KATSAUS Aivojen funktionaalinen magneettikuvaus Hannu Aronen Funktionaalinen magneettikuvaus on kehittynyt merkittäväksi menetelmäksi tutkittaessa elimien toimintaa. Koehenkilöillä ja potilailla voidaan sen avulla paikantaa aivotoimintoja ilman ionisoivaa säteilyä. Funktionaalisella magneettikuvauksella on myös mahdollista määrittää tarkasti aivojen paikallista verenkiertoa, ja tämä tutkimus voidaan helposti yhdistää tavanomaiseen magneettikuvaukseen. Vahvakenttäisten laitteiden yleistyessä nämä tekniikat tarjoavat uuden tavan tutkia aivojen verenkiertoa ja kasvaimia. Akuutin infarktin koko ja ympäröivän verenkiertohäiriön laajuus pystytään määrittämään nopeasti. Tärkeiden aivoalueiden paikantaminen voi helpottaa neurokirurgisten toimenpiteiden suunnittelua. Magneettikuvaus on yksi tarkimpia aivojen rakenteen kuvantamismenetelmiä. Kuitenkaan sillä ei aikaisemmin voitu tutkia aivojen toimintaa pitkien kuvausaikojen vuoksi. Huippunopean magneettikuvauksen kehittyminen on sittemmin mahdollistanut aivotoiminnan kuvaamisen joko käyttämällä ulkopuolisia magneettivarjoaineita tai ilman niitä. Toinen tärkeä perusta funktionaaliselle magneettikuvaukselle on ollut perusilmiöiden parempi ymmärtäminen erityisesti suskeptibiliteetti-kontrastin osalta. Viime vuosien aikana on kehitetty kolme mielenkiintoista aivojen funktionaalista magneettikuvaustekniikkaa: perfuusio- ja diffuusiokuvaus sekä aktivaatiotutkimukset ärsykkeen jälkeen. Vaikka tutkittavia perusrakenteita, kuten mikroverisuonia, solukalvoja tai neuroneja, ei nähdä suoraan näillä tekniikoilla, aivojen toimintaa voidaan kuvata epäsuorasti kuva-alkiokohtaisesti.»echo-planar»-kuvaus Huippunopean kuvantamisen kehittyminen on ratkaisevasti vauhdittanut funktionaalisten kuvaustekniikoiden hyödyntämistä (Kwong 1995). Tavallisessa magneettikuvauksessa tarvitaan kymmeniä tai satoja virityspulsseja yhden kuvan tuottamiseen (Hamberg ja Aronen 1992).»Echoplanar»-kuvauksessa (EPI) informaatio voidaan kerätä vain yhden virityspulssin jälkeen, jolloin kokonaiskuvausaika yhtä kuvaa kohti on sekunnin murto-osia (Stehling ym. 1991, Hamberg ja Aronen 1992, Aronen ym. 1993, Hakumäki ym. 1994). Tämä mahdollistaa aivotoiminnan lähes ajantasaisen seuraamisen dynaamisista kuvasarjoista. Kuvassa 1 on esitetty EPI-spinkaikusekvenssi, jossa näkyy paikkakoodauksen periaate: kaiun aikana nopeat gradienttien muutokset. Mansfield esitti EPI:n periaatteen jo vuonna 1977, mutta kesti lähes kymmenen vuotta, ennen kuin ensimmäiset luotettavat potilaskuvauksiin soveltuvat prototyypit olivat käytettävissä. Merkittävä osa funktionaalisten magneettikuvausten kehitystyöstä on suoritettu Bostonissa Massachusetts General Hospitalin magneettikuvauslaboratoriossa (Belliveau ym. 1990, Cohen ja Weisskoff 1991, Rosen ym. 1991, 1993a ja b, 1994). EPI:ssä voidaan käyttää lähes samoja kuvaussekvenssejä kuin konventionaalisessa kuvauksessa: spinkaiku- (spin echo), kenttäkaiku- 830 Duodecim 113: 830 839, 1997 H. Aronen
(gradient echo), käänteispalautumis- (inversion recovery) ja epäsymmetrisiä spinkaiku-sekvenssejä sekä diffuusiopainotteista kuvausta. EPI-kuvien laatu on kehittynyt oleellisesti viime vuosien aikana. EPI:n mahdollistava tekniikka on kaupallisesti saatavilla useisiin 1.0 1.5 teslan kenttävoimakkuudella toimiviin magneettikuvauslaitteisiin. Viime vuosien aikana EPI:hin sopivien magneettikuvauslaitteiden määrä on nopeasti lisääntynyt ympäri maailman. Vaikka signaali-kohinasuhde on EPI:ssä edelleen jonkin verran huonompi kuin tavanomaisessa magneettikuvauksessa, ensin mainittu tekniikka soveltuu hyvin funktionaalisiin kuvauksiin. Perfuusiokuvaus Perfuusiolla tarkoitetaan kudoksen mikroverenkiertoa, jonka mittayksikkö on ml/100 g kudosta/min. On tärkeää ymmärtää suurissa suonissa tapahtuvan virtauksen ja mikroverenkierron välinen ero. Magneettiangiografiassa kuvauskohteena ovat suuret ja keskisuuret suonet, jolloin virtaavassa kuva-alkiossa on periaatteessa 100 % virtaavia elementtejä. Magneettiangiografia on jo vakiinnuttanut asemansa kliinisessä rutiinissa, ja sen käyttöalue laajenee jatkuvasti (Lamminen ja Keto 1996). Magneettiperfuusiotutkimuksissa mielenkiinto on kapillaaritasolla. Aivosolujen toiminnan kannalta keskeinen kaasujen ja ravinteiden vaihto tapahtuu mikroverenkierron tasolla. Aivojen harmaan aineen alueella on noin 4 % kapillaareja; valkeassa aineessa veritilavuuden osuus on noin 1 2 %. Toisin kuin magneettiangiografiassa pieniä suonia ei nähdä magneettiperfuusiotutkimuksessa, mutta kudosperfuusiota voidaan mitata epäsuorasti kuva-alkiokohtaisesti dynaamisista kuvasarjoista, vaikka yli 95 % kuva-alkion tilavuudesta koostuukin virtaamattomista osista (aivojen ekstrasellulaari- ja intrasellulaaritila). Suskeptibiliteettikontrasti on suhteellisen uusi magneettikontrastin muoto (Villringer ym. 1988). Tämän ilmiön ymmärtäminen on huippunopean magneettikuvauksen kehittymisen lisäksi ollut tärkeä perusta perfuusio- ja aktivaatiotutkimuksille. Tavallisessa magneettikuvauksessa käytetään gadoliniumvarjoaineita lähinnä niiden voimakkaan T1-relaksaatiota lisäävän vaikutuksen RF-pulssi vuoksi. Kuitenkin gadoliniumilla on myös voimakas magneettinen momentti, jota voidaan T2- painotteisessa kuvauksessa käyttää hyväksi. Kun T1-relaksaatiossa gadoliniumkelaatin ja vesimolekyylin etäisyys on ångströmejä, suskeptibiliteettikontrastivaikutus voi ulottua aina noin 5 µm:n päähän varjoainetta sisältävästä tilasta (Villringer ym. 1988). Jos gadoliniumvarjoaineen pitoisuus kapillaarin sisällä on suuri, seurauksena on myös suonen ulkopuolella olevien protonien kokema muutos paikallisessa magneettikentässä, minkä vuoksi ne epävaiheistuvat. Lopputuloksena on signaalin heikkenemä, joka on suhteessa varjoaineen pitoisuuteen normaalissa aivossa (Belliveau ym. 1990). Tavallisimmin perfuusiokuvauksessa käytetään samanaikaisesti varjoainetta ja huippunopeaa magneettikuvausta, vaikka perfuusiotutkimukset ovat mahdollisia myös ilman varjoainetta (Kwong 1995). Gadoliniumvarjoaineen kulkua aivoston lävitse voidaan seurata usean leikkeen alueella laskimonsisäisen ruiskutuksen jälkeen. Kuvassa 2 on esitetty kuvasarja yhden leikkeen alueelta, jolla signaalin heikkenemä varjoaineruiskutuksen jälkeen on nähtävissä T2-painotteisessa huippunopeassa kuvauksessa. Normaalissa aivoissa signaali heikkenee harmaan aineen alueella enemmän kuin valkeassa aineessa, koska veritilavuus on harmaassa aineessa suurempi. Tämäntyyppisestä dynaamisesta kuvasarjasta voidaan laskea suhteellinen veritilavuus (relative cerebral blood volume, rcbv) kuva-alkiokohtai- Leikegradientti Taajuusgradientti Faasigradientti MR-signaali Rasvasaturaatio 90 180 K u v a 1.»Echo-planar»-spinkaikusekvenssi. Yhden virityspulssin jälkeen yhteen kuvaan tarvittava informaatio kerätään käyttämällä riittävän voimakkaita ja tarkasti ajoitettuja lyhytaikaisia gradientteja kaiun aikana. RF = radiofrekvenssi, MR = magneettiresonanssi TE Aivojen funktionaalinen magneettikuvaus 831
K u v a 2. Dynaaminen»echo-planar»-spinkaiku kuvasarja potilaasta, jolla on oikean talamusalueen tuumori. Kuvat on otettu sekunnin välein juuri ennen varjoainebolusta, sen aikana ja varjoaineen ensikierron jälkeen. Kuvasarjassa näytetään joka toinen kuva, mistä on laskettu veritilavuuskartta kuva-alkiokohtaisesti (kuva 3 D). sesti (kuva 3 D), mutta absoluuttisen virtauksen määrittäminen on ongelmallisempaa. Perfusoitunut veritilavuus on kuitenkin tärkeä parametri, jonka laskemisesta on hyötyä aivokasvainten ja akuutin aivohalvauksen diagnostiikassa. Mikäli veri-aivoeste on vaurioitunut, kuten monissa aivotuumoreissa, varjoainetta pääsee jo ensikierron aikana verisuonista ekstrasellulaaritilaan. Tällöin menetelmä aliarvioi jonkin verran suhteellista veritilavuutta. Koska veritilavuuskartoitukseen tarvittavan kuvasarjan keräämiseen kuluu aikaa valmisteluineen vain muutamia minuutteja, voidaan veritilavuuden kartoitus helposti yhdistää rutiinitutkimukseen, mikäli huippunopeaan kuvantamiseen on edellytyksiä (Rosen ja Aronen 1993). Veritilavuuden kartoituksessa potilaalle asetetaan kyynärtaipeen laskimoon 1.3 1.4 millimetrin läpimittainen laskimokanyyli. Gadoliniumpitoinen varjoaine annetaan automaattiruiskulla. Varjoaineannos on 0.2 mmol/kg. Tavallisesti varjoaineen ruiskutus kestää 4 6 sekuntia. Juuri ennen varjoaineen saapumista aivoihin, sen kulkeutuessa ensimmäisen kerran aivojen lävitse ja heti tämän jälkeen otetaan kuvia 8 10 leikkeen alueelta 1.5 sekunnin välein leikettä kohden. Tutkimuksen jälkeen kunkin leikkeen veritilavuuskartta lasketaan kuvasarjoista (kuvat 3 E ja 4 G). Aivokasvaimet, varsinkin erittäin nopeakasvuiset glioomat, ovat usein heterogeenisia tuumoreita, joiden mikroverenkierto poikkeaa normaalista aivokudoksesta. Glioomien luokittelussa ja hoidon seurannassa (Aronen ym. 1995) veritilavuuden kartoituksesta on osoitettu olevan hyötyä (Aronen ym. 1993). Glioomissa veritilavuus 832 H. Aronen
K u v a 3. Tavanomainen magneettikuva ja suhteellinen veritilavuuskartta samasta potilaasta kuin kuvassa 2. Protonitiheyskuvassa (A) ja T2-painotteisessa kuvassa (B) kasvain on varsin homogeeninen. Varjoaineen jälkeen otetussa T1-painotteisessa kuvassa (C) kasvain on tehostunut vain hieman. Veritilavuuskartassa (D) valkeat alueet osoittavat suurta veritilavuutta, tummemmat alueet pienempää. Normaalilla harmaalla aineella on suurempi veritilavuus kuin valkealla aineella. Veritilavuuden kartoitus osoittaa suhteellisen suuren veritilavuuden alueita vasemman talamusalueen tuumorissa (vaihteluväli 2.07 3.83 suhteessa vastakkaisen puolen normaaliin valkeaan aivoaineeseen), mikä on tyypillistä nopeakasvuisille glioomille. Asteen 3/4 astrosytooma diagnosoitiin myöhemmin biopsialla. PET-fluorodeoksitutkimuksen (E) löydös on samankaltainen kuin veritilavuustutkimuksessa. korreloi glukoosimetaboliaan, mikä viittaa siihen, että itse kasvainsolujen aineenvaihdunta on läheisesti yhteydessä niiden ympärillä olevan kasvainsuonituksen määrään (ks. veritilavuuskartta ja PET-fluorodeoksiglukoositutkimus samasta glioomasta, kuvat 3 D ja 3 E). Kokemuksemme veritilavuuden kartoituksesta viittaavat siihen, että glioomissa alueet, joilla veritilavuus on suuri, liittyvät erittäin nopeaan kasvuun (Aronen ym. 1994) ja huonoon ennusteeseen (Aronen ym. 1992). Niin ikään hoitovasteen tehoa voidaan arvioida mikrovaskulaaritilavuuden muutosten perusteella. Funktionaaliset magneettikuvaustekniikat ovat hyödyllisiä myös sädehoidon suunnittelussa (Pardo ym. 1994). Aivojen perfuusiotutkimus on Yhdysvalloissa toistaiseksi ainoa vakuutusyhtiöiden korvaama funktionaalisen magneettitutkimuksen muoto. Perfuusiolle herkkien magneettikuvausmenetelmien mahdollisina käyttöalueina lienevät tulevaisuudessa aivojen neoplastisten ja iskeemisten sairauksien kuvantamisen lisäksi erityyppisten dementiatautien tutkiminen. Näissä taudeissa perfuusiomuutokset ovat usein varhain havaittavia sekundaarimuutoksia (Caramia ym. 1995). Perfuusiotutkimukset voivat olla hyödyllisiä myös epilepsiapotilaiden tutkimisessa. Diffuusiokuvaus Diffuusiokuvauksessa käytetään hyväksi 1960- luvulla julkaistua tietoa ydinmagneettisesta resonanssista, ajalta ennen magneettikuvausta (Tanner ja Stejskal 1968). Diffuusiokuvauksessa voidaan kuvata veden molekylaarista diffuusiota ku- Aivojen funktionaalinen magneettikuvaus 833
K u v a 4. Esimerkki diffuusio- ja perfuusiotutkimuksista potilaalla, jolla on akuutti oikean puolen hemipareesi. Kuvat A G on otettu kaksi tuntia oireiden alkamisen jälkeen. Tavanomaiset protonitiheys- ja nopeat T2-painotteiset spinkaikukuvat (A ja B) eivät osoita poikkeavaa. Varjoaineen annon jälkeen otetussa T1-painotteisessa kuvassa (C) näkyy vain intravaskulaarista tehostumista. Kaksiulotteisessa faasikontrastiangiografiassa ei nähdä virtausta vasemmassa arteria carotis internassa eikä proksimaalisessa arteria cerebri, mutta jonkin verran virtausta on todettavissa distaalisessa arteria cerebri mediassa (D). Diffuusiopainotteisessa kuvassa (E) näkyy voimakkaan signaalin alue vasemmalla periventrikulaarisessa valkeassa aineessa. Kuvassa F on diffuusiokartta vastaavalta alueelta. Suhteellinen veritilavuuskartta (G) osoittaa paljon suuremman perfuusiohäiriöalueen kuin diffuusiokuvaus. Tietokonetomografiakuvassa (H), joka otettiin kolme vuorokautta hoidon jälkeen, infarktialue on suurempi kuin diffuusiotutkimuksessa mutta pienempi kuin perfuusiotutkimuksessa. (Julkaistu Gregory A. Sorensenin, MGH NMR Center, luvalla.) dostasolla. Diffuusiokuvauksessa käytetään muunnettua spinkaikusekvenssiä asettamalla diffuusiogradientit ennen 180 asteen pulssia ja sen jälkeen. Diffuusiogradienttien suunta voidaan valita vapaasti. Stejskal ja Tanner (1965) osoittivat, että signaalin vaimeneminen riippuu vain diffuusiogradienttien ominaisuuksista (b-arvo) ja kudoksen tai materiaalin diffuusiokertoimesta D. Diffuusiopainotteisella kuvalla tarkoitetaan sellaista magneettikuvausta, jossa diffuusiogradientit ovat olleet mukana (kuva 4 E). Voimakkaasti diffuusiopainotteisessa kuvassa (suuret b-arvot) suuren molekulaarisen diffuusion alueet, kuten aivo-selkäydinnestettä sisältävät aivokammiot, ovat heikon signaalin alueita, kun taas alueet, joilla kudoksen diffuusiokerroin on pieni (ks. esim. kuva 4 E), antavat voimakkaamman signaalin. Diffuusio voi olla aivoissa erisuuruista eri suuntiin samassa pisteessä. Erityisesti valkean aineen hermoratojen suunta vaikuttaa oleellisesti diffuusioon. Tämän vuoksi diffuusiokuvauksessa on syytä käyttää diffuusiogradientteja useaan suuntaan (Sorensen ym. 1996). Useammalla eri diffuusiopainotuksella tehdystä kuvasarjasta voidaan laskea diffuusiokartta (kuva 4 F), joka osoittaa suoraan kuva-alkiokohtaisesti kudoksen diffuusiokertoimen. Aivoinfarktissa magneettikuva ja tietokonetomografialöydös voivat olla lähes normaaleja pitkään ensimmäisen vuorokauden aikana (Os- 834 H. Aronen
born 1994). Akuutille aivoinfarktille on ominaista diffuusiokertoimen pieneneminen (Warach ym. 1995, Sorensen ym. 1996). Syytä diffuusiokertoimen pienenemiseen ei tiedetä varmasti. Infarktialueella todettava sytotoksinen ödeema ja siihen liittyvä muuttunut intra- ja ekstrasellulaaritilan suhteellinen osuus, veden liikkuminen sekä toisaalta natrium-kaliumpumpun toiminnan heikkeneminen voivat olla selityksiä diffuusiokertoimen pienuudelle akuutissa infarktissa (Moseley ja Kucharczyk 1995). Kroonisessa aivoinfarktissa diffuusiokerroin taas on kasvanut. Vaikka tavanomainen magneettikuvaus on usein tietokonetomografiaa herkempi, ei aivoinfarktin varhaisdiagnostiikkaan ole toistaiseksi ollut rutiinikäytössä optimaalista magneettikuvausmenetelmää. Diffuusiokuvaus osoittaa akuutin aivoiskemian aikaisemmin kuin tavanomainen magneettikuvaus tai tietokonetomografia (Sorensen ym. 1996). Akuutti infarktialue näkyy diffuusiopainotteisessa kuvassa kirkkaana (kuva 4 E). Iskemian diagnostiikassa perfuusio- ja diffuusiokuvauksen yhdistäminen voi olla erityisen mielenkiintoista. Alustavat tulokset viittaavat siihen, että diffuusiokuvaus osoittaa infarktin kovan, peruuttamattomasti vaurioituneen ytimen, kun taas perfuusiokuvaus usein osoittaa aivoinfarktin lopullista kokoa laajemman aivoalueen patologian. Näiden kahden tutkimuksen osoittaman epänormaalin aivoalueen välinen ero voi olla osin korjattavissa, mikäli aivoperfuusio palautuu ajoissa normaaliksi (kuva 4) (Sorensen ym. 1996). Toisaalta jatkotutkimuksia tarvitaan edelleen selvittämään diffuusioja perfuusiotutkimusten asemaa akuutin aivoinfarktin diagnostiikassa. EPI-tekniikka on vauhdittanut diffuusiokuvausten käyttämistä potilastutkimuksissa. Ilman huippunopeaa kuvantamista diffuusiotutkimuksen yhdistäminen muuhun magneettitutkimukseen olisi käytännön kannalta ongelmallista pitkien kuvausaikojen vuoksi. Aktivaatiotutkimukset Jo yli sata vuotta sitten esitettiin ajatus, jonka mukaan aivojen toiminta on kiinteästi yhteydessä aivojen verenkiertoon (Roy ja Sherrington 1890). Aivojen toiminnalle on ominaista pääasiassa aerobinen energiankulutus. Neuroniaktivaatio johtaa muutaman sadan millisekunnin kuluttua paikalliseen verenkiertovasteeseen, jossa osin samanaikaisesti aivojen veritilavuus ja verenvirtaus kasvavat. Tämä johtaa lopputilanteeseen, jossa aktivaatioalueella on enemmän happipitoista verta kuin muualla. Hemodynaaminen vaste neuroniaktivaatioon on siis ylikompensoitunut, koska kaikkea aktivaatioalueelle tulevaa ylimääräistä happea ei käytetä hyväksi. Tiedot veritilavuuden muutokseen perustuvista aivojen funktionaalisista magneettitutkimuksista julkaistiin ensimmäisen kerran Science-lehdessä vuonna 1991 (Belliveau ym. 1991). Tässä pioneerityössä käytettiin hyväksi ulkopuolisia varjoaineita ja mitattiin veritilavuuden muutos primaarisella näköaivokuorella näköärsykkeen jälkeen. Aktivaatiotutkimuksia on myös mahdollista suorittaa ilman ulkopuolisia varjoaineita. Jo vuonna 1936 todettiin, että oksihemoglobiinilla ja deoksihemoglobiinilla on erilaiset magneettiset ominaisuudet (Pauling ja Coryell 1936). Yli viisikymmentä vuotta myöhemmin tätä tietoa osattiin käyttää hyväksi funktionaalisessa magneettitutkimuksessa (Kwong ym. 1992). Aktivoitumattomalla alueella deoksihemoglobiinin suhteellinen määrä on suurempi kuin aktivaatioalueella, mikä aiheuttaa voimakkaamman suskeptibiliteettiefektin ja heikomman signaalin kuin aktivaatioalueella, jolla on suhteellisesti enemmän happipitoista verta ja kirkkaampi signaali magneettikuvissa. Myös aktivaatioalueen lisääntyneen verenvirtauksen perusteella voidaan suorittaa funktionaalisia magneettitutkimuksia käyttämällä huippunopeita T1-painotteisia sekvenssejä (Kwong ym. 1992). Aktivaatiotutkimuksen suorittaminen voidaan jakaa ärsykkeen suunnitteluun ja valmistamiseen, kuvaukseen (perustaso ja aktivaatiotilanne), kuvien siirtämiseen työasemalle, kuvasarjojen analysointiin ja varastointiin ja tuloksen havainnolliseen esittämiseen. Aktivaatiotutkimuksessa verrataan aina ärsykkeen aikaista tilannetta perustasoon, joka on useimmiten lepotila. Tutkimuksessa koehenkilö tai potilas makaa magneettikuvauslaitteessa. Paikantamiskuvauksen jälkeen mitataan perustasokuvasarja ja sen jälkeen aktivaatiosarja, jonka aikana magneettilaitteessa samassa asennossa makaavalle koehenkilölle annetaan ärsykkeitä (näkö-, kuulo-, haju- tai tunto- Aivojen funktionaalinen magneettikuvaus 835
K u v a 5. Esimerkki näköaivokuoren aktivaatiotutkimuksesta 16 leikkeen alueelta.»echo-planar»-kuvien leikepaksuus on 4 mm.»echo-planar»-kuvien päälle on lisätty väreillä tilastollinen aktivaatiokartta, joka osoittaa merkittävät aktivaatioalueet. Aktivaation tilastollinen merkittävyys on nähtävissä oikealla olevasta väriskaalasta. Ärsykkeenä tutkimuksessa käytettiin vaihtuvaa mustavalkoista shakkiruutukuviota. (Julkaistu Leena Sipilän luvalla.) ärsyke tai motorinen tehtävä). Stimuluksena voi toimia myös kuvittelu tai älyllisen tehtävän suorittaminen. Kysymyksenasettelun mukaan aivojen aktivaatiota voidaan tutkia yhden tai useamman leikkeen alueelta. Kuvassa 5 on esitetty monileiketutkimus näköärsykkeen jälkeen. Viime aikoina myös koko aivojen tutkimukset ovat yleistyneet. Koska mitattavat signaalimuutokset ovat pieniä, otetaan perustasosarjaan useita kymmeniä tai satoja kuvia, ja aktivaatiotilanteessa otetaan myös useita kuvia. Tutkimuksen jälkeen kaikki kerätyt kuvat (jopa yli kymmenentuhatta) siirretään magneettikuvauslaitteesta erilliseen työasemaan, jossa varsinainen analyysi suoritetaan. Aktivaatiotutkimuksissa käsitellään varsin suuria määriä kuvia, jotka sisältävät paljon informaatiota, tyypillisesti gigatavun verran. Kuvien varastointi ja analysointi vaativat paljon muistitilaa. Magneto-optiset levyasemat ja nauhat mahdollistavat kuvien taloudellisen varastoinnin. Useimmiten suuria kuvamääriä ei käydä yksitellen kuva kuvalta lävitse, vaan tarkoitukseen suunniteltujen ohjelmien avulla voidaan määrittää annettujen kriteereiden pohjalta aktivaatioalueet. (ks. kuva 5). Tutkimuksessa kerätään perustasoja aktivaatiosarja, jotka keskimääräistetään, ja tilastollisesti merkitsevät muutokset voidaan rekisteröidä kuva-alkiokohtaisesti. Toistaiseksi eniten käytetty tilastollinen menetelmä lepo- ja aktivaatiotilanteen vertailuun on ollut Kolmogorov Smirnovin testi, koska tämä nonparametrinen menetelmä ei edellytä perus- tai aktivaatiotason signaalijakautumilta normaalijakaumaa (Bandettini ym. 1993). Myös t-testiä voidaan useasti käyttää. Varjoainetehosteisten perfuusiotutkimusten tavoin myös ilman varjoaineita suoritet- 836 H. Aronen
K u v a 6. Funktionaalisen magneettikuvauksen avulla tutkittu tuntoärsykkeen ja motorisen tehtävän antamien aktivaatioalueiden keskuksia. Keskusuurre paikannetaan taempana olevan vihreällä merkityn sensorisen ja edempänä olevan keltaisella merkityn motorisen aktivaatioalueen keskuksen väliin. Kolmiulotteinen näkymä helpottaa tulosten tulkintaa sekä mahdollisen leikkauksen suunnittelua. (Julkaistu Sami Martinkaupin ja Eero Sallin luvalla.) tavissa aktivaatiotutkimuksissa kuvaussekvenssit ja parametrit vaikuttavat oleellisesti mitattavaan lopputulokseen. Aktivaatiotutkimuksissa on käytetty huippunopeita kenttäkaiku-, spinkaiku-, käänteispalautumis- ja epäsymmetrisiä spinkaikusekvenssejä. Toistaiseksi funktionaalisesta magneettikuvauksesta on ollut eniten hyötyä aivojen perustutkimuksessa (Kuikka ym. 1996). Erityisesti visuaalisen järjestelmän toiminnan kartoittamisessa se on tuottanut sellaista tietoa, jota ei ole ollut paikkaresoluution puitteissa mahdollista saada esimerkiksi PET-tutkimuksilla (Tootell ym. 1995 ja 1996, Dale ym. 1996, Sereno ym. 1996). Myös psykiatrisilla potilailla voidaan seurata eri aivoalueiden poikkeavaa aktivaatiota eri tautitiloissa ja erilaisten ärsykkeiden jälkeen (Breiter ym. 1996). Aktivaatiotutkimusten kliininen arviointi on vasta alkanut. Näiden tutkimusten ilmeisimmät kliiniset sovellukset ovat neurokirurgian alueella. Vitaalien aivoalueiden säästäminen leikkauksen yhteydessä on helpompaa, jos ennen leikkausta on suoritettu aktivaatiotutkimus (ks. kuva 6). Aktivaatiotutkimuksissa 1.5 teslan laitteilla havaittavat signaalin muutokset ovat parhaimmillaan 1 4 %, useimmiten pienempiä. Tutkimukset kestävät muutamasta minuutista useaan tuntiin. Varsinkin pitemmissä tutkimuksissa koehenkilön liikkuminen on merkittävä ongelma. Paikallaanpysymisongelmaa on yritetty ratkaista amerikkalaisessa jalkapallossa käytetyllä purentatangolla (bite bar) tai estämällä pään liikkeet muovailtavilla pehmusteilla. Pieniä liikkeitä voidaan korjata tutkimuksen jälkeen erityisillä liikkeenkorjausohjelmilla, jotka ovat olleet viime vuosina vilk- Aivojen funktionaalinen magneettikuvaus 837
K u v a 7. Esimerkki aktivaatiotutkimuksen ja monikanavaisen MEG-tutkimuksen yhdistämisestä. Tuntoärsykkeenä on käytetty medianushermon sähköistä stimulaatiota oikean käden ranteesta. Magneettikuvauksessa aktivoituneet vokselit on esitetty keltaisella ja varhaisimman kortikaalisen N20m vasteen sijainti MEG:llä paikannettuna punaisella. Primaarivasteen osalta on todettavissa hyvä yhteensopivuus magneettitutkimuksen ja monikanavaisen MEG-tutkimuksen välillä. (Julkaistu Antti Korvenojan ja Hanna Pohjosen luvalla.) kaan tutkimuksen ja kehitystyön kohteina. Potilaan tai koehenkilön yhteistyökyky on kuitenkin välttämätön edellytys onnistuneelle aktivaatiotutkimukselle. Tutkittavan tulee olla liikkumatta magneettikuvauslaitteessa koko kuvausprosessin ajan. Tämä asettaa rajoituksia esimerkiksi pienten lasten tutkimisessa. Aktivaatiotutkimuksissa oletetaan saatavan hemodynaamisen vasteen avulla tietoa neuroniaktivaatiosta. Koska neuroniaktivaation seurauksena hemodynaamisen vasteen lopputuloksena on se, että happipitoista verta on enemmän aktivaatioalueella kuin ympäröivällä aktivoitumattomalla alueella, myös aktivaatioalueelta lähtevät keski- ja suurikokoiset laskimot voivat antaa väärän positiivisen signaalin hieman kauempana itse neuroniaktivaatioalueesta. Eri kuvaussekvenssit ovat eri tavalla herkkiä tutkittavien suonten läpimitalle. Yleisesti kenttäkaikusekvenssit ovat herkkiä sekä suurille että pienille suonille, kun taas epäsymmetrinen ja symmetrinen spinkaiku ovat spesifisempiä mikroverenkierron vasteelle. Kenttävoimakkuus vaikuttaa funktionaalisen magneettitutkimuksen laatuun ja tarkkuuteen. Useimmat tähänastiset tutkimukset on suoritettu 1.5 teslan kenttävoimakkuudella kuten kaikki tämän katsauksen esimerkitkin, mutta alustavat tulokset suuremmista kenttävoimakkuuksista (2 ja 4 T) ovat olleet lupaavia. EPI:n kytkeminen 3 4 teslan magneettikuvauslaitteistoon on teknisesti monimutkaisempi toimenpide kuin yhdistäminen 1.5 teslan laitteeseen. 3 4 teslan laitteistojen etuna on hyvä signaali-kohinasuhde. Teoriassa suuret kenttävoimakkuudet mahdollistavat paremman spesifisyyden pienissä suonissa tapahtuvien aktivaatiomuutosten osalta. Tulevaisuudessa vahvakenttäiset laitteet voivat eriytyä selvästi tutkimuskäyttöön suhteellisen harvoissa keskuksissa korkean hintansa ja ylläpidettävyysongelmiensa takia. Isotooppitekniikat, SPECT ja erityisesti PET, ovat olleet aivojen toiminnan tutkimisessa tarkimmat menetelmät. Funktionaalinen magneettikuvaus voi osin korvata näitä aivoperfuusion ja aktivaatiotutkimusten osalta. Aivojen reseptoritutkimuksia ei voi suorittaa magneettikuvaustekniikoilla. On myös huomattava, että absoluuttisessa kvantifioinnissa isotooppitekniikat ovat useimmiten parempia kuin funktionaalinen magneettikuvaus. Lähitulevaisuuden haasteena on eri tutkimusmenetelmien antamien tulosten yhdistäminen samaan ajallis-paikalliseen koordinaatistoon helposti tutkittavalla tavalla. Funktionaalisen magneettitutkimuksen osoittaman aktivaatioalueen ja magnetoenkefalografian tuottaman tarkan aikainformaation yhdistäminen tarjoaa uuden ikkunan aivojen toiminnan seuraamiseen (ks. kuva 7). Funktionaalisen magneettitutkimuksen antama tulos voi olla myös hyödyllinen magnetoenkefalografian käänteisen ongelman ratkaisemisessa. Funktionaaliset magneettikuvaustekniikat ovat nyt lisääntyvän laajan tutkimuksen kohteena. Ne ovat jo nyt merkittävä menetelmä normaalin aivotoiminnan kartoittamisessa, ja tulevaisuudessa ne ovat tärkeä osa kliinistä magneettikuvausta. * * * Suomen Akatemia, Suomen Kulttuurirahasto, Suomen Syöpäjärjestöt, Vuorisalon säätiö ja NIH Fogarthy International Center ovat tukeneet kirjoittajan alkuperäistutkimuksia. Kiitokset Antti Korvenojalle, Hanna Pohjoselle, A. Gregory Sorensenille, Eero Sallille ja Leena Sipilälle osasta kuvamateriaalista. Kiitän myös FM Maarit Konttelia hyödyllisistä kommenteista käsikirjoitukseen. 838 H. Aronen
Kirjallisuutta Aronen H, Hamberg L, Niemi P: Huippunopeat kuvaustekniikat laajentavat magneettikuvauksen käyttöalueita. Suom Lääkäril 48: 2783 2791, 1993 Aronen H J, Cohen M S, Belliveau J W, ym.: Ultrafast imaging of brain tumors. TMRI 5: 14 24, 1993 Aronen H J, Gazit I E, Louis D N, ym.: Cerebral blood volume maps of gliomas: a comparison with tumor grade and histologic findings. Radiology 191: 41 51, 1994 Aronen H J, Glass J, Pardo F S, ym.: Echo-planar MRI cerebral blood volume mapping of gliomas: clinical utility. Acta Radiol 36: 520 528, 1995 Aronen H J, Goldberg I E, Pardo F, ym.: Susceptibility-contrast CBV imaging: clinical experiences in brain tumor patients. Eleventh Annual Scientific Meeting and Exhibition of the Society of Magnetic Resonance in Medicine, August 8 14, 1992, Berlin. Berlin, Federal Republic of Germany 1992 (abstrakti) Bandettini P A, Jesmanowicz A, Wong E C, Hyde J S: Processing strategies for time-course data sets in functional MRI of the human brain. Magn Res Med 30: 161 193, 1993 Belliveau J W, Kennedy D N, McKinstry R C, ym.: Functional mapping of the human visual cortex using magnetic resonance imaging. Science 254: 716 719, 1991 Belliveau J W, Rosen B R, Kantor H L, ym.: Functional Cerebral Imaging by Susceptibility-Contrast NMR. Magn Reson Med 14: 538 546, 1990 Breiter H C, Rauch S L, Kwong K K, ym.: Functional magnetic resonance imaging of symptom provocation in obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psych 53: 595 606, 1996 Caramia F, Aronen H J, Sorensen A G, ym.: Perfusion MR imaging with exogenous contrast agents. Kirjassa: Diffusion and perfusion magnetic resonance imaging, s. 255 267. Toim. D Le Bihan. Raven Press, New York 1995 Cohen M S, Weisskoff R M: Ultra-fast imaging. Magn Reson Imag 9: 1 37, 1991 Dale A, Ahlfors S, Aronen H J, ym.: Spatiotemporal imaging of motion processing in human visual cortex. Second International Conference on Functional Mapping of the Human Brain. June 17 21, 1996, Boston, MA, USA 1996 (abstrakti) Hakumäki J, Kauppinen R, Vainio P, Soimakallio S: Aivotoiminta tuo magneettikuviin eloa. Duodecim 110: 1068 1075, 1994 Hamberg L, Aronen H: Magneettikuvauksen perusteet ja tutkimusmenetelmät. Duodecim 108: 274 280, 1992 Kuikka J T, Belliveau J W, Hari R: Future of functional brain imaging. Eur J Nucl Med 23: 737 740, 1996 Kwong K K: Functional magnetic resonance imaging with echo planar imaging. Magn Reson Q 11: 1 20, 1995 Kwong K K, Belliveau J W, Chesler D A, ym.: Dynamic magnetic resonance imaging of human brain activity during primary sensory stimulation. Proc Natl Acad Sci 89: 5675 5679, 1992 Lamminen A, Keto P: Magneettiangiografia. Duodecim 112: 1533 1542, 1996 Mansfield P: Multi-planar image formation using NMR spin echos. J Physics C10: L55 L58, 1977 Moseley M E, Kucharczyk J: Diffusion in brain ischemia. Kirjassa: Diffusion and perfusion magnetic resonance imaging, s. 159 168. Toim. D Le Bihan. Raven Press, New York 1995 Osborn A G: Diagnostic neuroradiology. Mosby- Year Book, Inc., USA, 1994 Pardo F S, Aronen H J, Kennedy D N, ym.: Functional cerebral imaging studies in the evaluation and radiotherapeutic treatment of patients with malignant glioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 30: 663 669, 1994 Pauling L, Coryell C D: The magnetic properties and structure of hemoglobin, oxyhemoglobin, and carbonmonooxyhemoglobin. Proc Natl Acad Sci 22: 210 216, 1936 Rosen B R, Aronen H J: MRI perfusion studies in the brain. Kirjassa: Current practice in radiology, s. 512 519. Toim. J W Thrall. BC Decker, Philadelphia 1993 Rosen B R, Aronen H J, Cohen M S, ym.: Diffusion and perfusion fast scanning in brain tumors. Neuroimag Clin North Am 3: 1 18, 1993 Rosen B R, Aronen H J, Kwong K K, ym.: Advances in clinical neuroimaging: functional MR imaging techniques. Radio- Graphics 13: 1 8, 1993 Rosen B R, Belliveau J W, Aronen H J, ym.: Functional neuroimaging. Kirjassa: Magnetic resonance neuroimaging, s. 141 166. Toim. J Kucharczyk, M Moseley, A J Barkovich. CRC Press, Ann Arbor 1994 Rosen B R, Belliveau J W, Aronen H J, ym.: Susceptibility contrast imaging of cerebral blood volume: human experience. Magn Res Med 22: 293 299, 1991 Roy C S, Sherrington C S: On the regulation of the blood-supply of the brain. J Physiol (London) 11: 85 108, 1890 Sereno M I, Dale A D, Reppas J B, ym.: Borders of multiple visual areas in humans revealed by functional magnetic resonance imaging. Science 268: 889 893, 1996 Sorensen G, Buonanno F S, Gonzalez R G, ym.: Hyperacute stroke: evaluation with combined multisection diffusion-weighted and hemodynamically weighted echo-planar imaging. Radiology 199: 391 401, 1996 Stehling M K, Turner R, Mansfield P: Echo-planar imaging: magnetic resonance imaging in a fraction of a second. Science 254: 43 50, 1991 Stejskal E O, Tanner J E: Spin diffusion measurements: Spin echoes in the presence of a time-dependent field gradient. J Chem Phys 42: 288 292, 1965 Tanner J E, Stejskal E O: Restricted self-diffusion of protons in colloidal systems by the pulsed-gradient, spin echo method. J Chem Phys 49: 1768 1777, 1968 Tootell R B H, Reppas J B, Dale A D, ym.: Visual motion aftereffect in human cortical area MT revealed by functional magnetic resonance imaging. Nature 375: 139 141, 1996 Tootell R B H, Reppas J B, Kwong K K, ym.: Functional analysis of human MT and related visual cortical areas using magnetic resonance imaging. J Neuroscience 15: 3215 3230, 1995 Villringer A, Rosen B R, Belliveau J W, ym.: Dynamic imaging with lanthanide chelates in normal brain: contrast due to magnetic susceptibility effects. Magn Reson Med 6: 164 174, 1988 Warach S, Gaa J, Siewert B, ym.: Acute human stroke studied by whole brain echo planar diffusion-weighted magnetic resonance imaging. Ann Neurol 37: 231 241, 1995 HANNU ARONEN, LKT, DI, ma. apulaisprofessori Kuopion yliopiston kliinisen radiologian laitos Helsingin yliopiston kliinisen lääketieteen laitos, radiologian osasto Haartmaninkatu 4, 00290 Helsinki Aikakauskirjan pyytämä katsaus Jätetty toimitukselle 9. 12. 1996 Aivojen funktionaalinen magneettikuvaus 839