Vaaralliset uudet lintuinfluenssaja koronavirusinfektiot ihmisillä

Transkriptio

1 Vaaralliset uudet lintuinfluenssaja koronavirusinfektiot ihmisillä Ilkka Julkunen Virologian yksikkö, THL, Helsinki ja Virusoppi, Turun yliopisto Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 1

2 Respiratoriset virusinfektiot ihmisellä Influenssa A ja B (kausi-, sika - ja lintuinfluenssa) Parainfluenssa 1-4 Adenovirukset (n. 35 tyyppiä) Respiratory syncytial-virus (A, B) Rinovirukset (n. 120 tyyppiä) Enterovirukset (kymmeniä) Koronavirukset (ml. SARS, MERS) Metapneumovirus Bocavirus Virusproteiinien ilmentyminen RSV-infektoiduissa soluissa

3 Influenssapandemiat/epidemiat Pandemia Kuolemia Espanjantauti (H1N1) milj. Aasialainen (H2N2) milj. Hongkongilainen (H3N2) milj. Venäläinen (H1N1) milj. Lintuinfluenssa (H5N1) 1997, Sikainfluenssa (H1N1) 2009 ( ) milj. Vuosittaiset influenssaepidemiat 0.5 milj. Lintuinfluenssa (H7N9), Lintujen influenssaviruksilla on kuvattu 16 H-geeniä ja 9 N-geeniä (H17 kuvattu lepakoissa) Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 3

4 Influenssapandemiat/epidemiat Pandemia Kuolemia Espanjantauti (H1N1) milj. Aasialainen (H2N2) milj. Hongkongilainen (H3N2) milj. Venäläinen (H1N1) milj. Lintuinfluenssa (H5N1) 1997, Sikainfluenssa (H1N1) 2009 ( ) milj. Vuosittaiset influenssaepidemiat 0.5 milj. Lintuinfluenssa (H7N9), Lintujen influenssaviruksilla on kuvattu 16 H-geeniä ja 9 N-geeniä (H17 kuvattu lepakoissa) Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 4

5 Influenssa A-virusten isäntäeläimet 11/02/ Biosafety Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen Influenza Pandemic / Pamela Österlund 5

6 Lintuinfluenssainfektiot ihmisellä H5N1-lintuinfluenssa (1997->) Korkeapatogeeninen linnuissa Pääsääntöisesti siipikarjan ja jossain määrin luonnonvaraisten vesilintujen tauti Voi infektoida ihmisen Vaatii suuren virusannoksen, heikosti ihmisestä toiseen leviävä 60% tapauksista johtanut kuolemaan H7N9-lintuinfluenssa (2013-) Matalapatogeeninen linnuissa Ei aikaisemmin infektoinut ihmisiä Kuolleisuus humaani-infektioissa 22% Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 6

7 Ihmisessä tautia aiheuttavat ihmis- ja lintuinfluenssavirukset Ihminen Linnut H1N1 H2N2 H3N2 Ihminen H5N1 H7N7, H7N9 H9N2, H10N Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 7

8 Lintuinfluenssa A-virusten reseptori SA α2,3gal löytyy ihmisellä vain bronkioli/keuhkotasolta GREEN= Nasal mucosa Paranasal sinuses Bronchus SAα2,6Gal Seasonal flu receptors Bronchiole Alveolus RED= SAα2,3Gal Avian flu receptors Shinya et al., Nature, Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 8

9 H5N1-viruksen aiheuttamien humaaniinfektioiden maantieteellinen levinneisyys Cases: 650 Deaths: Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 9

10 H7N9-influenssainfektiot ihmisessä 273 tapausta 13:ssa Kiinan provinssissa ( ), kuolleisuus 22% Lähes kaikki tapaukset vakavia (ARDS) H7N9-virus on linnuissa matalapatogeeninen, mutta korkeapatogeeninen ihmisissä Tartunnat todennäköisesti suoraan eläimistä/ympäristöstä ihmisiin Ei varmuudella ihmisestä toiseen tartuntoja Watanabe et al. Nature Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 10

11 Laboratoriovarmistettujen ihmisillä todettujen H7N9-influenssainfektioiden ilmaantuminen Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 11

12 Viikottaisten H7N9-influenssainfektioiden lukumäärät Lähde: ECDC Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 12

13 H7N9-influenssainfektioon sairastuneiden ikäjakauma Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen Lähde: ECDC

14 Influenssa A (H7N9) reassortanttiviruksen geenien alkuperä Gao et al. NEJM Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 14

15 Yhteenveto H7N9-viruksen ominaisuuksista Kolmoisreassortantti lintuinfluenssa HA-geeni H7N3:sta, NA-geeni H7N9:stä, 6 muuta geeniä H9N2 viruksesta Geneettinen analyysi osoittanut merkkejä nisäkäsadaptaatiosta kyky lisääntyä nisäkkäiden ylähengitysteissä (fretti, marsu) nopea replikaatiokyky nisäkäsisännässä Herkkä oseltamiviirille ja tsanamaviirille Rokoteaihioita jo olemassa Ei näyttöä tartunnan leviämisestä ihmisestä toiseen Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 15

16 H7N9-viruksen pandeeminen potentiaali Kykenee infektoimaan sekä ylä- että alahengitystien kudoksia Alttius humaanitransmissioon sekä vakavaan tautimuotoon Lisääntymiskykyinen useassa isäntämallissa (hiiri, fretti, muut kädelliset ja ihmissolumallit, Zhou et al. Nature 2013) Mahdollinen tuntematon väli-isäntä Väestöllä ei aikaisempaa immuniteettia H7N9-virusta kohtaan Epidemiaseuranta ja varautumistoimet Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 16

17 Valmiustoiminta THL:ssä Epidemiologinen seuranta Diagnostinen valmius Tutkimus virusuhkien arvioimiseksi Virusten karakterisointi Patogeneesitutkimus solumalleissa Antiviraaliherkkyys Väestön immuniteetti Rokoteimmuniteetti Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 17

18 Influenssavirusinfektio ylähengitysteissä Influenssa A-virus Heikko inflammatorinen vaste priming Voimakas inflammatorinen vaste Viruksen replikaatio Makrofagi priming IFN-α/β TNF-α Paraneminen (inflammaatio/kudostuho) Dendriittisolu Veckman et el., Virology, Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 18

19 Lintuinfluenssavirukset H5N1 ja H7N9 replikoituvat hyvin ihmisperäisissä immuunisoluissa (dendriittisolut) Arilahti et al. unpublished Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 19

20 IFN-geenien ilmentyminen jää heikoksi H7N9- infektiossa, mutta on hyvin vahva H5N1-infektiossa IFN-β mrna expression (fold induction) Arilahti et al. unpublished H5N1-virusinfektio laukaisee liiallisen tulehdusvasteen, mikä kääntyy haitalliseksi omille kudoksille (de Jong et al. Nature Med 2006) Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 20

21 H7N9 influenssavirus on herkkä interferonien antiviraalisille vaikutuksille Arilahti et al. unpublished Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 21

22 Tekijöitä, jotka vaikuttavat influenssa A- virusinfektion vaarallisuuteen ja potilaan huonoon prognoosiin Korkeapatogeeninen virus (esim. lintuinfluenssa) Nopea viruksen lisääntyminen Liiallinen tulehdusvaste ( sytokiinimyrsky ) Antiviraalisen immuunivasteen puuttuminen Bakteerien aiheuttama sekundaari-infektio Yksilölliset tekijät, immuunipuutostila tai muu perussairaus, huono yleiskunto, geneettiset tekijät (mm. IFITM3-geeni) Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 22

23 Chest Radiographs. H7N9 influenssa A virusinfektion aiheuttama ARDS Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 23 Gao et al. N Engl J Med 2013

24 Ihmisen koronavirukset 1965 HCoV-229E 1966 HCoV-OC SARS-CoV 2004 HCoV-NL HCoV-HKU MERS-CoV Cynthia Goldsmith/Maureen Metcalfe/Azaibi Tamin, CDC Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 24

25 MERS-CoV infektiot 180 varmistettua MERS-tapausta 79(44%) kuolemantapausta Sairastuneiden mediaani-ikä 50, 63% miespuolisia Suurimmalla osalla vakavista sairastapauksista henkilöillä, joilla muita vakavalle taudille altistavia sairauksia Ihmisestä toiseen tartunnat rajallisia (voi kuitenkin tapahtua) Kaikilla tautitapauksilla yhteys Lähi-Itään Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 25

26 Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 26

27 Qatarin kamelit olivat kaikki MERS-CoV vasta-ainepositiivisia Haagmans et al., Lancet Infect. Dis. 2014

28 Diagnostinen valmius Suomessa MERS PCR-testit erikseen SARS- ja MERS-viruksen osoittamiseen (THL, HUSLAB, UTULab) Kontrollimateriaali testaukseen olemassa H7N9 ja H5N1 Yleisesti käytetty PCR-testi (M1-geeni) influenssa A-viruksen toteamiseksi toimii myös H7N9- ja H5N1-viruksille H5-, H7- ja N9-geenispesifiset PCR-testit (THL, HUSLAB, UTULab, Evira) Valmius työskennellä infektiivisen viruksen kanssa turvalaboratoriossa on olemassa (THL, HUSLAB, Evira, Eläin.lääk.) Diagnostinen valmius Suomessa hyvä Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 28

29 MERS/SARS-spesifinen PCR-testi SARS Cov-stokki 2.5 x 10^7 TCID50/ml MERS Cov-stokki 1.5 x 10^6 TCID50/ml SARS Cov-stokin isompi konsentraatio näkyy amplifikaatiokäyrien kuvissakin, eli käyrät nousevat aikaisemmin. MERS Coronavirus (Orf 1b assay), 10-fold dilution series SARS Coronavirus (Orf 1b assay), 10-fold dilution series Sykli 25 Sykli 19

30 Kiitokset yhteistyökumppaneille! Veera Arilahti (THL) Sanna Mäkelä Janne Tynell Hanna Valtonen Esa Rönkkö Riitta Santanen Niina Ikonen Thedi Ziegler Susanna Sissonen Pamela Österlund Tytti Vuorinen (UTULab) Maija Lappalainen (HUSLAB) Ron Fouchier, Rotterdam Friedemann Weber, Marburg Thorsten Wolff, Berlin Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 30