Matalamman riskin AML Ei uusia täsmälääkkeitä Onko hoitotuloksia siten mahdollista saada paremmaksi
1. AI-induktio Nykyinen hoito 2. Mito-HDAraC induktio Mitoksantoni 4 pv + HDAraC 16 g/m2 8 g/m2 4 g/m2 HDAraC-pohjaiset konsolidaatiot (x3) HDAraC 12 g/m2 6 g/m2 3 g/m2
Matalamman riskin AML Kromosomimuutos = CBL leukemia - 15 % AML:sta Mutaatiot - NPM1+ 30 % AML, bi-cebpa 2 % - NK-AML:sta 45-60 % NPM1 mut + Matalan riskin taudit yleisempiä nuorilla < 60 v > 60 v
Hoitotulokset t(8;21) ja inv(16)-leukemia NPM1 ja CEBPA < 60 v > 60 v < 60 v 70 % paranee 50 % paranee 40-45 % relapoituu ja kuolee tautiinsa 5 v OS 40-50 %
Hoitotulosten parantaminen Induktion tehostaminen Konsolidaatioiden muuttaminen Vai jotain muuta Hyötyvät HD-AraC:sta, vähintään 3 hoitoa Matalan riskin AML herkkä AraC:lle, mutta suuret > 2 g/m2 annokset aih. toksisuutta
Pv +14 luuydin hoidon tehostus Ruotsin 9/2016 päivitetty hoito-ohjelma sama ohjelma kaikille AML potilaille Dauno pitkä infuusio HDARAC 10 g/m2 luuydin pv:na + 14 BM-blastit > 10 % BM-blastit < 10 % Toinen induktio +15-21 Luuydin pv:na +25-28
NCCN ja Uptodatemyös suosittelevat < 5 %, jopa 90 % ennustearvo CR:aan (sensitiivinen, mutta ei spesifinen) Mutta 20 %, joilla +14 blastit >22 %, pääsi remission ilman lisähoitoa mortaliteetti - jos raja alempi, 35-50 %:lle annetaan lisähoito turhaan 1,8 % 1. induktiossa 6,8 % 2. induktiossa ei varmaa tietoa, muuttaako toinen induktio ennustetta vai identifioiko esiin vain huonon ryhmän Matala riskin AML - CR 86-88 %, 20-30 % tarvitsee 2 induktiota
Fludarabiini + HDAraC fludarabiini lisää cytosiinitrifosfaatin intrasellulaarista sisäänottoa retrospektiivinen analyysi 107 pt: relapsit 32 % FLAG 33 % FA 52 % IA/IAG EFS parempi fludarabiiniryhmässä ongelma: ARA-C määrä suurempi (10 g/m2 vs 6 g/m2)
Fludarabiini + HDAraC > 3000 AML pt FLAG-Ida - F 30 mg/m2 pv 2-6 - AraC 2g/m2 pv 2-6 - Ida 8 mg/m2 4-6 - 8 v seuranta matalassa riskissä (2xFLAG-Ida ja 2xHD-AraC) - relapseja vähemmän - OS matala riski 95 % (keski-riski 63 %) - 8 v OS FLAG-ida vs ADE etu (fav+int) 20 % (66 vs 47 %) - HDAraC 1,5 g/m 2 ja 3 g/m 2 samanarvoiset
Fludarabiini + HDAraC satunnaistettu pieni 45 pt:n < 65 v tutkimus t(8;21) pt:lla kaikki saivat AI tai DA-induktion konsolidaatio: FA vs HD-AraC x4 FA: fludara+arac 1,4g/m2 (7 g/m 2 ) HD-AraC (12 g/m 2 ) pv 1-5 82 % 51 % 91 % 48 % 3 v C-kit mutaatio 25 %:lla (huononsi ennustetta) ilman c-kit FA OS 3 v 100 % ja 58 % HD-AraC
FLAG/FA CB leukemiassa
Mylotarg vedettiin markkinoilta 2010 SWOQ 673 pt ei OS eroa, mortaliteetti 1 % vs 5 % meta-analyysi 3325 pt 5 randomisoitua tutkimusta ei vaikutusta CR:aan relapsiriski pieneni (HR 0,81) 5 v OS piteni (HR 0.9) 6 v OS hyöty matalassa riskissä 20,7 % 3 mg/m 2 ja 6 mg/m 2 välillä ei tehoeroa mortaliteetti pienempi 3 g mg/m 2 ryhmässä
Mylotarg hyötyy, jos pt:n myeloblastien määrä > 70-80 % VOD-riski 3-9 % relapsit vähenevät saavutettu hyöty voi riippua käytetystä solunsalpaajahoidosta Mikä on suositeltava annos paras hoitotulos tähän mennessä ALFA-0701 (Ranska) 3 mg/m2 (max 5 mg/2) fraktioitu pv:na +1,+4,+7 induktiossa + pv+1 kahdessa konsolidaatiossa Entä NPM1+ NPM1+ MDR pienenee GO:lla
ATRA useita tutkimuksia (MRC-tutkimus negatiivinen, saksalaisissa jnkv hyötyä):,tulokset ristiriitaisia 1100 pt randomisoitiin NPM1+ saattavat hyötyä ATRA ja arsenikki saattaa olla tehokkaampi herkistäen NPM1 solut daunorubisiinille
MRD NPM1 posit verestä 2 konsolidaatiohoidon jälkeen 15 %:lla NPM1 verestä 1 konsolidaatiohoidon jälkeen ennusti jatkoselviytymistä 3 v OS 24 % vs 73 % 3 v relapsiriski 86 % vs 34 % t(8;21) jos B-MRD neg, relapsiriski vain 8,2 % 2 v:ssa t(8:21)-mrd saattaa olla pitkää nähtävissä ilman relapsia (B parempi kuin BM)
Allogeeninen ja autologinen siirto Ei eroa allosiirrolla ja autosiirrolla CR1:ssa
Jos MDR jää positiiviseksi mitä tehdä pt:lle, joilla morfologinen CR, mutta jäännöstauti hypometyloivasta lääkkeestä hyötyivät, jos MDR matalalla tasolla (0,01-0,05) ja eteenkin jos kahdella HMA kuurilla saadaan MDR vaste Allosiirrolla hyvät tulokset vielä CR2:ssa
Ennusteeseen vaikuttaa eteenkin lisämutaatiot Relapsiriski Tulevaisuudessa mutaatioanalyysi tarkentaa ennustetta C-kit 35-30 %, eteenkin, jos alleelisuhde > 35 % vaikuttaa relapsiriskiin eteenkin t(8;21):ssa ASXL2 35 % t(8;21), mutta ei inv(16)-potilailla FLT-3 15-20 % CBL:ssa 35-40 % NPM1:lla Dasatinibi-tutkimuksia
Ehdotuksia t(8:21) ja inv(16) Induktiohoidon tehostaminen edellyttäisi molekyylibiologisten tutkimusten vastausten saamista muutamassa pv:ssa - 600 AML potilasta - jos leuk < 50, aika (keskim. 8 pv) dg:sta hoidon aloittamiseen ei vaikuttanut - varhaiskuolleisuuteen tai CR:aan Mylotarg ei saatavilla, jos olisi markkinoille voisi harkita liitettäväksi (pv +1 ja +4 induktiossa ja ainakin kahdessa konsolidaatiossa) FLAG-Ida induktio matalassa riskissä
Varsinainen ehdotus t(8:21) ja inv(16) eteenkin postremissio hoitoja tulisi parantaa, koska potilaat relapoituvat jos jatketaan AI-induktiota (tai siirrytään Ida-HDAraC) voidaan harkita +14 BM-arvion hyödyntämistä - 3-4xkonsolidaatio jatkoon - Fludarabiini 30 mg/m2 + HDAraC 1,5-2 g/m2 pv 1-5 (> 60 v pv 1-4)
Muuta harkittavaa t(8:21) ja inv(16) - allosiirto, jos > 60v ja c-kit + t(8;21)-aml - allosiirtoa yleensä suositellaan jos relapsiriski > 35 % - allosiirron ylärajan nosto yksilöllisesti harkiten sitä kiperästi tarvitseville ad 75 v - autosiirtoa voisi harkita, jos allosiirto ei mahdollinen - c-kit + : dasatinibi tutkimustulosten seuranta
Ehdotukset vähäisiä NPM1 ja bi- CEBPA - ATRA:n käyttö ei vielä ajankohtaista - tutkimuksia vähän, mutta voisivat hyötyä Flud+HD-ARAC - vanhatkin hyötyvät tehokkaasta hoidosta - jos NMP1 verestä 1 konsolidaation jälkeen - daktinomysiini tutkimustuloksia seurattava