Katsaus Primaarikasvaimen hallinta syövän hoidon avainongelma Lars R. Holsti Syövän hoidon kaksi keskeisintä ongelmaa ovat paikalliset uusiutumat ja etäpesäkkeet. Kiinteiden kasvainten epäonnistunut paikallishoito leikkaus tai sädehoito tai niiden yhdistelmä johtaa uusiutumiseen ja lisää metastasointia. Metastasointiin ei ole tehokasta hoitoa. Nykyään voidaan parantaa noin 50 % syövistä, kaikki levinneisyysasteet mukaan luettuina. Parantumisen ehtona on, että syöpä voidaan tuhota lähtökohtaansa. Noin 70 %:lla syöpäpotilaista tauti on todettaessa paikallisesti rajoittunut, mutta paikallinen hoito epäonnistuu kuitenkin noin kolmasosassa tapauksista. Leikkaus ja sädehoito erikseen tai yhdistettynä muodostavat paikallisen hoidon ytimen. Systeemisen solunsalpaajalääkityksen merkitys paikallisen kiinteän syövän hoidossa on pienempi. Vähintään yhtä tärkeää kuin uusien hoitomenetelmien kehittäminen on tutkimustyö nykyisten hoitomenetelmien ja niiden yhdistelmien tehokkuuden lisäämiseksi ja paikallisen hallinnan saavuttamiseksi. Uusia tai korvaavia paikallista hallintaa lisääviä kuratiivisia laajakäyttöisiä hoitomenetelmiä ei ole tulossa käyttöön lähimpien 15 20 vuoden aikana, mikä on huolestuttavaa. Syövän hoidon tulokset ovat hitaasti parantuneet. Aikavälillä 1948 85 viiden vuoden elossaolo-osuudet ovat suurentuneet noin 25 %:sta noin 50 %:iin. Paranemisluvut ovat edelleen noin 50 %. Viimeisten 15 vuoden aikana hoitotulokset ovat parantuneet kovin vähän. Syitä tähän olisi aihetta analysoida. Ei ole selvitetty, onko paikallinen hallinta myös pysähtynyt vuoden 1985 tasolle. Kansainvälinen tavoite on, että parantuneiden osuus olisi 60 % vuosina 2010 15. On syytä kysyä, mikseivät paranemisluvut ole suurentuneet, vaikka potilaat tulevat varhaisemmassa vaiheessa hoitoon. Tässä artikkelissa puututaan paikallisten uusiutumien merkitykseen. Paikalliset residiivit Paikallista uusiutumaa pidettiin 1970- ja 1980- luvuilla merkkinä syövän erittäin suuresta pahanlaatuisuudesta ja siitä, että näillä potilailla on ollut piileviä etäpesäkkeitä jo primaarihoidon aikana. Sen vuoksi hoidossa painon piti olla liitännäishoidossa, ei paikallisen hallinnan saavuttamisessa (Tubiana ja Eschwège 2000). Tämä näkemys perustui suureksi osaksi rintasyöpäpotilaiden hoitoon. Myöhemmin on esitetty, että hoitotulos on riippuvainen paikallisesta hallinnasta, joka lisää eloon jäämisen mahdollisuutta (Suit 1992, Koscielny ja Tubiana 1999). Noin 70 %:lla syöpäpotilaista tauti on todettaessa rajoittunut paikallisesti tai alueellisesti. Kuratiivinen paikallinen hoito (leikkaus, sädehoito) epäonnistuu kolmasosassa tapauksista (Suit ja Westgate 1986, Vijayakumar ja Hellman 1997). Paikallinen uusiutuma todetaan noin 30 %:lla kiinteiden kasvainten vuoksi sädehoitoa saaneista potilaista (Suit ja Westgate 1986, Tubiana 1992), ja tähän liittyy 50 % suurempi kuolemanriski. Erityisesti tämä koskee potilaita, joil- Duodecim 2002;118:779 86 779
la on pään ja kaulan alueen syöpä, gynekologinen, urologinen tai ruoansulatuskanavan syöpä, luu- tai pehmytkudossarkooma taikka keskushermoston syöpä. Paikallinen uusiutuma lisää etäpesäkkeiden määrää mm. pään ja kaulan syövissä (Leibel ym. 1991, Kajanti ym. 1993), eturauhasen syövässä (Fuks ym. 1991, Kajanti ja Holsti 1993) ja rintasyövässä (Fisher ym. 1991, Koscielny ja Tubiana 1999, Leidenius 2001). Leikkaushoidon jälkeisiä paikallisia uusiutumia on onnistuttu vähentämään toimenpiteen jälkeisellä sädehoidolla. Sädehoitoon liitetty solunsalpaajalääkitys ei sen sijaan ole oleellisesti parantanut paikallista hallintaa (Tannock 1998). Paikallisten uusiutumien määrää pyritään vähentämään uusimmilla sädehoitotekniikoilla ja annosjakaumasuunnitelmilla (Tubiana ja Eschwége 2000), uusilla fraktiointimenetelmillä (Ang 1998) sekä leikkauksen, sädehoidon ja solunsalpaajalääkityksen optimaalisella yhdistämisellä. Paikallisen hallinnan saavuttaminen ja mikrometastaasien hoidon tehostaminen ovat avainasemassa. Paikallinen hallinta Hoidot, joilla saavutetaan suurempi paikallinen hallinta lisäävät eloonjäämistä etenkin syövissä, joissa etäpesäkkeiden muodostus on vähäistä. Taudin hallinta on saavutettu paikallisella hoidolla leikkauksella tai sädehoidolla tai niiden yhdistelmällä noin 70 %:lla potilaista, joiden tauti on ollut paikallinen tai vain alueellisesti levinnyt. Parantumisen ehdoton edellytys on, että primaarikasvain ja alueelliset imusolmukepesäkkeet tuhotaan. Ellei syöpä häviä täysin, on hoito epäonnistunut. Osittainen hoitovaste merkitsee, että syöpä on vain osittain hävinnyt, ja seurauksena on jäännöskasvain tai uusiutuma ja metastasointi (Suit ja Westgate 1986, Tubiana 1992). Useiden syöpien osalta on havaittu, että paikallinen hallinta vähentää etäpesäkkeiden määrää. Tämä koskee mm. pään ja kaulan syöpää (Leibel ym. 1991) sekä rintasyöpää (Tubiana 1992) ja eturauhassyöpää (Fuks ym. 1991, Tubiana 1992, Kajanti ym. 1993). H.D. Suit aloitti v. 1982 Harvardin yliopistossa klassisen tutkimussarjansa paikallisten uusiutumien ennusteellisesta merkityksestä. Suit ja Westgate (1986) ovat tarkastelleet paikallisten uusiutumien taajuutta neljässä syöpäryhmässä: kohdunkaulan, suuontelon ja suunielun, paksuja peräsuolen sekä munasarjan syövässä. Jos oletetaan, että saavutettaisiin 100-prosenttinen paikallinen hallinta, seuraisi siitä tehtyjen laskelmien mukaan jopa 20 prosenttiyksikön lisäys viiden vuoden elossaolo-osuuksiin. Useissa tutkimuksissa on dokumentoitu, että paikallinen hallinta lisääntyy ja tauditon elinaika pitenee kokonaissädeannoksen suurentumisen myötä mm. medulloblastoomassa, ependymoomassa sekä suuontelon ja suunielun, virtsarakon, eturauhasen ja peräsuolen syövässä (Suit ja Westgate 1986, Tubiana ja Eschwège 2000). Rintasyövästä on tehty ristiriitaisia havaintoja ja tulkintoja viimeisten kahden vuosikymmenen ajan, etenkin säästävän hoidon osalta. Fisher ym. (1991) havaitsivat kuten muutkin tutkijat rintasyövässä yhteyden paikallisen uusiutuman ja etäpesäkkeiden välillä, mutta he katsoivat, että paikalliseen uusiutumaan liittyvä metastasointiriski on merkki syövän biologisesta aggressiivisuudesta ja että etäpesäkkeet ovat syntyneet jo ennen primaarihoitoa. Vasta-argumentteja tälle tulkinnalle on kertynyt runsaasti (Koscielny ja Tubiana 1999, Tubiana ja Eschwège 2000). Koscielny ja Tubiana (1999) päättelivät aineistostaan, että etäpesäkkeet ovat saaneet alkunsa primaarihoidon jälkeisestä jäännöskasvaimesta. Oslon ja Tukholman tutkimukset samoin kuin Tanskasta ja Brittiläisestä Kolumbiasta julkaistut tulokset tukevat tätä (Koscielny ja Tubiana 1999). Viimeaikaiset sädehoitotutkimukset ovat osittain kumonneet Fisherin tulkinnan ja osoittaneet, että parempi paikallinen hallinta johtaa parempaan ennusteeseen (Koscielny ja Tubiana 1999, Leidenius 2001). Primaarikasvaimen koon ja etäpesäkkeiden todennäköisyyden välillä vallitsee selvä korrelaatio, ja tuumoreilla on tietty kriittinen koko, jota pienemmillä syövillä esiintyy erittäin harvoin etäpesäkkeitä (Tubiana ja Eschwège 2000). Myös Fisher ym. (1991) ovat todenneet, että kasvaimen koko on merkitsevä ennustetekijä metastasoinnin kannalta. Rintasyövässä, eturauhassyövässä sekä pään ja kaulan syövissä on 780 L. Holsti
todettu, että jäännöskasvain muodostaa niduksen, joka lähettää etäpesäkkeitä (Fuks ym. 1991, Leibel ym. 1991, Tubiana 1992, Koscielny ja Tubiana 1999). Rintasyövässä ristiriita ei ole poistunut. Fisher ym. perustavat tulkintansa matemaattiseen malliin, Koscielny ja Tubiana sekä heitä tukevat tutkijat kliinisiin havaintoihin. Tutkimustyötä tarvitaan paikallishoidon tehostamiseksi nykyisestä (Salminen ja Holsti 1991, Suit 1992, Tubiana 1992). Leikkauksen, sädehoidon ja solunsalpaajalääkityksen yhdistämistä on tutkittu vähemmän kuin eri solunsalpaajien yhdistelmiä (Peters ja Withers 1997). Paikallishoidon epäonnistuminen on tiedostettava suureksi ongelmaksi. Kirurgialla on tärkeä osuus syövän hoidossa. Syöpäkirurgiaan tulisikin panostaa voimakkaasti, se on erikoisosaamisen alaa siinä missä syövän säde- ja lääkehoito. Leikkauksen jälkeisiä epäonnistumisia on vähennetty yhdistelemällä leikkaus ja sädehoito esimerkiksi peräsuolen, virtsarakon sekä pään ja kaulan syövissä. Sädehoidon ja solunsalpaajalääkityksen yhdistämisestä on hyötyä eräissä syövissä. Kuitenkin vain osa kiinteistä kasvaimista reagoi solunsalpaajiin (Pyrhönen 2000). Sädehoito Sädehoidon kehitys pohjautuu ennen kaikkea säteilybiologisten periaatteiden soveltamiseen (Peters ja Withers 1997, Ang 1998), ja osittain myös tekniseen kehitykseen. Tärkein syy sädehoidon jälkeisiin uusiutumiin on eloon jääneiden syöpäsolujen kiihtynyt proliferaatio, repopulaatio sädehoidon aikana. Kokonaishoitoajan pidentyessä paikallisten uusiutumien määrä lisääntyy mm. pään ja kaulan sekä kohdunkaulan syövissä. Tehokkain keino tämän torjumiseksi on lyhentää sädehoidon kokonaiskestoa antamalla useampia annoksia päivässä ja pitämällä kokonais- ja kerta-annos lähes ennallaan (kiihdytetty fraktiointi). Tämä on lisännyt paikallista hallintaa pään ja kaulan syövissä merkitsevästi, jopa 15 %:lla, ja haittavaikutukset ovat pysyneet kohtuullisina (Peters ja Withers 1997, Ang 1998). Sädehoidossa kehitys kulkee järjestelmällisesti kohti lyhyempiä hoitoaikoja. Toinen mahdollisuus on hyperfraktiointi, jossa annetaan tavanomaista pienempi kerta-annos 2 3 kertaa päivässä lyhentämättä kokonaishoitoaikaa. Kokonaishoitoannos on kuitenkin suurempi. Tällä menetelmällä on saavutettu 15 % parempi paikallinen hallinta pään ja kaulan syövissä tavanomaiseen fraktiointiin verrattuna (Horiot ym. 1992, Peters ja Withers 1997, Ang 1998). Haittavaikutukset ovat pysyneet hyväksyttävinä. Pelkällä sädehoidolla voidaan hoitaa kuratiivisesti huomattava osa levyepiteelisyövistä ja adenokarsinoomista. Pelkällä sädehoidolla voidaan hoitaa kuratiivisesti huomattava osa levyepiteelisyövistä ja adenokarsinoomista, kuten pään ja kaulan syövät, eturauhassyöpä sekä kohdunkaulan, kohdunrungon ja myös virtsarakon syöpä (Tubiana 1992, Kouri ja Ojala 1996). Eturauhassyövän, seminooman sekä kohdunkaulan ja kohdunrungon syöpien 5 10 vuoden elossaolo-osuudet ovat suuria, 50 98 %. Vain täydellisellä vasteella eli kasvaimen täydellisellä häviämisellä siis paikallisella hallinnalla on merkitystä sädehoidossa; osittainen vaste merkitsee epäonnistumista. Statens Beredning för Medicinska Utvärdering (SBU) on suorittanut Ruotsissa laajan tutkimuksen sädehoidon asemasta syövän hoidossa (SBU 1997). Se perustui tieteellisen kirjallisuuden analysointiin vuosilta 1990 93. Aineistoon kuuluu noin 700 000 potilasta ja noin 1 700 prospektiivista tutkimusta pään ja kaulan syövän, rinta-, peräsuoli-, eturauhas-, kohtu-, munasarja- ja virtsarakkosyövän, lymfoomien sekä pehmytkudossarkoomien sädehoidosta. Näiden tutkimusten tulokset antavat hyvin dokumentoidun kuvan sädehoidon asemasta kuratiivisena hoitona. Analyysiin kuuluvien pään ja Primaarikasvaimen hallinta syövän hoidon avainongelma 781
Taulukko 1. Sädehoidon tulokset pään ja kaulan levyepiteelisyövissä aineistoissa, joihin kuului 424 tutkimusta ja 77 174 potilasta (SBU 1997). Kasvaimen Levinneisyys- Paikallinen Viiden anatominen aste hallinta vuoden alue (%) elossaoloosuus (%) Suuontelo Kieli varhainen T1 62 100 80 90 T2 ja T3 50 85 50 80 laaja T4 25 45 Suunielu Kielen tyvi varhainen T1 70 95 n. 60 T2 50 90 n. 50 laaja T3 ja T4 20 50 n. 20 Tonsilla varhainen T1 75 95 60 80 T2 60 80 30 50 T3 40 60 30 50 laaja T4 10 35 10 15 Nenänielu varhainen T1 65 100 30 80 laaja T4 5 40 Suuri uusiutumaja etäpesäketaajuus Alanielu varhainen T1 85 100 kokonaisosuus T2 T3 45 60 10 40 Kurkunpää Supraglottinen T1 80 92 60 85 T2 80 92 40 65 T3 30 60 20 50 T4 30 60 20 50 Äänihuulet T1 85 100 80 98 T2 75 100 60 90 T3 T4 30 70 60 74 uusiutuma leikkauksen jälkeen 61 83 T1 = paikallinen kasvain, läpimitta 2 cm T2 = paikallinen kasvain, läpimitta 2 4 cm T3 = paikallinen kasvain, läpimitta > 4 cm T4 = kasvain levinnyt ympäröiviin kudoksiin kaulan syöpien paikallinen hallinta ja viiden vuoden elossaolo-osuudet on esitetty taulukossa 1. Lantion alueen syövistä peräsuolen, eturauhasen, kohdunkaulan, kohdunrungon ja munasarjojen syövän uusiutumisosuudet vaihtelivat leviämisasteen ja hoidon mukaan välillä 4 50 %. Analysoidun tieteellisen kirjallisuuden perusteella sädehoito ei korvautune lähiaikoina muulla menetelmällä (SBU 1997). SBU (2001) on suorittanut vastaavanlaisen kirjallisuustutkimuksen myös solunsalpaajista. Se koskee kuitenkin vain syöpiä, joiden solunsalpaajahoito on lisääntynyt Ruotsissa viimeisten kymmenen vuoden aikana. Näihin eivät kuulu pään ja kaulan syövät eikä ruokatorven syöpä. Näyttöön perustuva sädehoito. Näyttöön perustuvaan lääketieteeseen on panostettu yhä enemmän. Radiotherapy and Oncology -lehden mukaan monet satunnaistetut tutkimukset niin sädehoidosta kuin muillakin lääketieteen alueilla ovat metodologisesti heikkoja ja tulosten raportointi on niin heterogeenista, että on mahdotonta päätellä tutkimusten laatua ja sitä kautta päätelmien luotettavuutta (Bentzen 1998). Sen vuoksi sädehoidon raportointia varten on laadittu uusi ohje, joka on hyväksytty useimmissa alan lehdissä. Uusi ohje helpottaa myös paikallisen hallinnan ja uusiutumien analysointia. Vain laadukkaat tutkimustiedot kelpaavat. Sädehoidon yhdistäminen muihin hoitoihin. Kirurgian ja sädehoidon edistyminen merkitsee mahdollisuutta parantaa paikallista hallintaa ja eloon jäämistä syövissä, joissa metastasointi on harvinaista tai myöhäistä kuten aivokasvaimissa, pään ja kaulan syövissä ja kohdunkaulan syövässä. Paikallisen hoidon ja solunsalpaajalääkityksen yhdistämisen on odotettu parantavan paikallista hallintaa (Tannock 1998), mutta on saatu viitteitä siitä, että vain samanaikainen säde- ja solunsalpaajahoito johtaisi paikalliseen hallintaan mm. pään ja kaulan syövissä (Munro 1995, El Sayed ja Nelson 1996, Tannock 1996, Brizel ym. 1998, Calais ym. 1999, Pignon ym. 2000) ja kohdunkaulan syövässä (Keys ym. 1999, Morris ym. 1999). Samanlaisia viitteitä on saatu anuskarsinoomassa ja ruokatorvisyövässä (Tannock 1998). Sitä vastoin induktiohoito solunsalpaajilla ennen leikkausta tai sädehoitoa ei ole parantanut paikallista hallintaa eikä eloon jäämistä (Browman 1994, Tannock 1996). Induktiohoidon ja sädehoidon välisenä aikana syöpäkudoksessa voi tapahtua kiihtynyttä proliferaatiota kokonaishoitoajan pidentyessä. Sädehoidon uudet tekniikat. Kolmiulotteinen annossuunittelu ja konformaalinen eli kohteen- 782 L. Holsti
muotoinen sekä intensiteettimoduloitu sädehoito mahdollistavat hoitokohteen ja annosten entistä tarkemman määrityksen ja siten paremman paikallisen hallinnan (Vijaykumar ja Hellman 1997, Tubiana ja Eschwége 2000, Joensuu ym. 2001). Kolmiulotteisella konformaalisella sädehoidolla oletettiin saavutettavan seuraavat edut: parempi paikallinen hallinta lisää eloon jäämistä, annoksen eskaloiminen lisää paikallista hallintaa ja mahdollisuus suuremman sädeannoksen antamiseen vähentää terveisiin kudoksiin kohdistuvia myöhäisvaikutuksia. Nämä toiveet ovat toteutuneet. Lääkehoito ja syövän paikallinen hallinta Solunsalpaajalääkitys on tärkein hoito leukemioissa ja lymfoomissa. Solunsalpaajia on käytetty myös paikallisten kiinteiden kasvainten hoitoon yli 30 vuotta, mutta menestys ei ole ollut toivottu. Kiinteisiin kasvaimiin solunsalpaajia on käytetty adjuvantti- eli liitännäishoitona, suuriannoksisena hoitona, induktiohoitona sekä samanaikaisesti sädehoidon kanssa. Induktiohoidosta on käytetty myös nimitystä neoadjuvanttihoito. Ei ole kuitenkaan uutta antaa solunsalpaajia ensimmäiseksi, eikä sellainen hoito ole adjuvanttia. Solunsalpaajalääkityksen tärkein käyttöalue kiinteissä kasvaimissa on liitännäishoito. Solunsalpaajien teho paikallisiin syöpiin on vähäinen, joten täydellisten hoitovasteiden osuus on varsin pieni. Suuretkaan annokset eivät ole satunnaistettujen tutkimusten mukaan parantaneet tuloksia (Savarase ym. 1997). Solunsalpaajahoidon kehittäminen on keskittynyt uusien lääkkeiden etsintään ja testaamiseen. Tunnettu solunsalpaajaspesialisti Cavalli (1999) haluaa hillitä kyseiseen hoitoon liittyvää euforiaa ja katsoo, että mitään dramaattista ei ole odotettavissa tällä alalla, vaan nykyinen tilanne jatkuu vuoteen 2020. Vallitseva käsitys sädehoidon ja solunsalpaajien yhdistelmän tehosta on, että ensin mainittu vaikuttaa paikalliseen kasvaimeen ja jälkimmäinen mikrometastaaseihin. Vaikka nykyiset solunsalpaajat eivät ole riittävän tehokkaita mikrometastaasien tuhoamiseen, niitä on ryhdytty käyttämään primaarikasvaimen massan pienentämiseen. Tulokset eivät ole vastanneet odotuksia. Solunsalpaajilla ei ole reseptoreita kuten hormoneilla. Mitkään nykyisten solunsalpaajien kohteista eivät ole syöpäspesifisisiä: Taulukko 2. Yhdistetyn säde- ja solunsalpaajahoidon merkitys pään ja kaulan syövissä uusimpien meta-analyysien mukaan. Vertailukohteena pelkkä sädehoito. Meta- Potilaita Tutki- Induktio Liitännäis- Saman- Tulos ja kommentit analyysi muksia hoito aikainen Browman 1 626 12 Ei eroa Mediaanielossaolo 20,0 vs 20,9 kk 1994 Ei suositella Munro Yhteensä 54 Ei eroa Ei eroa Parempi Ero 13,7 % 1995 7 443 elossaolo (95 %:n luottamusväli 6,1 21,3 %) Paikallinen hallinta 5 389 Etäpesäkkeitä 4 883 El Sayed ja 4 186 63 Ei eroa Parempi Elossaolo-osuus merkitsevästi Nelson elossaolo parempi 5 vuoden kuluttua 1996 Paikallinen hallinta merkitsevästi parempi 2 vuoden kuluttua Haittavaikutuksia merkitsevästi enemmän Kuolleisuus 0,7 % Suositellaan pidättyvää suhtautumista Pignon ym. 10 741 63 Ei eroa Ei eroa 8 % parempi Aineistot heterogeenisia 2000 viiden vuoden Ei suositella elossaolo Rutiinikäyttö kyseenalaistetaan Primaarikasvaimen hallinta syövän hoidon avainongelma 783
DNA, RNA-synteesi, mikrotubulukset ja topoisomeraasit ovat kaikki välttämättömiä normaaleille soluille. Pään ja kaulan syöpiä koskevissa aineistoissa, joissa hoitona on ollut yhdistetty säde- ja solunsalpaajahoito, ei adjuvantti- ja induktiosolunsalpaajahoito ole metaanalyysien mukaan lisännyt eloon jäämistä eikä paikallista hallintaa (taulukko 2). Sen sijaan samanaikaisen säde- ja solunsalpaajahoidon todettiin lisäävän eloon jäämistä. Tämä havainto viittaa vahvasti siihen, että solunsalpaajista saatu hyöty ei ollut mikrometastaasien hallinta vaan että tämä hoito paremminkin paransi paikallista hallintaa (Pignon 2000). Aineistot ovat kuitenkin heterogeenisia. Adjuvanttilääkehoito ja hormonihoito ovat parantaneet rintasyövän ennustetta (Vokes 1997, Tannock 1998). Tämä tärkeä edistysaskel on herättänyt optimistisia odotuksia myös muiden syöpien adjuvanttihoidon osalta. Perä- ja paksusuolisyövän hoidossa on edistytty, samoin sarkoomien hoidossa, mutta laajempaa läpimurtoa ei ole tapahtunut (Savarase ym. 1997, Vokes 1997, Tannock 1998, Pignon ym. 2000). Kiinteiden kasvainten alueelliset mikrometastaasit ja subkliiniset pesäkkeet eivät tuhoudu riittävästi solunsalpaajilla. Elektiivinen sädehoito tuhoaa mm. rintasyövässä sekä pään ja kaulan syövissä imusolmukkeiden subkliiniset pesäkkeet 90-prosenttisesti annoksella 50 Gy viidessä viikossa (Fletcher 1984). Samanaikainen säde- ja solunsalpaajahoito. Sädehoidon ja solunsalpaajien antaminen samanaikaisesti on teoreettisesti mielekästä ja voi lisätä paikallista hallintaa. Eniten kokemuksia on pään ja kaulan sekä kohdunkaulan syöpien hoidosta (taulukko 3). Päätelmät tutkimustuloksista ovat kuitenkin pään ja kaulan syöpien osalta ristiriitaisia. Kaksi meta-analyysia on johtanut hyvin pidättyväisiiin päätelmiin: eloonjäämisosuudet 2 3 vuoden kuluttua ovat parantuneet (Munro 1995, El Sayed ja Nelson 1996). Munro ei mainitse paikallista hallintaa, ja El Sayed ja Nelson toteavat, että samanaikainen hoito lisää eloonjäämistä ja haittavaikutuksia ja mahdollisesti paikallista hallintaa kahden vuoden kuluttua. Pignonin ym. (2000) kriittisessä meta-analyysissa raportoidaan merkitsevä hyöty, mutta etu on kuitenkin ollut pieni ja tulokset niin heterogeenisia, että tutkijat eivät suosittele menetelmää rutiinihoidoksi. Yksi merkitsevästi parempi kolmen vuoden eloonjäämisosuus ja paikallinen hallinta pelkkään sädehoitoon verrattuna on raportoitu (Calais ym. 1999). Taulukko 3. Uusimpien satunnaistettujen tutkimusten tulokset samanaikaisesta säde- ja solunsalpaajahoidosta pään ja kaulan sekä kohdunkaulan syövissä. Tutkimus Syöpä Potilaita Elossaolo-osuudet ja paikallinen hallinta (%) Samanaik. solunsalpaaja- hoito Pelkkä sädehoito Brizel ym. 1998 1 Pää ja kaula 116 3 vuoden kokonaiselossaolo 34 55 3 vuoden tauditon elossaolo 44 61 Paikallinen hallinta 44 70 Al Sarraf ym. 1998 Suu ja nielu 147 3 vuoden kokonaiselossaolo 47 78 p = 0,005 3 vuoden tauditon elossaolo 24 69 p < 0,001 Calais ym. 1999 Suu ja nielu 226 3 vuoden kokonaiselossaolo 31 51 p = 0,02 3 vuoden tauditon elossaolo 20 42 p = 0,04 Paikallinen hallinta 42 60 p = 0,03 Keys ym. 1999 2 Kohdunkaula 369 3 vuoden kokonaiselossaolo 74 83 p = 0,008 St. I B Paikallinen hallinta 21 37 Morris ym. 1999 Kohdunkaula 403 Estimoitu kumulat. 5 vuoden 58 73 p = 0,004 St. II B ja elossaolo I B IIA Tauditon 5 vuoden elossaolo 40 67 p < 0,001 Paikallinen uusiutuma 19 35 p < 0,001 1 Hyperfraktioitu sädehoito 2 Sisplatiini ja hysterektomia 784 L. Holsti
Monet tutkimukset tukevat samanaikaisen solunsalpaaja- ja sädehoidon paremmuutta pelkkään sädehoitoon verrattuna pään ja kaulan sekä kohdunkaulan syövissä, mutta lopullinen vastaus on vielä saamatta. Kyseistä hoitoa ei ole verrattu riittävän suuressa aineistossa esimerkiksi pelkkään hyperfraktioituun sädehoitoon. Samanaikaisessa säde- ja solunsalpaajahoidossa korostuvat haittavaikutukset (El Sayed ja Nelson 1996, Calais ym. 1999). Lopuksi Syövän hoidon suurimpana ongelmana on, että leikkaus ja sädehoito eivät aina tuhoa syöpiä. Seurauksena kehittyy paikallisia uusiutumia ja metastasointia. Paikallista hoitoa on johdonmukaisesti tehostettava. Sädehoidossa säteilybiologian tuntemus ja tekniikka ovat kehittyneet, ja syöpäkirurgiassa leikkaustekniikat ovat entistä parempia. Solunsalpaajahoito on myös kehittynyt, mutta kuratiiviset tulokset ovat vaatimattomia paikallisen syövän hoidossa. Sädehoidon vaikutus kohdistuu primaarikasvaimeen ja solunsalpaajien etupäässä subkliinisiin etäpesäkkeisiin. Samanaikainen käyttö näyttää olevan tehokkain tapa yhdistää sädehoito ja solunsalpaajalääkitys paikallisen hallinnan saavuttamiseksi. Kiihdytetty sädehoito voi yksinään johtaa samaan tulokseen pään ja kaulan syövissä. Vaikka syövän biologiasta on saatu valtavasti uutta tietoa, parantumistulokset eivät ole ratkaisevasti kohentuneet viimeisten 15 vuoden aikana. Kehittymässä olevista uusista hoitomenetelmistä ei ole toistaiseksi saatu toivottuja näyttöjä. Tehokkaita rokotteita ei ole kehitetty, immunoterapia ei ole parantavaa hoitoa, biologinen hoito ei ole kehittynyt yleisesti käytetyksi menetelmäksi, eikä geeniterapialla ole parannettu ainoatakaan potilasta. Syövän verisuonistoon kohdistuvat toimenpiteet eivät ole vielä kliinisesti kokeiltavina. Realistinen näkemys on, että nykyisin käytössä olevat menetelmät ovat edelleen syövän hoidon kulmakiviä. Tulossa ei ole laajaan käyttöön sopivia uusia kuratiivisia menetelmiä lähimpien 15 20 vuoden kuluessa. Sen vuoksi nykyisiä hoitoja tulee kehittää aktiivisella tutkimustyöllä. Hoitostrategioiden kehittäminen on tärkeä tutkimusalue. Siihen kuuluu eri menetelmien yhdistäminen. Syövän hoitoon tarvitaan vaikutusmekanismiltaan nykyisestä lääkehoidosta poikkeavia vaihtoehtoja. Kehitteillä olevat täsmälääkkeet ovat näistä oivallinen esimerkki. Kirjallisuutta Al Sarraf M, LeBlanc M, Shanker Giri PG, ym. Chemotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nesopheryngeal cancer: Phase III randomized intergroup study 0099. J Clin Oncol 1998; 16:1310 7. Ang KK. Altered fractionation trials in head and neck cancer. Semin Radiat Oncol 1998;8:230 6. Bentzen S. Towards evidence based radiation oncology: improving the design, analysis, and reporting of clinical outcome studies in radiotherapy. Radiother Oncol 1998;46:5 18. Brizel DM, Albers ME, Fisher SR, ym. Hyperfractionated irradiation with or without concurrent chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med 1998:338:1798 804. Browman GP. Evidence-based recommendations against neoadjuvant chemotherapy for routine management of patients with squamous cell head and neck cancer. Cancer Invest 1994;12:662 71. Calais G, Alfonsi M, Bardet E, ym. Randomized trial of radiation therapy versus concomitant chemotherapy and radiation therapy for advanced-stage oropharynx carcinoma. J Natl Cancer Inst 1999; 91:2081 6. Cavalli F. The future of oncology: more of the same. Lancet 2000. Lancet 1999;354:42. El Sayed S, Nelson N. Adjuvant and adjunctive chemotherapy in the management of squamous cell carcinoma of the head and neck region. A meta-analysis of prospective and randomized trials. J Clin Oncol 1996;14:838 47. Fisher B, Anderson S, Fisher ER, ym. Significance of ipsilateral breast tumour recurrence after lumpectomy. Lancet 1991;338:327 31. Fletcher GH. Irradiation of subclinical disease in the draining lymphatics. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1984;10:939 42. Fuks Z, Leibel SA, Wallner KE, ym. The effect of local control on metastatic dissemination in carcinoma of the prostate treated with I 125 implantation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;21:537 47. Horiot JC, LeFur RN, Guyen T, ym. Hyperfractionation versus coventional fractionation in oropharynegeal carcinoma. Final analysis of a randomised trial of the EORTC cooperative group of radiotherapy. Radiother Oncol 1992;25:231 41. Joensuu H, Kouri M, Tenhunen M. Intensiteettimuokattu sädehoito uusi tekniikka parantanee hoitotuloksia. Duodecim 2001;117:389 94. Kajanti MJ, Holsti LR. Radical surgery and postoperative split-course radiotherapy in squamous cell carcinoma of the head and neck factors influencing local control and Survival. Acta Oncol 1993;32:319 25. Kajanti M, Holsti LR, Holsti P, Möykkynen K. Effect of split-course radiotherapy on survival and local control in advanced localized prostatic carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;26:211 6. Keys HM, Bundy BN, Stehman FB, ym. Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma. N Engl J Med 1999;340: 1154 61. Koscielny S, Tubiana M. The link between local recurrence and distant metastases in human breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43:11 24. Kouri M, Ojala A. Syövän parantava sädehoito. Duodecim 1996;112: 1696 703. Leibel SA, Scott CB, Mohinddin M, ym. The effect of local-regional control on distant metastatic dissemination in carcinoma of the head and neck results of an analysis from the RTOG database. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;21:549 56. Primaarikasvaimen hallinta syövän hoidon avainongelma 785
Leidenius M. Säästävä rintasyöpäkirurgia. Duodecim 2001;117:1530 7. Morris M, Eifel PJ, Jiandong L, ym. Pelvic irradiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high risk cervical cancer. N Engl J Med 1999;340:1137 43. Munro AJ. An overview of randomised controlled trials of adjuvant chemotherapy in head and neck cancer. Br J Cancer 1995;71:83 91. Peters LJ, Withers HR. Applying radiobiological principles to combined modality treatment of head and neck cancer the time factor. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;39:831 6. Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, Designé L. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. Lancet 2000; 355:949 55. Pyrhönen S. Uudet syöpälääkkeet. Duodecim 2000;116:2841 52. Salminen E, Holsti LR. Syövän ulkoinen sädehoito tutkimustyötä tarvitaan jatkuvasti. Suom Lääkäril 1991;46:3252 6. Savarase DMF, Hsieh C-C, Stewart FM. Clinical impact of chemotherapy dose escalation in patients with hematologic malignancies and solid tumors. J Clin Oncol 1997;15:2981 95. SBU The Swedish Council on Technology Assessment in Health Care. Radiotherapy for cancer Vol 2. A critical review of the literature- Acta Oncol 1997;Suppl 7:1 152. SBU The Swedish Council on Technology Assessment in Health Care. Chemotherapy for cancer. Acta Oncol 2001;40:135 433. Suit HD. Local control and patient survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992;23:653 60. Suit HD, Westgate SJ. Impact of improving local control on survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1986;12:453 8. Tannock JF. Treatment of cancer with radiation and drugs. J Clin Oncol 1996;14:3156 74. Tannock JF. Conventional cancer therapy: promise and broken promise delayed? Lancet 1998;351 Suppl II:9 16. Tubiana M. The role of local treatment in the cure of cancer. Eur J Cancer 1992;28A:2061 9. Tubiana M, Eschwège F. Conformal radiotherapy and intensity modulated radiotherapy clinical data. Acta Oncol 2000;39:555 67. Vijaykumar S, Hellman S. Advances in radiation oncology. Lancet 1997; 349 Suppl II:1 3. Vokes EE. Combined modality therapy of solid tumors. Lancet 1997;349 Suppl II:4 6. LARS R. HOLSTI, emeritusprofessori HYKS:n syöpätautien klinikka PL 180, 00029 HUS 786