaistiin asiaa selvittänyt norjalaistutkimus, jossa arvioitiin sekä vuoden 2009 sikainfluenssarokotteen (H1N1) että vuotta myöhemmin annetun tavanomaisen kausi-influenssarokotteen vasteita MS-potilaiden lisäksi terveillä kontrollihenkilöillä. H1N1-rokotteen sai 113 MS-potilasta ja 216 kontrollihenkilöä, kun taas kausi-influenssarokotteen osalta analyysissä oli mukana 49 MS-tautia sairastavaa ja 73 kontrollihenkilöä. H1N1-rokotteen suhteen arviossa käytetyn testin mukaan riittävä rokotevaste saavutettiin vain neljäsosalla niistä, joilla oli MS-taudin kulkuun vaikuttava lääkehoito. Tarkemmassa arviossa todettiin kuitenkin, että beetainterferonihoidossa olleilla potilailla merkittävät rokotevasteet (44,4 prosentilla tutkituista) eivät eronneet kontrollihenkilöistä (43,5 prosentilla) lainkaan. Sen sijaan glatirameeriasetaattia käyttäneillä potilailla suojaava rokotevaste ilmaantui vain 21,6 prosentilla. Natalitsumabia saaneilla luvut olivat samaa luokkaa 3/2015 AVAIN 33

3 (23,5 prosenttia), kun taas mitoksantroni-hoito eliminoi rokotevasteen täysin. Havainnot seuraavan vuoden kausi-influenssarokotteen osalta olivat hyvin samansuuntaisia. Tutkijoiden johtopäätös oli, että beetainterferonihoitoa lukuun ottamatta muilla lääkehoidon piirissä olevilla MS-potilailla influenssarokotevasteita olisi ehkä syytä tutkia ja harkita myös tehosteannosta löydösten pohjalta. Käytännön tasolla tämän toteuttaminen olisi kuitenkin varmasti haasteellista. Fingolimodikin vaimentaa vasteita Tuore monikeskustutkimus selvitti puolestaan fingolimodin vaikutusta influenssarokotevasteeseen. Tutkimuksessa oli mukana 138 potilasta, jotka jaettiin aluksi fingolomodi-lääkityksen aloittaviin (95 potilasta) ja lumelääkeryhmään (43). Kuusi viikkoa hoidon aloituksesta heille annettiin influenssarokote ja kolme viikkoa myöhemmin arvioitiin veren vasta-ainereaktio käytetyille viruskannoille. Fingolimodia käyttäneillä rokotevaste oli riittävällä tasolla puolella potilaista, kun taas lumehoitoryhmässä tavoite täyttyi 85 prosentilla. Influenssarokotteen kera annetun jäykkäkouristusrokotteen osalta havainnot olivat samankaltaisia, joskin nyt vastetavoitteen saavuttaneiden osuudet jäivät hieman matalimmiksi ollen fingolimodipotilailla 40 prosenttia ja lumehoitoa saaneilla 61 prosenttia. Rokotehaitat sen sijaan eivät ryhmien kesken eronneet toisistaan. Tämän tutkimuksen perusteella myös fingolimodia käyttävien potilaiden influenssarokotteen tarjoama suoja voi jäädä odotettua vaisummaksi. Biotiini on uusi ehdokas MS-taudin hoitoon lääkehoidon viimeaikaisis- edistysaskelista huolimatta sekä MS-taudin alusta asti etenevään että toissijaisesti etenevään vaiheeseen siirtyneeseen sairaustyyppiin ei ole toistaiseksi tarjolla osoitetusti tehokasta apua. Ranskalainen tutkimusryhmä julkaisi äskettäin alustavia havaintoja B-ryhmän vitamiineihin kuuluvan biotiinin käytöstä näillä potilailla. Annetut annokset olivat tavanomaisiin saantisuosituksiin nähden huomattavan suuria ja tavoitteena oli arvioida hoidon Neljällä potilaalla näköhermovaurion pohjalta syntynyt näköhaitta parani merkittävästi. turvallisuutta sekä alustavaa tehoa. Tutkimuksessa oli mukana kaikkiaan 23 potilasta kolmesta MS-keskuksesta eri puolilta Ranskaa. Kaikilla heistä oli etenevässä vaiheessa oleva MS, osalla tauti oli alkanutkin primaaristi progressiivisena. Biotiinin vuorokausiannos vaihteli potilaskohtaisesti 100 ja 300 mg:n välillä. Hoidon kesto analyysin valmistuessa oli keskimäärin reilun yhdeksän kuukauden luokkaa yltäen pisimmillään kolmeen vuoteen. Neljällä potilaalla näköhermovaurion pohjalta syntynyt näköhaitta parani merkittävästi. Kahdella myös näköherätevasteissa (VEP) todettiin selvä muutos parempaan ja edelleen heistä toisella VEP-löydös jopa normalisoitui. Yhdellä potilaalla myös näköjuostevaurioon liittyvä laaja näkökenttäpuutos korjaantui asteittain yli vuoden kestäneen hoidon aikana. Lisäksi kahdeksastatoista selkäydinperäisiä oireita poteneista jopa kuudentoista arvioitiin hyötyneen hoidosta. Heistä puolella kliinisen tutkimuslöydöksen paraneminen vahvistettiin myös toisen ulkopuolisen tutkijan toimesta videoanalyysia avuksi käyttäen. Näillä potilailla hoitovaste tuli ilmi 2 8 kuukauden kuluessa lääkkeen aloituksesta. 34 3/2015 AVAIN

4 Yhdellä potilaalla myös magneettispektroskopia osoitti aivojen aineenvaihdunnassa muutoksia, jotka viittasivat hermovaurion mahdolliseen korjaantumiseen. Tutkijat eivät raportoineet merkittäviä turvallisuusongelmia. Nämä alustavat tulokset ovat osin jopa hämmentävän hyviä, mutta sellaisenaan vasta alustavia ja tutkimuksen luonne huomioiden vielä luotettavuudeltaan epävarmoja. Tulokset viittaavat kuitenkin siihen, että suuriannoksisesta biotiini-hoidosta voi olla apua etenevään MS-tautiin. Menossa onkin kaksi erillistä lumekontrolloitua kaksoissokkotutkimusta hoidon tarkemman tehon arvioimiseksi. Lähteet tarvittaessa Avaimen toimitukselta. Biotiini Biotiini (B7-vitamiini) on rikkiä sisältävä orgaaninen happo, jota muodostuu suolistossa mikroorganismien toiminnan seurauksena. Sitä saadaan myös monista eri ravintoaineista mm. hiivasta, soijajauhosta, viljatuotteista, maksasta ja munuaisista sekä munan keltuaisesta. Biotiinin puute on hyvin harvinaista, eikä Suomessakaan biotiinin saannille ole asetettu tarkkoja saantisuosituksia. USA:ssa terveen henkilön biotiinin päivittäiseksi tarpeeksi on arvioitu 30 mikrogrammaa. Biotiini on tärkeässä roolissa kehon erilaisissa karboksylaatio-reaktioissa ja se osallistuu näin mm. energia- ja rasva-aineen vaihdunnan tapahtumiin. MS-taudin kannalta biotiini on mielenkiintoinen aine, koska se tukee hermosäikeitä suojaavan myeliinin muodostumisen kannalta tärkeän asetyylikoentsyymi A:n toimintaa.

5 Aivojen kuvantamisella keskeinen merkitys Fabry-potilaiden seurannassa Fabryn tauti on X-kromosomissa vallitsevasti periytyvä harvinainen kertymäsairaus, joka johtuu alfagalaktosidaasi A -entsyymiä koodaavan GLA-geenin mutaatiosta. Mutaation seurauksena lysosomien alfagalaktosidaasien aktiivisuus puuttuu tai on vähentynyt, jonka seurauksena on globotriaosylkeramidin kertyminen lysosomeihin. Tämä aiheuttaa etenevää munuais- ja sydäntoiminnan heikkenemistä, neuropaattisia kipuja, ruoansulatuskanavaoireita, aivoverenkiertohäiriöitä sekä ihon ja keuhkojen toimintahäiriöitä. X-kromosomaalisesta periytymistavasta johtuen Fabryn tauti vaikuttaa myös viallisen geenin naispuolisiin kantajiin aiheuttaen samoja komplikaatioita kuin miehillä. Osa naispotilaista voi kuitenkin olla lähes oireettomia. Sen sijaan klassista Fabryn taudinkuvaa aiheuttavien mutaatioiden miespuoliset kantajat oireilevat jo lapsuudessa esimerkiksi hikoilumattomuudesta johtuvan lämmön sekä fyysisen rasituksen heikon sietokyvyn vuoksi. Aivoverenkiertohäiriöt aiheuttavat Fabryn taudissa merkittävästi varhaista sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Kuten yleensä väestössä valtaosa aivohalvauksista Fabryn taudissa johtuu vaillinaisesta tai puuttuvasta verenvirtauksesta aivokudoksessa. Aivoverenvuodot ovat harvinaisempia. Ensimmäiset aivoinfarktit voivat tulla alle 30-vuotiaille Fabryn tautia sairastaville. Osalle normaalisti työelämässä oleville potilaille nuorella iällä tullut aivoinfarkti voi lopulta johtaa Fabryn taudin diagnoosiin. Yli 35-vuotiailla Fabryn tautia sairastavilla miehillä on normaaliväestöön verrattuna yli kymmenkertainen riski sairastua aivoinfarktiin. Naispuoliset Fabryn tautia aiheuttavan mutaation kantajat sairastuvat aivoinfarktiin keskimäärin noin 20 vuotta myöhemmin kuin miespotilaat. Viimeistään yli 50-vuotiaille naispotilaille kannattaakin aloittaa yleisten riskiperiaatteiden mukaisesti valtimotukosten estoon asetyylisalisyylihappo-valmiste ja harkinnanvaraisesti kolesterolilääkitys. Normaaliin verenpaineeseen ja tupakoimattomuuteen on pyrittävä jo mahdol- lisimman varhaisessa vaiheessa. Lisäksi miespuolisille potilaille pyritään antamaan entsyymikorvaushoitoa murrosiästä lähtien ja naispotilaille tapauskohtaisesti. Toistaiseksi ei ole riittävästi tutkimustietoa osoittamaan, kuinka paljon entsyymikorvaushoito voi vähentää Fabryn tautia sairastavilla potilailla riskiä sairastua aivoverenkiertohäiriöihin. Toistaiseksi ei myöskään tiedetä, onko laskimonsisäinen liuotushoito turvallista ja tehokasta Fabryn tautia sairastavilla potilailla hyperakuutin aivoinfarktin hoidossa. Vaasan keskussairaalassa kaksi vuotta sitten nuori miespotilas sai akuutin aivoinfarktin hoitona laskimonsisäisen liuotushoidon. Pelättyä aivoverenvuotokomplikaatiota ei tullut. Tarkemmissa tutkimuksissa paljastui sydämen paksuuntuminen, joka ei selittynyt verenpainetaudilla. Lopulta todettiin verikokeissa sekä mittaamattoman matala alfagalaktosidaasi-entsyymin aktiivisuus että Fabryn taudin geenimutaatio. Sittemmin samaa Pohjanmaalla esiintyvää mutaatiota on löytynyt yhteensä viideltätoista potilaalta Suomessa. Kaikkien näiden potilaiden sukujuuret ovat samassa kylässä. Lääketieteellistä kirjallisuutta tarkasteltaessa kävi ilmi, ettei maailmassa oltu dokumentoitu yhtään tapausta, jossa miespuolinen Fabryn tautia sairastava potilas olisi saanut akuutin aivoinfarktin hoitona laskimonsisäisen liuotushoidon. Pohjanmaan potilaan tapausselostus julkaistiin helmikuussa 2015 Clinical Neuroscience -julkaisussa. Aivojen ja aivoverisuonten kuvantamisella on keskeinen merkitys Fabryn tautia sairastavien potilaiden seurannassa. Tavoitteena on saada kerättyä myös Suomessa kattavasti kuvantamisaineistoa ja hyödyntää sitä tieteellisesti. Mikäli aivojen ja aivoverisuonten kuvantamisella voitaisiin todeta varoittavia merkkejä, jotka ennustaisivat riskiä sairastua aivohalvaukseen, olisi tällä potentiaalista merkitystä Fabryn tautia sairastavien potilaiden hoidon kannalta. JUKKA SAARINEN Neurologi, Vaasan keskussairaalan neurologian poliklinikan ylilääkäri 36 3/2015 AVAIN