Ester Jääskeläinen, Jan-Erik Palmgren ja Maarit Anttila Kuvantamisohjattu lyhytetäisyyksinen sädehoito Kuopion yliopistollisessa sairaalassa Paikallisesti edenneen kohdunkaula - syövän hoito Kohdunkaulan ulkopuolelle edenneen kohdunkaulasyövän standardihoito on kemosädehoito (ulkoinen sädehoito yhdistettynä viikoittaiseen solunsalpaajaan) ja sitä välittömästi seuraava lyhytetäisyyksinen sädehoito (brakyterapia, ontelon- tai kudoksensisäinen sädehoito) primaarikasvaimen alueelle. Sädehoidon kehitys viime vuosikymmeninä on parantanut huomattavasti hoitotuloksia. Ulkoisessa sädehoidossa pystytään entistä paremmin kuvantamisohjauksen ja hoitotekniikoiden kehittymisen vuoksi kohdentamaan hoito halutulle alueelle. Brakyterapiassa käytetään adaptiivista kuvantamisohjattua suunnittelua. Yhdistämällä ontelonsisäiseen sädehoitoon kudoksensisäiset neulat saadaan kookkaampikin kasvain hoidettua. Onnistuneella hoidolla saavutetaan paikalliskontrolli noin 90 %:ssa tapauksista. Kyseessä on moniammatillista erityisosaamista ja kokemusta vaativa hoito, jonka hyvä toteutus vaikuttaa oleellisesti potilaan ennusteeseen. Kuvaamme Kuopion yliopistollisen sairaalan kymmenen vuoden kokemukset ja tulokset kuvantamisohjatusta brakyterapiasta. K ohdunkaulasyöpä on Suomessa naisten kolmanneksi yleisin gynekologinen syöpä. Papatarkastukset vähensivät ilmaantuvuutta 1960-luvulta alkaen, mutta suotuisa kehitys pysähtyi 1990-luvulla (1). Kohdunkaulasyövän esiintyvyys on ollut viimeiset vuodet noin 160 170 tapausta vuodessa. Vuonna 2015 sairastui 162 naista (1). Esiintyvyyden huippu asettuu nuoreen ikäryhmään 30 44 vuotta (1), joten inhimillisestä ja kansantaloudellisesta näkökulmasta kyseessä on tauti, jonka hyvään hoitoon on panostettava. Kohdunkaulasyövän hoitolinjan ratkaisee diagnoosivaiheessa todettava levinneisyys, jonka selvittämiseksi tällä hetkellä parhaat menetelmät ovat magneettikuvaus ja koko kehon PET-TT FDG-merkkiaineella (2). Varhaisvaiheen kohdunkaulasyöpä (rajoittunut kohdunkaulaan, levinneisyysaste korkeintaan IB) (TAULUKKO 1) on hoidettavissa leikkauksella, mutta se on mahdollista vain noin 40 %:ssa tapauksista. Jos kyseessä on kohdunkaulan vieruskudoksiin (paikallisesti edennyt) tai imusolmukkeisiin levinnyt tauti, on standardihoito ulkoinen kemosädehoito, jota seuraa lyhytetäisyyksinen sädehoito eli brakyterapia. Sädehoidolla on pitkä historia kohdunkaulasyövän hoidossa. Lääketieteellisen kuvantamisen, sädehoitolaitteiden ja tietokoneiden parantuminen on mahdollistanut viimeisen vuosikymmenen aikana sädehoidon nopean kehittymisen. Vuonna 2000 perustettiin gynekologian GEC ESTRO työryhmä (Groupe Européen de Curiethérapie European Society for Therapeutic Radiotherapy & Oncology), jonka tarkoituksena on edistää ja yhdenmukaistaa gynekologista kuvantamisohjattua brakyterapiaa ja sen raportointia (3), ja hoidon perustana ovatkin nykyaikana GEC ESTRO:n suositukset I IV (4 7). Tuloksia ja suosituksia on julkaistu muun muassa takautuvasta retroembrace- ja vuosina 2008 2015 tehdystä EMBRACE-tutkimuksesta. EMBRACE oli etenevä monikeskustutkimus, joka selvitti kohdunkaulasyövän kuvantamisohjatun lyhytetäisyyksisen sädehoidon parasta toteutusta 61 Duodecim 2018;134:61 9
TAULUKKO 1. Kohdunkaulasyövän levinneisyysluokitus on tähän asti ollut kliininen eikä pohjautunut kuvantamiseen, koska suurin osa tapauksista esiintyy maissa, jossa kuvantamisen mahdollisuudet ovat rajallisia. Levinneisyyttä imusolmukkeisiin ei siksi ole otettu huomioon, vaikka se on ennusteellisesti merkityksellinen. Vuoden 2017 syksystä alkaen suositellaan käytettäväksi kliinisen FIGO-luokituksen ohella myös kuvantamiseen pohjautuvaa TNM-luokitusta. ASTE I Kasvain rajoittuu kohdunkaulaan ASTE II Kasvain on levinnyt kohdunkaulan ulkopuolelle, ei lantion seinämään eikä emättimen alimpaan kolmannekseen ASTE III Kasvain on levinnyt lantion seinämään tai emättimen alimpaan kolmannekseen, aiheuttaa hydronefroosin ASTE IV Kasvain on levinnyt lantion ulkopuolelle, infiltroi peräsuolen tai virtsarakon limakalvoon IA Mikroskooppinen kasvain IB Kohdunkaulaan rajoittuva kasvain, isompi kuin IA IIA Ei parametrioinfiltraatiota IIB Parametrioinfiltraatio IA1 invaasiosyvyys 3 mm, leveys 7 mm IA2 invaasiosyvyys > 3 mm, 5 mm, leveys 7 mm IB1 invaasiosyvyys > 5 mm/makroskooppinen kasvain, koko 4cm IB2 - makroskooppinen kasvain, koko > 4 cm IIA1 suurin mitta 4 cm IIA2 suurin mitta > 4 cm IIIA Kasvain ulottuu emättimen alakolmannekseen, mutta ei lantion seinämään IIIB Kasvain on levinnyt lantion seinämään tai aiheuttaa hydronefroosin IVA Kasvain infiltroi rakon tai peräsuolen limakalvoon IVB Etäpesäkkeet lantion ulkopuolella (8). Tutkimukseen osallistui 1 419 potilasta 26 keskuksesta, joiden joukossa oli myös Kys. Näiden tutkimustulosten ansiosta ovat kohdunkaulasyövän brakyterapian hoitosuositukset Euroopassa melko vakiintuneet. Vuonna 2016 aloitettiin jatkotutkimus, EMBRACE II, jossa keskitytään kohdunkaulasyövän ulkoiseen sädehoitoon (9). Tutkimuksen tavoitteena on selvittää, miten vähentää imusolmukemetastasoinnin riskiä ja sädehoidon haittavaikutuksia terveisiin kudoksiin muun muassa yhtenäistämällä hoitokohteiden määrittely ja käyttämällä uusimpia kuvantamis- ja sädehoitomenetelmiä. Paikallisesti edenneen kohdun kaula syövän sädehoidon periaatteet Ulkoinen kemosädehoito. Paikallisesti levinneen kohdunkaulasyövän hoito aloitetaan ulkoisella kemosädehoidolla, jolla tarkoitetaan primaarikasvaimen ja paikallisten imusolmukkeiden alueelle annettua ulkoista sädehoitoa yhdistettynä solunsalpaajahoitoon. Yhdistelmähoidolla on todettu olevan selvästi paremmat tulokset kuin pelkällä sädehoidolla, ja se on ollut kohdunkaulasyövässä vakiintunut hoitokäytäntö jo vuosituhannen vaihteesta. Yleisin tässä käytetty solunsalpaaja on viikoittain annosteltu sisplatiini 40 mg/m² (10 14), mutta myös muita solunsalpaajia on käytetty. Solunsalpaajasyklejä pitäisi hoitoprosessin aikana olla vähintään viisi. Kemoterapian toteutumiseen kannattaa panostaa, sillä tutkimuksissa on todettu hyvin toteutuneen kemoterapian parantavan ennustetta. Nugent ym. (15) ovat todenneet, että potilailla, jotka saivat alle kuusi sykliä sisplatiinia oli lyhyempi tauditon ja elossaoloaika, mutta viisi tai kuusi sykliä saaneiden potilaiden välillä ei enää todettu tilastollista eroa. On myös todettu, että kaukometastasoinnin riski on suuri levinneisyysasteen IIIB ja IVA potilailla ja niillä, joilla on diagnoosivaiheessa imusolmuke-etäpesäkkeet. Näillä suuren riskin potilailla ilmaantui tilastollisesti vähemmän kaukometastasointia, jos he saivat viisi tai kuusi solunsalpaajasykliä (16). Imusolmukemetastasoinnin laajuudesta riippuen ulkoisen sädehoidon hoitoalue laajennetaan tarvittaessa kattamaan lantion lisäksi myös para-aortaalitila. Imusolmukemetastaasien hoito vaatii suuremman sädehoitoannoksen kuin mahdollisen mikroskooppisen taudin hoito lantiossa. Tämä annoslisäys voidaan toteuttaa samanaikaisesti suuremman alueen hoidon E. Jääskeläinen ym. 62
kanssa SIB (simultaneous integrated boost) -tekniikkaa käyttäen. SIB-tekniikka vaatii intensiteettimoduloidun sädekentän, joka toteutetaan normaalisti hoitokentän dynaamisella rajoituksella, liikkuvien ohuiden volframiliuskojen avulla (moniliuskakollimaattori) (17). Ulkoinen sädehoitoannos lantioon on 45 50 Gy jaettuna 25 perättäiseen arkipäivisin toteutettavaan sädehoitokertaan, ja imusolmukeetäpesäkkeisiin annostavoite on 60 Gy (8 9). Sädehoidon annossuunnittelu sekä hoidon toteutus kohdunkaulasyövän hoidossa on haastavaa. Tämä johtuu muun muassa säteilylle herkkien elinten kuten virtsarakon, suoliston ja emättimen (kriittiset elimet) sijainnista hoitoalueen vieressä. Kriittisten elinten annoksissa joudutaan usein lähelle niiden säteilytoleranssia. RetroEMBRACE- ja EMBRACE-tutkimusten pohjalta kriittisille elimille on määritetty annosrajat (TAULUKKO 2). Virtsarakon ja suoliston täyttöasteen vuoksi hoitokohde ja kriittiset elimet voivat myös liikkua hoitopäivien ja jopa hoitokerran aikana. Yhtenä ratkaisuna ongelmaan on pehmytkudoskuvantaminen hoitokoneen kartiokeilakuvantamislaitteella jokaisen hoitokerran alussa. Otettu kuva kohdennetaan potilaspöydän siirroilla automaattisesti vastaamaan hoidon suunnittelukuvaa. Brakyterapia Brakyterapia täydentää sädehoidon primaarikasvaimen alueelle. Ainoastaan ulkoista sädehoitoa käyttämällä on vaikeaa päästä riittävän suureen emokasvaimeen kohdistuvaan annokseen niin, että terveiden vieruselinten haittavaikutukset pysyvät vähäisinä. Brakyterapia on tässä tilanteessa paras vaihtoehto. Brakyterapiaan kuuluu neljä hoitokertaa kahden viikon aikana, annostavoitteena 7 Gy kerralla hoitokohteeseen. Hoidon kokonaiskesto ulkoisen sädehoidon alusta brakyterapian loppuun ei saisi ylittää seitsemää viikkoa. Jo 1990-luvulla todettiin, että kokonaishoitoajan piteneminen huonontaa hoitotulosta (18 19). Uudet tutkimukset, joissa on käytetty nykyaikaisia sädehoitotekniikoita, vahvistavat havainnon (15). Esimerkiksi retroembrace-tutkimuksessa kävi ilmi, että hoitoajan piteneminen yhdellä viikolla vaikuttaa paikalliskontrolliin samalla tavalla kuin efektiivisen annoksen pieneneminen 5 Gy:llä. Tämä vaikutus korostuu hoitoalueen koon kasvaessa (20). Siksi brakyterapia aloitetaan muutaman päivän sisällä kemosädehoidon loppumisesta tai joskus limittäin kemosädehoidon kanssa sen viimeisellä viikolla. Kuvantamisohjattu adaptiivinen brakyterapia tarkoittaa, että hoitokohteen määrittely ja annossuunnittelu tapahtuvat kolmiulotteisesti (3D), yleensä T2-painotteisten magneettikuvien perusteella. Ulkoisen sädehoidon loppuvaiheessa tehdään MR-vastearviokuvantaminen, joka yhdessä kliinisen löydöksen kanssa on brakyterapiasuunnittelman pohjana. Näiden perusteella päätetään hoidossa käytettävän lähdeasettimen malli ja koko sekä kudoksensisäisten neulojen tarve, paikat ja syvyydet. Magneettikuvaus tehdään myös jokaisella hoitokerralla, kun lähteenasetin on paikallaan. 3D kuvantaminen mahdollistaa potilaskohtaisen hoitoalueen määrittelyn huomioon ottaen sekä kasvaimen alkuperäisen levinneisyyden että jäännöskasvaimen brakyterapian antohetkellä. Tarkan anatomisen kuvantamisen ja kehittyneiden hoitotekniikoiden avulla hoitoalueelle saadaan riittävä säteilyannos ilman, TAULUKKO 2. Hoitokohteiden minimiannostavoitteet ja kriittisten elinten suurin sallittu annos EMBRACE-tulosten mukaisesti. Hoitokohteet Kriittiset elimet HR-CTV GTV Virtsarakko Peräsuoli Emätin Sigmasuoli Määrittely D 90 D 98 D 2cc D 2cc pisteannos D 2cc Annosraja 85 Gy 90 Gy 90 Gy 75 Gy 75 Gy 75 Gy Annosraja kuvaa yhteenlaskettua ulkoisen ja sisäisen sädehoidon biologista annosta. D90 = annos (Gy), jonka 90 % kohde rakenteen tilavuudesta on saanut. Vastaavasti D98 = annos (Gy), jonka 98 % hoitokohteen tilavuudesta on saanut. D 2cc tarkoittaa suurinta annosta (Gy), minkä 2 cm3 elimen tilavuudesta saa. Pisteannos = kyseisen elimen maksimiannos tietyssä määritetyssä pisteessä. HR-CTV = high risk clinical target volume, GTV = gross tumour volume 63 Paikallisesti edenneen kohdunkaulasyövän hoito
Ydinasiat Paikallisesti edenneen kohdunkaulasyövän nykypäivän vakiintunut hoito on ulkoisen kemosädehoidon ja sitä välittömästi seuraavan lyhytetäisyyksisen sädehoidon eli brakyterapian yhdistelmä. Hoitotulos huononee, jos kokonaishoitoaika venyy yli seitsemän viikon, samoin jos kemosädehoidon yhteydessä toteutuu alle viisi solunsalpaajasykliä. Imusolmukemetastaaseihin pitää antaa tehosteannos ulkoisen sädehoidon yhteydessä, mutta primaarikasvaimen alue saa tehosteannoksen ainoastaan brakyterapialla. Brakyterapia toteutetaan kuvantamisohjattuna magneettikuvantamisen avulla. Kudoksensisäisten neulojen avulla saavutetaan kasvaimen alueelle helpommin tavoiteannokset ja säästetään samalla lähellä olevia terveitä elimiä. ekvivalenttiannoksiksi yhteenlaskettuna ulkoinen ja sisäinen sädehoito. Kohdunkaulasyövän brakyterapia toteutetaan jälkilataushoitolaitteella. Laite mahdollistaa säteilylähteen viemisen turvallisesti lähdeasettimiin, jotka on asetettu potilaaseen. Toimintaperiaatteena on pieni, korkea-aktiivinen säteilylähde kiinnitettynä ohuen vaijerin päähän, minkä avulla se työnnetään säteilysuojasta siirtoputkia pitkin lähdeasettimeen ja neuloihin. Lähteen paikkaa ja pysähdysaikaa vaihtamalla saadaan luotua annossuunnitelman mukainen annosjakauma. Gynekologisiin hoitoihin suunniteltuja lähdeasettimia on saatavilla erilaisia. Tyypillistä niissä on kohtuonteloon vietävä hoitokärki ja emättimen pohjukkaan tuleva osa. Uusissa lähdeasettimissa voi olla lisäksi mahdollisuus kudoksensisäisten neulojen käyttämiseen (KUVA 1). Koska käytetyn säteilyn terapeuttinen kantama on lyhyt, ei pelkällä kohdunkaulakanavassa ja emättimessä olevalla säteilylähteellä useinkaan saavuteta riittävää että viereisten kriittisten elinten säteilyannokset ylittäisivät annosrajat (21 23). Hoitoannoksen määräämisessä ja raportoinnissa oli vuosikymmeniä käytössä läpivalaisukuvista anatomisesti määritellyt referenssipisteet A ja B, sekä kriittisten elinten pisteannokset. Nykyisissä hoitosuosituksissa käytetään annostilavuuksia, jotka kertovat enemmän todellisesta annoksesta sekä ennustavat paremmin paikalliskontrollia kuin aiemmin käytetyt pisteannokset (24 25). Brakyterapian suunnittelussa tärkeimmät magneettikuvista määriteltävät hoitokohteet ovat GTV (gross tumour volume = brakyterapian aikana näkyvä jäännöskasvain) ja HR-CTV (high risk clinical target volume = suuren riskin alue, joka sisältää GTV:n lisäksi koko kohdunkaulan ja kohdunkaulan ulkopuolella sijaitsevan patologisen kudoksen alueen, jossa oli makroskooppinen kasvain ennen ulkoista sädehoitoa). Euroopassa hyväksytyn käytännön mukaiset hoidon annostavoitteet ovat esitettyinä TAULUKOSSA 2. Annokset ilmoitetaan muunnettuina 2 Gy:n A B KUVA 1. Kohdunkaulasyövän lyhytetäisyyksisessä sädehoidossa käytettäviä lähdeasettimia, jotka ovat Kysissä käytössä. (A) Ring-tyyppinen asetin, (B) seuraavan sukupolven lähdeasetin, joka mahdollistaa suorien lisäksi viistojen ja perineaalisten neulojen käytön. Tällä lähteenasettimella pystytään saavuttamaan hoitoalueet, jotka ovat aikaisemmin olleet erittäin vaikeita tai mahdottomia hoitaa brakyterapialla. Kuvat Elekta AB. E. Jääskeläinen ym. 64
A B KUVA 2. Annosjakaumat samasta potilaasta hoidettaessa ilman kudoksensisäisiä neuloja (A), ja kudoksensisäisten neulojen kanssa (B). Vihreä viiva (1) = tavoitehoitoannos 7 Gy. Punaisella katkoviivalla (2) on merkitty hoitoalue HR-CTV. Näkyvä kasvainkudos merkitty valkoisella värillä (3) (GTV). Molemmissa kuvissa hoitoalue, johon on saavutettu riittävä kattavuus 7 Gy, on väritetty punaiseksi. Kuvassa A on sinisellä väritettynä (4) annosvajealue, kun hoidetaan ilman neuloja. HR-CTV = high risk clinical target volume, GTV = gross tumour volume A B C Kohtu Kohtu Kohtu Kohdunkaulansyöpä Rakko Kohdunkaula Rakko Emätin Peräsuoli Rakko Peräsuoli Peräsuoli KUVA 3. Magneettikuvat FIGO luokka IIB kohdunkaulan levyepiteelikarsinoomasta. Kuvassa A näkyy kookas kasvain diagnoosivaiheessa (nuolten välissä). Kuva B on otettu ulkoisen kemosädehoidon jälkeen, ja kasvain on jo selvästi pienentynyt. Kuvassa C näkyy täydellinen hoitovaste ensimmäisessä kontrollissa, kolme kuukautta braky terapian loppumisen jälkeen. hoitoannosta kohdunkaulan ulkopuolelle. Kudoksensisäisten neulojen avulla annosjakauma voidaan laajentaa suuremmalle alueelle, kuten parametrioihin ja emättimen seinämään (KUVA 2). Edellä mainittuja menetelmiä käytettäessä saadaan brakyterapia toteutettua miltei kaikille kohdunkaulasyöpäpotilaille siten, että tavoitteiden mukaiset annokset saavutetaan. Kudoksensisäisten neulojen käyttö paransi merkittävästi hoitokohteen annosjakaumaa retroembrace-tutkimuksen mukaan. Hyöty oli merkittävin keskikokoisten sekä suurten ( 30 cm3) kasvainten kohdalla. Kolmen vuoden paikalliskontrolli parani 10 %:lla potilaista, joilla käytettiin kudoksensisäisiä neuloja (26). Käytettäessä kudoksensisäisiä neuloja, niiden tarve, määrä ja optimaalinen asettelusyvyys näkyvät lopullisesti vasta annossuunnitteluvaiheessa ensimmäisellä hoitokerralla. Tarvittavat muutokset tehdään seuraavalle hoitokerralle. Käytettäessä nykysuositusten mukaista kemosädehoidon ja brakyterapian yhdistelmää ovat hoitotulokset paikallisesti erittäin hyviä (KUVA 3), mikäli saavutetaan tavoitteen mukaiset hoitoannokset. On myös viitteitä siitä, että hyvä paikallis- ja lantiokontrolli vaikuttavat kokonais ennusteeseen, sillä näillä potilailla elossaololuvut ovat parempia. Yhdysvalloissa 65 Paikallisesti edenneen kohdunkaulasyövän hoito
Gy 120 100 80 60 40 20 0 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 KUVA 4. Hoitoannoksen (HR-CTV D90) kehitys Kysissä. Sinisellä viivalla merkattu suositusten mukainen minimiannos (85 Gy). vuosina 19 2009 hoidettujen reilun 7 000 potilaan rekisteripohjaisessa vertailussa todettiin, että potilailla, jotka saivat myös brakyterapian, verrattuna pelkällä ulkoisella sädehoidolla hoidettuihin, oli pidempi sekä tautikohtainen että kokonaiselinaika (27). RetroEMBRACEtutkimuksessa todettiin yli 600 potilaan aineistossa, että kolmen vuoden paikalliskontrolli oli 91 %, lantionalueen kontrolli 87 %, tautikohtainen elossaoloaika 79 % ja kokonaiselossaoloaika 74 % (22). Omat kokemukset Hoitoprotokolla Kysissä. Lähdeasettimen ja neulojen laittaminen suoritetaan aina leikkaussalissa spinaalipuudutuksessa. Lähdeasetin viedään paikoilleen ja kudoksensisäiset neulat työnnetään ennalta suunniteltuihin paikkoihin ja syvyyteen. Toimenpide kestää noin 20 40 minuuttia. Potilas siirretään magneettikuvauslaitteelle. Magneettikuvauksessa käytetään brakyterapiaa varten optimoituja kuvaussekvens sejä 1 mm:n leikkeillä. Hoitoprotokolla edellyttää myös radiologeilta tietämystä braky terapiasta, koska kuvien hyvä laatu on suunnittelussa erittäin oleellista. Hoitokohteiden ja kriittisten elinten määrittäminen tapahtuu kansainvälisen hoitosuosituksen mukaisesti (8,9). Gynekologinen onkologi määrittää kuviin hoitokohteet. Sairaalafyysikko tekee annossuunnittelun ja määrittää kuviin kriittiset elimet: virtsarakon, peräsuolen, sigmasuolen, TAULUKKO 3. Kysissä brakyterapialla vuosina 2007 2016 hoidettujen 90 kohdunkaulasyöpää sairastavan tiedot. Ikä keskiarvo (vaihteluväli) 58,5 vuotta (27 91) Histologia levyepiteelikarsinooma 77 % adenokarsinooma 20 % muu 2 % Syövän I 12 % erilaistumisaste II 53 % III 34 % Syövän I 8 % levinneisyysaste II 59 % FIGO-luokituksen III 20 % IV 9 % mukaan epävarmasti määritetty (varmistamaton kaukoetäpesäkkeiden epäily) 4 % Imusolmuke-etäpesäkkeet 62 % Imusolmuke-etäpesäkkeet myös 19 % lantion ulkopuolella E. Jääskeläinen ym. 66
TAULUKKO 4. Hoitotulokset. Prosenttiosuudet laskettu potilaista, joista vastaavat seurantatiedot ovat käytettävissämme. HR-CTV D90 (tavoite vähintään 85 Gy) kaikki 90 potilasta 2007 2016 ennen neulahoitojen aloitusta 2007 2008 (n = 7) neulahoitojen aikakaudella 2009 2016 (n = 83) 89 Gy 75 Gy 91 Gy Komplikaatiot (seuranta 6 125 kk) Varhaiskomplikaatiot/brakyterapia (= 90) rakkoperforaatio neulalla, ei edellyttänyt kirurgista hoitoa 2 2 % suoliperforaatio neulalla, ei edellyttänyt kirurgista hoitoa 1 1 % Myöhäiskomplikaatiot sädehoidosta (n = 83) fisteli, eri sijainnit 4 5 % ureterstriktuura 2 2 % lantion alueen paise 1 1 % sädesuoli 6 7 % säderakko 1 1 % emättimen striktuura, merkittävä atrofia 22 27 % Paikallinen primaarikasvaimen hoitotulos (n = 83) Täydellinen hoitovaste (CR) 72 87 % Alkuun täydellinen hoitovaste, uusiutuma myöhemmin 2 2 % osittainen hoitovaste (PR) 8 10 % stabiili tauti (SD) 1 1 % etenevä tauti (PD) 2 2 % Uusiminen (n = 81) Paikallinen (joiden joukossa kaksi CR-potilasta, muut PR ja SD) 5 6 % Alueelliset imusolmukkeet 13 16 % Muu, kauempi 12 15 % Tuntematon sijainti 1 1 % Elossaolo (n = 85, seuranta 6 125 kk) Kuollut 35 41 % kuollut kohdunkaulan syöpään 26 31 % kuollut muuhun tautiin 5 6 % kuolinsyy ei ole tiedossa 4 5 % Elossa 50 59 % ohutsuolen sekä emättimen seinämän. Annosjakauman laskennassa käytetään apuna automaattista optimointia viimeisteltynä manuaalisella jakauman muokkauksella. Jokaiselle potilaalle tehdään yksilöllinen suunnitelma, vakiosuunnitelmia ei käytetä. Valmiin suunnitelman tarkistavat ennen hoitoa yhdessä sairaalafyysikko ja gynekologinen onkologi. Samalla myös suunnitellaan seuraavaa hoitokertaa, esimerkiksi arvioidaan muutostarve neulojen sijoittelussa. Potilas odottaa heräämössä hoitosuunnitelman valmistumista, tämä vie aikaa 2 3 tuntia. Hoitokerran jälkeen iltapäivällä lähde asetin neuloineen poistetaan. Jokaiselle neljälle hoitokerralle tehdään oma applikaatio (lähdeasettimen ja neulojen asentaminen) ja annossuunnitelma. Tällöin saadaan hoitoalueelle paras mahdollinen annoskattavuus ja terveiden kudosten annos pysymään pieninä. Ensimmäisinä vuosina applikaatio tehtiin vain kaksi kertaa: yhdellä applikaatiolla ja samalla annossuunnitelmalla annettiin kaksi hoitoa peräkkäisinä päivinä potilaan ollessa välillä vuodepotilaana lähdeasetin paikallaan. Odotusaika oli potilaalle vaikea ja epiduraalipuudutuksesta huolimatta usein kivulias. Protokollan muutos neljään erilliseen applikaatioon johti hoitokohteen annosten paranemiseen ja kriittisten elinten annosten pienenemiseen ja oli myös potilaalle huomattavasti inhimillisempää. Tulokset. Kysissä aloitettiin kuvantamisohjattu kohdunkaulasyövän brakyterapia vuon- 67 Paikallisesti edenneen kohdunkaulasyövän hoito
na 2007. Kudoksensisäisten neulojen käyttö aloitettiin vuonna 2009. Hoidettavat potilasmäärät ovat vuosi vuodelta lisääntyneet, ja reilussa kymmenessä vuodessa on hoidettu yli sata potilasta. Yli puolet hoitamistamme potilaista on ollut Kysin erityisvastuualueen ulkopuolelta ja lähetetty muista yliopistosairaaloista paikkakunnallaan annetun kemosädehoidon jälkeen, muutamat potilaat ovat tulleet myös naapurimaista. Kokemuksen karttuessa annosjakaumat ovat parantuneet (KUVA 4). Nykyään pääsemme useimmiten hyvin annostavoitteisiin sekä hoitokohteen että riskielinten osalta. Myös kudoksensisäisten neulojen käyttö on lisääntynyt ja ollut viimeiset vuodet keskimäärin viisi neulaa per applikaatio. Viimeksi brakyterapia ilman neuloja toteutettiin Kysissä vuonna 2013. Parantuneen annoskattavuuden lisäksi tämä on vähentänyt myös riskielinten annoksia. TAULUKKOON 3 on koottu sairaalassamme bra kyterapian saaneet potilaat. Verrattuna esimerkiksi retroembrace tutkimukseen (22), potilasjoukossamme esiintyy vähemmän levinneisyysastetta I ja enemmän levinneisyysastetta IV. Huomattava ero on myös imusolmuke-etäpesäkkeiden esiintyvyydessä, Kysin potilailla 62 % ja retroembrace-potilailla 40 %. Potilasjoukossamme on lisäksi muutamia, joille brakyterapia annettiin suunnitellusti palliatiivisena hoitona. Hoitotulokset löytyvät TAULU- KOSTA 4. Hoitokohteen HR-CTV D90-annos oli meillä keskimäärin 89 Gy ja oli hiukan parempi kuin retroembrace:n vastaavaa annos (87 Gy). Elossaololuvut ja paikalliskontrolli eivät saavuta EMBRACE-tuloksia, mutta tätä voi selittää laajempi levinneisyys diagnoosivaiheessa ja vielä lyhyt seuranta-aika osalla potilaista. Määrällisesti meillä näyttäisi olevan vähemmän myöhäiskomplikaatioita, mutta kyseessä voi olla puuttuvista tiedoista johtuva harha, koska kaikkia lieviä komplikaatioita emme ole saaneet muista Suomen sairaaloista tietoomme. Lopuksi Edenneen kohdunkaulasyövän nykyinen standardihoito, kemosädehoito ja sitä seuraava brakyterapia, ovat viimeisen vuosikymmenen aikana huomattavasti kehittyneet. Aikaisemmin melko huonoennusteisen syöpätaudin hoitotulokset ovat selvästi parantuneet, varsinkin paikalliskontrollin osalta. Suurimmaksi ongelmaksi on jäänyt imusolmukemetastasointi ja kaukoetäpesäkkeet. Toivottavasti meneillään olevat tutkimukset (muun muassa EMBRACE II) tuovat parannusta hoitotuloksiin myös niiltä osin. Hoito-ohjeet paikalliskontrollin saavuttamiseksi ovat kansainvälisesti tähän päivään mennessä jo melko vakiintuneet. Brakyterapia vaatii moniammatillista (gynekologiset onkologit, sairaalafyysikot, radiologit, anestesiologit, röntgenhoitajat ja leikkaussalihenkilökunta) yhteistyötä, paneutumista asiaan ja kalliita laitteita. Kokemuksemme perusteella hyvin toimivan prosessin pystyttämiseen kuluu useampi vuosi. Nykypäivänä erityisosaamista vaativien harvinaisten hoitojen keskittäminen on monella tasolla perusteltua. Suomessa on arviolta vuodessa 50 100 kohdunkaulasyöpäpotilasta, joiden hoitoprotokollaan kuuluisi brakyterapia. Käytetty välineistö on kallis, esi merkiksi yhden hyvän nykyaikaisen lähdeasetinkokonaisuuden elinkaari on valmistajan mukaan kolme vuotta ja hinta 50 000 100 000 euroa. Vaadittavat säteilyannokset saavutetaan kokeneiden tekijöiden avulla, tiimin hyvällä koulutuksella, ja osaamisen ylläpitämiseksi tarvitaan kansainvälisten kurssien lisäksi riittävä potilasmäärä. Hoitavassa yksikössä tulee olla hoitoon paneutuneita gynekologisia onkolo geja ja sairaalafyysikkoja useampi, jotta potilaan parasta mahdollista hoitoa optimaalisella aikataululla ei rajoita pätevän työntekijän poissaolo. Edeltävä huomioon ottaen on myös brakyterapian keskittäminen suositeltavaa. ESTER JÄÄSKELÄINEN, LL, erikoislääkäri MAARIT ANTTILA, dosentti, erikoislääkäri, osastonylilääkäri Naistentaudit ja synnytykset, KYS JAN-ERIK PALMGREN, FL, erikoissairaalafyysikko Syöpäkeskus, KYS SIDONNAISUUDET Kirjoittajilla ei ole sidonnaisuuksia E. Jääskeläinen ym. 68
KIRJALLISUUTTA 1. Suomen syöpärekisterin tilastot [verkkotietokanta]. www.syoparekisteri.fi. 2. Khiewvan B, Torigian DA, Emamzadehfard S, ym. Update of the role of PET/CT and PET/MRI in the management of patients with cervical cancer. Hell J Nucl Med 2016;19:254 68. 3. GEC-Brachytherapy gynaecology working group and network. European Society for Therapeutic Radiotherapy & Oncology. www.estro.org/about/governance-organisation/committees-activities/gec-estrogynaecology. 4. Haie-Meder C, Pötter R, Van Limbergen E, ym. Recommendations from Gynaecological (GYN) GEC-ESTRO working group (I): concepts and terms in 3D image based 3D treatment planning in cervix cancer brachytherapy with emphasis on MRI assessment of GTV and CTV. Radiother Oncol 2005;74:235 45. 5. Pötter R, Haie-Meder C, Van Limbergen E, ym. Recommendations from gynaecological (GYN) GEC ESTRO working group (II): concepts and terms in 3D image-based treatment planning in cervix cancer brachytherapy-3d dose volume parameters and aspects of 3D image-based anatomy, radiation physics, radiobiology. Radiother Oncol 2006;78:67 77. 6. Hellebust TP, Kirisits C, Berger D, ym. Recommendations from Gynaecological (GYN) GEC-ESTRO working group: considerations and pitfalls in commissioning and applicator reconstruction in 3D image-based treatment planning of cervix cancer brachytherapy. Radiother Oncol 2010;96:153 60. 7. Dimopoulos JCA, Petrow P, Tanderup K, ym. Recommendations from Gynaecological (GYN) GEC-ESTRO working group (IV): basic principles and parameters for MR imaging within the frame of image based adaptive cervix cancer brachy therapy. Radiother Oncol 2012;103:113 22. 8. A European study on MRI-guided brachytherapy in locally advanced cervical cancer (EMBRACE). The protocol, version 17-01- 2008. www.embracestudy.dk/userupload/ PublicDocuments/EmbraceProtocol.pdf. 9. Image guided intensity modulated external beam radiochemotherapy and MRI based adaptive brachytherapy in locally advanced cervical cancer. EMBRACE II study protocol v.1.0. www.embracestudy. dk/userupload/publicdocuments/embra- CE%20II%20Protocol.pdf. 10. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB, ym. Concurrent cisplatin-based radio therapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med 1999;340: 1144 53. 11. Morris M, Eifel PJ, Lu J, ym. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer. N Engl J Med 1999;340:1137 43. 12. Keys HM, Bundy BN, Stehman FB, ym. Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma. N Engl J Med 1999;340:1154 61. 13. Thomas GM. Improved treatment for cervical cancer concurrent chemotherapy and radiotherapy. N Engl J Med 1999;340: 1198 200. 14. Datta NR, Stutz E, Liu M, ym. Concurrent chemoradiotherapy vs. radiotherapy alone in locally advanced cervix cancer: a systematic review and meta-analysis. Gynecol Oncol 2017;145:374 85. 15. Nugent EK, Case AS, Hoff JT, ym. Chemoradiation in locally advanced cervical carcinoma: an analysis of cisplatin dosing and other clinical prognostic factors. Gynecol Oncol 2010;116:438 41. 16. Schmid MP, Franckena M, Kirchheiner K, ym. Distant metastasis in patients with cervical cancer after primary radiotherapy with or without chemotherapy and image guided adaptive brachytherapy. Gynecol Oncol 2014;133:256 62. 17. Guy JB, Falk AT, Auberdiac P, ym. Dosimetric study of volumetric arc modulation with RapidArc and intensity-modulated radiotherapy in patients with cervical cancer and comparison with 3-dimensional conformal technique for definitive radiotherapy in patients with cervical cancer. Med Dosim 2016;41:9 14. 18. Fyles A, Keane TJ, Barton M, ym. The effect of treatment duration in the local control of cervix cancer. Radiother Oncol 1992;25:273 9. 19. Girinsky T, Rey A, Roche B, ym. Overall treatment time in advanced cervical carcinomas: a critical parameter in treatment outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;27:1051 6. 20. Tanderup K, Fokdal LU, Sturdza A, ym. Effect of tumor dose, volume and overall treatment time on local control after radiochemotherapy including MRI guided brachytherapy of locally advanced cervical cancer. Radiother Oncol 2016;120: 441 6. 21. Mazeron R, Fokdal LU, Kirchheiner K, ym. EMBRACE collaborative group. Dosevolume effect relationships for late rectal morbidity in patients treated with chemoradiation and MRI-guided adaptive brachytherapy for locally advanced cervical cancer: results from the prospective multicenter EMBRACE study. Radiother Oncol 2016;120:412 9. 22. Sturdza A, Pötter R, Fokdal LU, ym. Image guided brachytherapy in locally advanced cervical cancer: improved pelvic control and survival in RetroEMBRACE, a multicenter cohort study. Radiother Oncol 2016;120:428 33. 23. Tanderup K, Lindegaard JC, Kirisits C, ym. Image guided adaptive brachytherapy in cervix cancer: a new paradigm changing clinical practice and outcome. Radiother Oncol 2016;120:365 9. 24. Mazeron R, Gouy S, Escande A, ym. Locally advanced cervical cancer: is it relevant to report image-guided adaptive brachytherapy using point A dose? Brachytherapy 2017;16:862 9. 25. Srivastava A, Datta NR. Brachytherapy in cancer cervix: time to move ahead from point A? World J Clin Oncol 2014;5:764 74. 26. Fokdal L, Sturdza A, Mazeron R, ym. Image guided adaptive brachytherapy with combined intracavitary and interstitial technique improves the therapeutic ratio in locally advanced cervical cancer: analysis from the retroembrace study. Radiother Oncol 2016;120:434 40. 27. Han K, Milosevic M, Fyles A, ym. Trends in the utilization of brachytherapy in cervical cancer in the United States. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;87:111 9. SUMMARY Treatment of locally advanced cervical carcinoma: experience of brachytherapy in Kuopio University Hospital over ten years The standard treatment for locally advanced cervical cancer is chemoradiation (external beam radiotherapy with concurrent chemotherapy) followed by brachytherapy to primary tumor. The treatment outcomes have improved over the last few years. Due to the advanced possibilities of radiation and image-guided brachytherapy it is possible to target radiation better to the required area. The combination of intracavitary brachytherapy and interstitial needles allows even large tumors to be covered by radiation. Local control is up to 90%. Brachytherapy requires collaboration of experienced specialists from different disciplines. Kuopio University Hospital has practised image-guided brachytherapy for more than ten years. 69 Paikallisesti edenneen kohdunkaulasyövän hoito