Toiminnallinen magneettiresonanssikuvaus (Teemu Rinne, Juha Salmi, Alexander Degerman ja Kimmo Alho)

Transkriptio

1 Toiminnallinen magneettiresonanssikuvaus (Teemu Rinne, Juha Salmi, Alexander Degerman ja Kimmo Alho) Toiminnallinen magneettiresonanssikuvaus (functional Magnetic Resonance Imaging; fmri) [1] on aivotoiminnan kuvantamismenetelmä, jolla saadaan tarkkaa tietoa siitä, mitkä aivojen alueet aktivoituvat esimerkiksi erilaisten sensoristen, motoristen tai kognitiivisten tehtävien suorituksen aikana (ks. myös luku Alho ym.). fmri-menetelmä perustuu aivoalueiden aktivoitumiseen liittyvien paikallisten verenvirtausmuutosten (eli hemodynaamisten muutosten) rekisteröintiin. Ensimmäiset fmri-mittaukset tehtiin luvun alussa, jonka jälkeen fmri on kehittynyt yhdeksi tärkeimmistä aivotoiminnan kuvantamismenetelmistä. Ihmisillä tehtäviin toiminnallisiin tutkimuksiin soveltuvia MRIlaitteistoja on Suomessa muun muassa Teknillisen korkeakoulun AMI-keskuksessa (Advanced Magnetic Imaging Centre; Kuva 1) ja suurimmissa sairaaloissa. Anatominen kuvaus Magneettikuvaus (magnetic resonance imaging; MRI) on yleinen, jo pidempään kliinisessä käytössä ollut kuvantamismenetelmä, jolla voidaan kuvata elimistön anatomisia rakenteita hyvin tarkasti [2] (ks. Kuva 2). MRI perustuu atomitason ilmiöihin (ydinmagneettiseen resonanssiin) voimakkaassa magneettikentässä. MRI-laitteen magneettikenttä on kymmeniä tuhansia kertoja maan magneettikenttää voimakkaampi. Voimakkaan magneettikentän (yli 1.5 Teslaa) tuottamisessa käytetään suprajohteita. Suprajohtavuuden vaatima erittäin matala lämpötila (n C) saavutetaan erityisellä jäähdytysjärjestelmällä esimerkiksi nestemäisen heliumin avulla. MRI-laitteen magneettikenttä vetää ferromagneettisia aineita (esim. rauta) voimakkaasti puoleensa. Siksi kuvaushuoneeseen ei voi viedä ferromagneettista metallia sisältäviä esineitä. Tavallisista pikkuesineistä, kuten vaikkapa avaimista tai työkaluista, voi tulla erittäin vaarallisia niiden lentäessä kovalla vauhdilla kohti MRI-laitteen voimakasta magneettikenttää. Tutkittavan henkilön kehossa mahdollisesti olevat irtonaiset metallinsirut voivat pyrkiä liikkumaan magneettikentän voimasta ja saattavat siten olla

2 vaarallisia. Metalliesineet (esim. korut) ja metallia sisältävät väriaineet (esim. tatuoinneissa tai meikeissä) voivat kuvauksen aikana kuumentua ja aiheuttaa palovammoja. Näistä syistä MRI-mittauksissa noudatetaan erittäin tiukkoja turvasääntöjä. MRI-menetelmässä käytetään hyväksi elimistössä runsaasti esiintyvän vedyn magneettisia ominaisuuksia [2,3]. Vety on ns. paramagneettinen (heikko magnetismin muoto) aine. Tämä tarkoittaa sitä, että MRI-laitteen voimakkaassa magneettikentässä kudoksen vetyatomeihin kohdistuu voima, joka pyrkii kääntämään vetyatomien magneettikentän samansuuntaiseksi kuin ulkoinen magneettikenttä. Lisäksi vetyatomien magneettikentän suunta huojuu tietyllä ominaistaajuudella (Larmor-taajuus), joka riippuu ulkoisen magneettikentän voimakkuudesta. Kun kudokseen kohdistetaan sähkömagneettinen energiapulssi (radiofrequency pulse, RF-pulssi) tarkalleen vetyatomien Larmor-taajuudella, vetyatomit absorboivat (imevät) energiaa ja niiden magneettikenttä kääntyy pois ulkoisen magneettikentän suunnasta. RF-pulssin päättyessä vetyatomit palautuvat vähitellen takaisin alkutilanteeseen: niiden magneettikenttä pyrkii jälleen asettumaan ulkoisen magneettikentän suuntaisesti ja ne luovuttavat absorboimansa energian. Osa tästä vapautuneesta energiasta voidaan havaita sähkömagneettisena signaalina MRI-kuvauslaitteella. RF-pulssin päättymistä seuraavaa vaihetta, jonka aikana vetyatomit luovuttavat absorboimansa energian ja palaavat pulssin alkua edeltäneeseen tilaan kutsutaan relaksaatioksi. Koska relaksaation ominaisuudet riippuvat kudoksen kemiallisesta koostumuksesta, saadaan eri kudoksista erilainen MRI-signaali. Tähän pohjautuu MRI-menetelmällä saatava kontrasti eri kudoksien välille. MRI-kuvauksessa käytetään myös erilaisia pienempiä nopeasti päälle ja pois kytkettäviä gradienttimagneettikenttiä, joiden avulla kuvattavan kudoksen eri osiin saadaan hieman eri vahvuinen magneettikenttä. Kuten yllä todettiin, vetyatomien Larmor-taajuus riippuu ulkoisen magneettikentän voimakkuudesta. Gradienttikenttien avulla voidaan siis muuttaa vetyatomien Larmor-taajuutta eri osissa kuvattavaa kudosta. Käyttämällä vastaavasti eri taajuisia RF-pulsseja voidaan valita, missä kohdassa gradienttikenttää ja kudosta MRIsignaali syntyy.

3 Toiminnallinen kuvaus Hermosolujen aktivoituessa niiden energiankulutus kasvaa. Suurin osa tästä energiankulutuksen kasvusta liittyy tuojahaarakkeiden (dendriittien) aktiivisuuteen eikä esimerkiksi hermoimpulssien (aktiopotentiaalien) tuottamiseen [4,5]. Hermosolut käyttävät ATP-molekyyliä energian lähteenä ja lyhytaikaisena varastona. Koska ATPmolekyylien tuottamisessa tarvitaan happea, hermosolujen hapen tarve kasvaa energiankulutuksen kasvaessa. Happea hermosolut saavat verenkierron välityksellä. Hermosolujen aktivoitumiseen liittyy useita erilaisia muutoksia paikallisessa verenkierrossa (mm. verenvirtauksen ja veritilavuuden kasvu), jotka kasvattavat hapettuneen veren määrää aktivoituneessa hermokudoksessa. Verenkierrossa happi on sitoutuneena punasolujen hemoglobiinimolekyyleihin. Hemoglobiinimolekyylin magneettiset ominaisuudet riippuvat sen hapettumisasteesta. Hermosoluaktivaatioon liittyvien paikallisten verenkiertomuutoksien takia aktivoituneen hermokudoksen ympäristössä hapettuneen hemoglobiinin suhteellinen määrä kasvaa. Toiminnallinen magneettikuvaus eli fmri perustuu siihen, että hapettuneen hemoglobiinin suhteellinen kasvu aiheuttaa muutoksen aktivoituneen hermosolukudoksen MRI-signaalissa ja siten saadaan kontrasti aktivoituneen ja muun aivokudoksen välille. Tästä kontrastista käytetään lyhennettä BOLD (blood oxygen level dependent contrast) [5]. BOLD-signaali alkaa 1-4 sekunnin kuluttua hermosolujen aktivoitumisesta ja se saavuttaa huippunsa 4-6 sekunnissa (Kuva 2). BOLD-signaalin suhteellisesta hitaudesta johtuen fmri-menetelmän aikatarkkuus on selvästi elektroenkefalografia- (EEG) ja magnetoenkefalografia- (MEG) menetelmiä (ks. luvut Degerman ym. ja Hari ym.) huonompi. Paikkatarkkuudeltaan fmri on selkeästi paras tämän hetkisistä aivotoiminnan kuvantamismenetelmistä. Parhaimmillaan fmri-mittauksilla on saatu näkyviin jopa aivokuoren hermosolujen muodostama pylväsrakenne ja niillä voidaan tutkia vaikkapa syvällä aivoissa sijaitsevien aivorungon pienten tumakkeiden aktivoitumista (Kuva 2). Käytännössä fmri:n paikkatarkkuutta voi rajoittaa esimerkiksi pään liikkuminen

4 kuvauksen aikana ja sydämen sykkeeseen liittyvä aivokudoksen ja aivo-selkäydinnesteen liike. Suurimmat epätarkkuudet syntyvät useimmiten kuitenkin aineistojen käsittelyn aikana. Usein fmri-tutkimuksissa ollaan kiinnostuneita ilmiöistä, joiden luotettava tutkiminen edellyttää useiden koehenkilöiden kuvaamista, eri koehenkilöiden aineistojen yhdistämistä ja aineiston tilastollista käsittelyä. Eri koehenkilöiden aineistojen yhdistämisessä eli anatomisessa normalisoinnissa käytetään tyypillisesti useiden kymmenien koehenkilöiden aivojen keskiarvoon sidottua standardikoordinaatistoa. Anatomisessa normalisoinnissa kunkin koehenkilön aivojen rakennekuva kohdistetaan aivojen muodon ja suurimpien anatomisten rakenteiden (mm. aivopuoliskot ja suurimmat poimut ja uurteet) perusteella standardiaivoihin. Rakennekuvien normalisoinnin jälkeen eri koehenkilöiden fmri-aineistoja voidaan tarkastella samassa anatomisessa koordinaatistossa. Tällainen normalisointi ei kuitenkaan huomioi sitä, että aivojen rakenteessa voi olla suuriakin yksilöllisiä eroja. Esimerkiksi ohimolohkojen yläpinnalla sijaitsevilla kuuloaivokuorilla tämä vaihtelu voi olla jopa senttimetrien suuruista [6]. Lisäksi on huomattava, että jokin tietty aivojen toiminnallinen alue ei välttämättä eri yksilöillä sijaitse aivan samassa paikassa aivojen anatomisiin rakenteisiin nähden. fmri-kuvauslaitteisto on varsin haastava ympäristö ihmisen kognitiivisten toimintojen tutkimukselle. Mittausten aikana koehenkilö makaa liikkumatta selällään ahtaassa putkessa (Kuva 1), jossa kuvauksen aikana on useimmiten erittäin kova meteli. Tutkimuksissa käytettyjen ärsykkeiden esittäminen on hankalaa, koska tavanomaisia elektronisia laitteita ei yleensä voida tuoda kuvaushuoneeseen. Esimerkiksi näköärsykkeet on heijastettava peilien avulla koehenkilön näkökenttään kuvaushuoneen ulkopuolelta. Kuvauslaitteen melu vaikeuttaa erityisesti kuulotutkimuksia, koska se häiritsee esitettävien äänien havaitsemista ja aktivoi itsekin kuulojärjestelmää. Kuvausmelu voi myös häiritä koehenkilöiden keskittymistä tarkkaavaisuutta vaativiin tehtäviin. Koko pään kattava fmri-kuva koostuu yleensä leikkeestä (leikepaksuus esim. 4 mm) ja sen kuvaaminen kestää 1-3 sekuntia. Tyypillisesti fmri-mittaus kestää noin minuuttia, jonka aikana jokaista koetilannetta toistetaan vähintään kertaa ja

5 saadaan useiden satojen fmri-kuvien sarja. fmri-tutkimuksen yhteydessä kuvataan usein myös anatominen MRI-kuva, koska fmri-kuvissa aivojen rakenne ei näy kovin tarkasti. Toiminnallinen ja anatominen kuvaus voidaan yleensä tehdä alle tunnissa. Eri koetilanteet esitetään useimmiten sekunnin jaksoissa. Esimerkiksi kuvan 2 tutkimuksessa koehenkilöille esitettiin puolen tunnin ajan 30 sekunnin mittaisia äänijaksoja, joita seurasi 12 sekunnin jakso ilman ääniä. Poikkeuksellisesti tässä tutkimuksessa kuvattiin vain yksi leike kerran 5 sekunnissa. Kuvausleike asetettiin niin, että se lävisti aivorungon alemmat nelikukkulatumakkeet (kuuloradan tumake) ja kummankin aivopuoliskon kuuloaivokuoret. Tällaisessa harvassa kuvauksessa kuvausmeteli on vähäistä eikä juurikaan häiritse äänten havaitsemista tai vaikuta kuulojärjestelmän kokonaisaktivaatioon mittausjakson aikana. Haittapuolena on, että kuvaus kattaa vain pienen osan aivoista. Mittauksen jälkeen tehtävässä aineiston käsittelyssä pyritään ensiksi poistamaan muusta kuin aivotoiminnasta johtuvat vaihtelut fmri-signaalissa (mm. kuvauksen aikaisten päänliikkeiden aiheuttamat ja kuvauslaitteesta johtuvat häiriöt). Esikäsittelyn jälkeen eri koetilanteisiin liittyviä fmri-signaaleja verrataan tilastollisesti. Tilastollinen vertailu voidaan tehdään samalla tavalla kuin jännitevastetutkimuksissa (ks. luku Degerman ym.): eri koetilanteiden aikana mitatut signaalit keskiarvoistetaan erikseen kullakin tarkasteltavalla aivoalueella ja näitä keskiarvoja verrataan tavanomaisin tilastollisin testein. Useimmiten fmri-aineistojen käsittelyssä käytetään kuitenkin monimutkaisempia menetelmiä, joissa muun muassa pyritään ottamaan huomioon BOLD-signaalin ajallinen ja paikallinen käyttäytyminen [1,7,8]. Kuvan 2 (keskellä) aktivaatiokartat osoittavat, millä aivoalueilla äänijaksojen ja hiljaisten jaksojen välillä on tilastollisesti merkitsevä ero (p<0.05; aineiston käsittelyssä käytettiin FSL-ohjelmistoa [7]). Tällaisessa yksinkertaisessa kokeessa on ilmeistä, että erot ääni- ja hiljaisten jaksojen välillä johtuvat äänten käsittelyyn liittyvästä aktivaatiosta alemmissa nelikukkulatumakkeissa (kuuloradan tumake aivorungossa) ja kuuloaivokuorella. Monimutkaisemmissa kognitiivisissa kokeissa tulkintojen tekeminen ei välttämättä ole

6 yhtä helppoa. Usein on vaikea tietää mitä koehenkilöt todella tekivät kokeen aikana ja mistä havaitut erot eri koetilanteiden välillä johtuvat. Huolellinen koekontrolli onkin fmri-tutkimuksissa ensiarvoisen tärkeää. Esimerkiksi tarkkaavaisuus vaikuttaa monella tavalla aivojen aktivaatioon kuuloaivokuorella [9] ja muilla aivoalueilla (ks. luku Alho ym.). Tutkimuksissa, joissa selvitetään miten aistitietoa käsitellään aivoissa, tarkkaavaisuus on siis kontrolloitava huolellisesti. Kuvan 2 tutkimuksessa koehenkilöt keskittyivät koko kokeen ajan vaikeaan näkökohteiden erottelutehtävään, jonka avulla pyrittiin varmistamaan, että saatavat tulokset liittyvät nimenomaan tarkkaavaisuudesta riippumattomaan äänten käsittelyyn kuulojärjestelmässä. Kuvatekstit: Kuva 1. Teknillisen korkeakoulun AMI-keskuksen magneettikuvauslaite ja kuvauksen valmistelu kokeessa, jossa koehenkilölle esitetään ääniä ja kuvia. Ennen kuvaushuoneeseen tuloa on huolellisesti varmistettu, että kuvaus voidaan suorittaa turvallisesti. Tässä äänet esitetään erityisvalmisteisella äänilaitteistolla paksujen muoviputkien kautta koehenkilön korvakäytäviin. Tavalliset kuulokkeet aiheuttavat häiriöitä MRI-signaaliin. Kuvauslaitteen voimakkaan melun takia on käytettävä kuulosuojaimia. Kuvauksen aikana koehenkilö makaa selällään pää pääkelan sisällä (RFlähetin ja vastaanotin). Kuvat esitetään videoprojektorilla kuvaushuoneen ulkopuolelta peilien avulla niin, että koehenkilö näkee ne pääkelaan kiinnitetyn peilin kautta. Ennen kuvauksen alkua koehenkilö siirretään kuvauslaitteen sisään. Tyypillisesti fmri-kuvaus kestää eri vaiheineen puolesta tunnista tuntiin. Kuva 2. Aivorungon alempien nelikukkulatumakkeiden (inferior colliculi, kuuloradan tumake) ja ohimolohkon yläosassa sijaitsevan kuuloaivokuoren aktivaatio äänille. Vasemmalla: Tässä tutkimuksessa kuvattiin poikkeuksellisesti vain yksi leike (useimmiten fmri-tutkimuksissa kuvataan koko pää), joka kulkee nelikukkulatumakkeiden ja ohimolohkojen kuuloalueiden läpi. Kuvassa esitetään leikkeen sijainti suhteessa yhden koehenkilön anatomiseen MRI-kuvaan. Keskellä: Äänten tilastollisesti merkitsevästi (p<0.05) aktivoimat alueet 18 koehenkilön aineistossa. Aktivoituneet alueet on saatu selville vertaamalla aktivaatiota äänijaksojen ja hiljaisten

7 jaksojen aikana. Aktivaatiot on esitetty koehenkilöiden anatomisen keskiarvokuvan päällä. Huomaa fmri-menetelmän paikkatarkkuus: sillä saadaan erotettua vasemman ja oikean nelikukkulatumakkeen aktivaatio, vaikka nämä tumakkeet sijaitsevat syvällä aivoissa ja ovat läpimitaltaan vain noin 5 mm. Oikealla: fmri-signaalin suhteellinen muutos 30 s äänijakson (harmaa palkki) aikana. Tässä signaali alkaa noin 2 s viiveellä äänten esityksestä ja on huipussaan noin 5 s kuluttua. fmri-signaalia tarkastellaan siis sekuntien (tai parhaimmillaan satojen millisekuntien) asteikolla. (EEG- ja MEGmittauksissa ajan yksikkönä on millisekunti; ks. luvut Degerman ym. ja Hari ym.). Äänten esittäminen aiheuttaa tässä n. 0.5 % signaalimuutoksen verrattuna jaksoihin, jolloin ääniä ei esitetä. (Aineisto tutkimuksesta Rinne ym, valmisteilla.) Lähteet: 1. Jezzard P., Matthews P.M, and Smith, S.M (toim., 2001). Functional Magnetic Resonance Imaging An Introduction to Methods. Oxford University Press. 2. Hornak, J.P. The Basics of MRI NessAiver, M. Simply Physics. Introduction to MRI - A Shockwave Movie Attwell, D. & Iadecola, C. (2002). The Neural Basis of Functional Brain Imaging signals. Trends in Neurosciences 25, Logothetis, N.K (2003). The Underpinnings of the BOLD Functional Magnetic Resonance Imaging Signal. The Journal of Neuroscience 23, Kang, X., Bertrand, O., Alho, K., Yund, E.W., Herron, T.J. & Woods, D.L (2004). Local landmark-based mapping of human auditory cortex. Neuroimage 22, FSL, FMRIB Software Library, 8. SPM, Statistical Parametric Mapping, 9. Rinne, T., Pekkola, J., Degerman, A., Autti, T., Jääskeläinen, I., Sams, M., & Alho, K. (2005). Modulation of auditory cortex activation by sound presentation rate and attention. Human Brain Mapping 26,

8

9 fmri -kuvausleike Alemmat nelikukkulat Kuuloaivokuori Alemmat nelikukkulat Suhteellinen fmri-signaalimuutos (%) Alemmat nelikukkulat Kuuloaivokuori Aika (s)