Käypä hoito -suositus Multippeliskleroosin diagnostiikka ja lääkehoito Suomen Neurologinen Yhdistys ry Suosituksen keskeinen sanoma Kliinisesti varman aaltomaisen multippeliskleroosin hoitoon suositellaan beetainterferonia. Taudin on oltava aktiivinen, mistä on merkkinä vähintään kaksi relapsia hoitoa edeltäneiden kahden vuoden aikana. Akuuttien pahenemisvaiheiden hoito on ensisijaisesti laskimoon annosteltava suuriannoksinen metyyliprednisolonilääkitys ja toissijaisesti plasmanvaihto. Jos oireet jatkuvat, voidaan kokeilla laskimoon annettavaa immunoglobuliinia. Aaltomaisen MStaudin hoidon aloituksessa käytetään beetainterferonia 1a tai 1b tai glatirameeriasetaattia, kun potilas täyttää suosituksessa esitettävät kriteerit. Vaikeassa MS-taudissa voidaan kokeilla atsatiopriinia tai mitoksantronia yksin tai yhdessä metyyliprednisolonin kanssa, jos muuhun hoitoon ei ilmaannu vastetta. Toissijaisesti etenevä MS-tauti tulee hoitaa ensisijaisesti beetainterferoni 1b:llä. Beetainterferoni 1a on toissijainen vaihtoehto. Sillä voidaan myös jatkaa, jos se on aiemmin valittu aaltomaisen vaiheen hoitoon. Beetainterferoni- ja glatirameeriasetaattihoidolle on toistaiseksi myönnetty peruskorvattavuus aaltomaisessa tai siihen läheisesti rinnastettavassa MS-taudissa. Tavoitteet ja kohderyhmät Tässä suosituksessa keskitytään MS-taudin akuuttien pahenemisvaiheiden hoitoon ja taudinkulkua muuntavaan hoitoon. Oireenmukaista lääkehoitoa ei käsitellä. Suositus on tarkoitettu MS-tautia hoitaville neurologian erikoislääkäreille, neurologiaan erikoistuville lääkäreille ja muille MS-taudin parissa työskenteleville. MS-tauti: määritelmä ja oireet MS-tauti on hajapesäkkeinen keskushermoston sairaus, jonka oireet aiheutuvat suoranaisesta hermokudoksen vauriosta (demyelinaatio ja aksonivaurio) tai kemiallisten tulehduksen välittäjäaineiden vaikutuksesta hermosoluihin [1]. Tautiin liittyy tulehduspesäkkeiden ja demyelinaation kehittyminen valkeaan aineeseen. Oireet ovat moninaisia. Suurimmalla osalla potilaista tauti alkaa monosymptomaattisena eli ensimmäisen pahenemisvaiheen oireisto paikantuu vain yhdelle hermoston alueelle, tavallisimmin näköhermoon (optikusneuriitti), selkäytimeen (myeliitti) tai aivorungon alueelle [1]. Tavallisimmat ensioireet ovat näköhermon tulehduksen aiheuttamat näköhäiriöt, silmän seudun kipu ja raajojen alueelle paikantuvat tuntohäiriöt [1]. Muita mahdollisia oireita ovat liikeratojen vaurion aiheuttama lihasheikkous ja spastisuus, kävelyhäiriöt, huimaus ja tasapainohäiriöt, kaksoiskuvat, raajakoordinaation häiriöt ja ataksia, rakon ja suolen toimintahäiriöt sekä poikkeava uupumus. Epidemiologia Suomessa Suomessa MS-taudin epidemiologiaa on selvitetty neljässä tutkimuksessa 1960-luvulta alkaen [2,3,4]. Nämä tutkimukset ovat osoittaneet 1412 Duodecim 2002;118:1411 23 Hoitosuositusryhmä
taudin esiintyvyyden jakaantuvan epätasaisesti myös Suomessa: MS-taudin on todettu olevan yleisempi maan länsiosissa kuin itä- tai eteläosissa. Koko maan kattavaa epidemiologista selvitystä MS-taudin esiintyvyydestä ei ole käytettävissä, mutta keskimääräiseksi esiintyvyydeksi on arvioitu noin 100 tapausta sataatuhatta asukasta kohden. Uusimman epidemiologisen tutkimuksen mukaan esiintyvyyserot maan eri osien välillä ovat hyvin suuret ja ne ovat kasvaneet entisestään [5]. Etelä-Pohjanmaalla esiintyvyys on noin 200/100 000, kun taas Vaasan rannikkoseudulla ja Uudenmaan alueella se on vain noin 100/100 000. Sekä alueittaisten esiintyvyyserojen että taudin selkeän lisääntymisen viimeisten vuosikymmenten aikana on esitetty johtuvan tutkimusmenetelmien parantumisesta [4], taudille altistavien perintö- tai ympäristötekijöiden alueellisista eroista tai niissä tapahtuneista muutoksista [5]. Vuosittain MS-tautiin sairastuu keskimäärin 4 5 henkilöä sataatuhatta asukasta kohden. Naisilla ilmaantuvuus on kaksinkertainen miehiin verrattuna. Tuore epidemiologinen tutkimus osoittaa, että MS-taudin ilmaantuvuus on lisääntynyt, mutta paikalliset erot ovat suuria [5]. Länsi-Suomessa ilmaantuvuus (8,7/100 000) todettiin huomattavasti suuremmaksi kuin Etelä- Suomessa (5,1/100 000). Suurin ilmaantuvuus tässä tutkimuksessa löydettiin Seinäjoen keskussairaalapiirin alueelta (11,6/100 000), ja se oli yli kaksinkertainen verrattuna Vaasan keskussairaalapiiriin (5,2/100 000). Naisten ja miesten suhde esiintyvyydessä oli Seinäjoen alueella 1,6, Vaasan alueella 2,2 ja Uudellamaalla 2,4. Aiempiin kolmeen suomalaiseen tutkimukseen verrattuna nämä tuoreet esiintyvyysluvut ovat selvästi suurempia. Erityisesti miesten sairastuvuus MStautiin on tutkimusten mukaan lisääntynyt Seinäjoen alueella. Alatyypit Tauti voidaan jakaa oireiden alkamistavan perusteella kahteen kliiniseen päätyyppiin [1]. Aaltomaisesti etenevässä (relapsing remitting) tautimuodossa potilaan vointi pysyy vakaana akuuttien oirejaksojen välillä. Tämä muoto on yleisin (80 85 %:lla potilaista). Oirejaksolla (pahenemisvaihe, relapsi) tarkoitetaan tilannetta, jossa kehittyy äkillisesti uusia oireita tai entiset oireet pahenevat selvästi [6]. Oireet jatkuvat yli 24 tuntia ja korjaantuvat viikkojen tai kuukausien kuluessa. Potilas voi toipua oireista täydellisesti ja olla täysin oireeton pahenemisvaiheiden välillä. Rajujen pahenemisvaiheiden jälkeen potilas toipuu vain osittain ja hänelle saattaa jäädä jäännösoireita ja toimintahäiriöitä, mutta toipumisen jälkeen tila pysyy vakaana. Suurimmalla osalla potilaista tauti muuttuu myöhemmin kulultaan toissijaisesti eteneväksi (toissijaisesti paheneva, sekundaarisesti progressiivinen). Tällöin toimintakyky heikkenee tasaisesti riippumatta siitä, esiintyykö potilaalla pahenemisvaiheita. Toinen, harvinaisempi tautityyppi on ensisijaisesti etenevä (primaaris-progressiivinen) tauti, jossa oireisto etenee tasaisesti heti taudin alusta lähtien. Diagnoosi MS-taudin diagnoosi on kliininen, eikä taudille ole toistaiseksi varmaa diagnostista testiä. Lukuisia kliinisiä kriteerejä on esitetty. Vanhoista kriteereistä ovat olleet laajimmin käytössä Schumacherin kriteerit [6]. Varman aaltomaisesti etenevän MS-taudin kliininen diagnoosi edellyttää, että oireita on ilmaantunut vähintään kahdelta eri hermoston alueelta ja kahden pahenemisvaiheen väli on ollut vähintään kuukausi. Vuonna 1983 kymmenen MS-tutkijaa ehdotti uusia kriteerejä (Poserin kriteerit), joiden mukaan tapaukset jaetaan varmoihin ja todennäköisiin (taulukko 1) [7]. Kriteerien perusteella aaltomaisesti etenevä tauti voidaan todeta puhtaasti kliiniseen taudinkuvaan nojautuen tai liittämällä laboratoriotutkimusten (parakliinisten testien) antama tieto kliiniseen taudinkuvaan (taulukko 1). Poserin kriteerit ovat edelleen diagnostiikan perusta sekä käytännössä että tutkimustyössä. Vuonna 2001 julkaistiin uusi ehdotus MStaudin kriteereiksi [8]. Keskeisin ero aikaisempiin kriteereihin verrattuna liittyy magneettikuvauksen suurempaan painotukseen diagnostiikassa ja erityisesti taudin hajakylvön arvioinnis- Multippeliskleroosin diagnostiikka ja lääkehoito 1413
Taulukko 1. Poserin kriteerit MS-taudin diagnosointia varten. Kliinisesti varma MS Kaksi oirejaksoa ja todiste kahdesta erillisestä keskushermostovauriosta Laboratoriolöydösten tukema varma MS Kaksi oirejaksoa, todiste yhdestä keskushermostovauriosta ja osoitus keskushermostoperäisestä IgG-synteesistä selkäydinnestetutkimuksessa Yksi oirejakso, todiste kahdesta keskushermostovauriosta ja osoitus keskushermostoperäisestä IgG-synteesistä selkäydinnestetutkimuksessa Kliinisesti todennäköinen MS Kaksi oirejaksoa ja kliininen todiste yhdestä keskushermostovauriosta Yksi oirejakso ja todiste kahdesta erillisestä keskushermostovauriosta Laboratoriolöydösten tukema todennäköinen MS Kaksi oirejaksoa ja osoitus keskushermostoperäisestä IgGsynteesistä. sa. Vaikka näiden kriteerien validointi on vasta alkanut, voidaan niitä jo alkaa soveltaa. Toistaiseksi MS-taudin diagnoosi tehdään edelleen varmimmin Poserin kriteerien perusteella, vaikka Poserin kriteerienkään sensitiivisyyttä tai spesifisyyttä ei ole tutkittu varmistamalla diagnoosin osuvuus neuropatologisesti. Magneettikuvaus ja selkäydinnesteen tutkimus ovat välttämättömiä tutkimuksia MS-diagnostiikassa. Magneettikuvauksen avulla voidaan todeta hermostomuutosten hajapesäkkeisyys, ja selkäydinnestetutkimus tuo esille MS-taudille tyypillisen immunologisen poikkeavuuden. Magneettikuvaus on diagnostiikassa ensisijainen tutkimus [9-14](A). Sen erottelukyky valkean aineen muutosten osoittamisessa on ylivertainen verrattuna muihin kuvantamismenetelmiin. Tyypillisiä MS-taudissa todettavia muutoksia ovat voimakassignaaliset valkean aineen alueet T2- painotteisissa kuvissa ja gadoliniumilla tehostuvat muutokset T1-painotteisissa kuvissa [9]. Nämä muutokset eivät kuitenkaan ole spesifisiä MS-taudille, vaan valkean aineen muutoksia todetaan jopa 40 %:lla neurologisen klinikan potilaista [11] ja muutosten esiintyvyys lisääntyy iän myötä. Periventrikulaarisia valkean aineen muutoksia todetaan 20 30 %:lla yli 40-vuotiaista neurologisiin tutkimuksiin lähetetyistä potilaista, joilla ei ole MS-tautia [11,15](B). Vaikka MS-taudille spesifisiä löydöksiä ei ole, tyyppilöydöksiin perustuvien kriteerien perusteella voidaan lisätä diagnostista varmuutta. MS-taudin todennäköisyys lisääntyy, jos leesioita on paljon, muutokset ovat suuria tai niitä esiintyy periventrikulaarialueella mukaan luettuna corpus callosum tai infratentoriaalialueella [11,15](B). Muutokset, jotka paikantuvat keskiaivoihin, pikkuaivovarteen ja neljännen aivokammion ympärille, ovat lähes patognomonisia MS-taudille, mutta niitä esiintyy vain osalla potilaista [11]. Taulukossa 2 on vertailtu eri kriteereitä MS-taudin diagnostiikassa. Muutosten koko- ja sijaintikriteerien mukaan ottaminen lisää selvästi spesifisyyttä. Kuitenkin erään tutkimuksen mukaan 4,3 % potilaista olisi edelleen saanut väärän MS-diagnoosin; heistä suurin osa (78 %) oli yli 60-vuotiaita [11]. Pään alueen magneettikuvauslöydös on normaali pienellä osalla (alle 5 %) kliinisesti varmaa MS-tautia sairastavista [11]. Osalla potilaista, joilla pään magneettikuvauslöydös on normaali, voidaan kuitenkin usein osoittaa MS-tautiin viittaavia muutoksia selkäytimen alueen magneettikuvauksessa [16,17]. Selkäydinnestetutkimuksella voidaan saada tukea diagnoosille, mutta vielä tärkeämpi se on erotusdiagnostisena tutkimuksena, erityisesti eräiden kroonisten tulehdusten ja muiden immunologisten sairauksien suhteen. MS-taudille tyypillinen selkäydinnesteessä esiintyvä muutos on viite keskushermostoperäisestä IgG-synteesis- Taulukko 2. Magneettikuvauslöydösten kriteerit MS-diagnostiikassa [11]. 1 2 3 4 Sensitiivisyys (%) 95 93 92 88 Spesifisyys (%) 71 74 92 96 PPV (%) 21 23 47 62 LR+ 3,1 3,3 10,9 20,2 LR 0,01 0,17 0,14 0,20 1 = vähintään kolme erillistä valkean aineen muutosta, 2 = Paty A: vähintään neljä erillistä valkean aineen muutosta (> 3 mm), 3 = Paty B: vähintään kolme erillistä valkean aineen muutosta, joista ainakin yksi periventrikulaarinen, 4 = Fazekas: vähintään kolme erillistä valkean aineen muutosta, jotka täyttävät kaksi kolmesta lisäkriteeristä: koko yli 5 mm, periventrikulaarinen tai infratentoriaalinen muutos. 1414 Hoitosuositusryhmä
tä, jonka merkkeinä voivat olla suurentunut IgG-indeksi ja oligoklonaaliset alajaokkeet [18-22](A). IgG-indeksin laskukaava on (CSF-IgG/ veren IgG)/(CSF-albumiini/veren albumiini). Indeksi on suurentunut 70 80 %:lla kliinisesti varmaa MS-tautia sairastavista [19-21]. IgG-indeksin viitealue vaihtelee laboratoriokohtaisesti. MS-taudissa arvo on tavallisesti yli 0,60 0,70. Oligoklonaaliset alajaokkeet voidaan todeta elektroforeettisilla tutkimuksilla, joista paras on isoelektrinen fokusointi [22]. Tämä menetelmä osoittaa keskushermostoperäisen IgG-synteesin 95 %:lla kliinisesti varmaa MS-tautia sairastavista [20,21]. Taulukossa 3 on esitetty selkäydinnestetutkimusten sensitiivisyys ja spesifisyys eräässä suuressa neurologisen yksikön potilasaineistossa [19]. Herätepotentiaalitutkimuksilla voidaan tutkia taudin levinneisyyttä ja saadaan viitteitä oireita aiheuttamattomista vaurioista, mutta niiden tarve MS-taudin diagnostiikassa on selvästi vähentynyt magneettikuvausten yleistymisen myötä. Laboratoriotutkimukset auttavat myös arvioimaan MS-taudin riskiä ensimmäisen oirejakson yhteydessä (taulukko 4). Poikkeava magneettitutkimuslöydös ja alajaokkeiden esiintyminen selkäydinnesteessä ennakoivat vahvasti MStaudin varmistumista seurannassa [12-14,18,23- Taulukko 3. Keskushermostoperäisen IgG-synteesin toteaminen selkäydinnesteestä MS-taudin diagnostisena tutkimuksena. IgG:n oligoklonaaliset alajaokkeet (IEF) IgG-indeksi Sensitiivisyys (%) 90 59 Spesifisyys (%) 88 87 LR+ 7,5 4,5 LR 0,11 0,47 IEF = isoelektrinen fokusointi Taulukko 4. Laboratoriotutkimusten osuvuus varhaisen MStaudin tunnistamisessa optikusneuriittipotilailla [24]. Poikkeava magneettikuvauslöydös IgG:n oligoklonaaliset alajaokkeet Sensitiivisyys (%) 85 96 Spesifisyys (%) 65 42 PPV (%) 63 49 LR+ 2,42 1,655 LR 0,23 0,095 PPV = positiivinen ennustearvo LR = todennäköisyyssuhde 25](A). Taulukossa 5 on esitetty alkuvaiheen magneettikuvauslöydösten yhteys kehittyvään MS-tautiin [12,13]. Viidesosalla niistä potilaista, joille ilmaantui seurannassa magneettikuviin Taulukko 5. Magneettikuvauksen merkitys varhaisen MS-taudin tunnistamisessa [12,13]. Esimerkiksi jos ensimmäinen oire on optikusneuriitti ja todetaan vähintään yksi valkean aineen muutos, potilaalla on kymmenen vuoden kuluttua 89 %:n todennäköisyydellä MS. Jos magneettikuvauslöydös on normaali, on vastaava todennäköisyys vain 7 %. Varhainen magneettikuvauslöydös Vähintään yksi valkean aineen muutos Normaali Seuranta-aika (v) 5 10 5 10 Seurattuja potilaita 57 54 32 27 Varma MS (mikä tahansa oire) (%) 72 83 6 11 Ensimmäinen oire: optikusneuriitti potilaita 28 28 16 14 % 82 89 6 7 Ensimmäinen oire: aivorunkosyndrooma potilaita 12 5 11 5 % 67 91 0 0 Ensimmäinen oire: selkäydinoireet potilaita 17 15 11 8 % 72 83 6 11 Multippeliskleroosin diagnostiikka ja lääkehoito 1415
muutoksia, MS-tauti varmistui viiden vuoden seurannassa. Toisaalta kukaan niistä potilaista, joilla löydökset pysyivät normaaleina, ei saanut MS-diagnoosia seurannassa. Selkäydinnestetutkimukset parantavat ennustettavuutta erityisesti niillä potilailla, joilla magneettikuvauslöydös jää normaaliksi (taulukko 4). Jos sekä magneettikuvauksen että selkäydinnestetutkimuksen löydös on normaali, MS-taudin riski on vähäinen [24]. Akuuttien pahenemisvaiheiden hoito Pahenemisvaiheeksi tai relapsiksi nimitetään tilannetta, jossa taudin aiheuttama uusi neurologinen oireisto tai vanhojen oireiden äkillinen, selvä paheneminen kestää vähintään 24 tuntia ja enintään neljä viikkoa [26]. Suuriannoksinen metyyliprednisoloni (MP) ja ACTH ovat tehokkaita pahenemisvaiheiden hoidossa. Laskimoon annettu MP on osoittautunut ACTH:ta hieman tehokkaammaksi, mutta ero ei ole ollut merkitsevä [27]. Kolmen, viiden tai viidentoista päivän MP-hoito on yhtä tehokas. Vuoden kestäneessä MP:n tehoa selvittäneessä seurantatutkimuksessa ei havaittu eroa suun kautta annetun MP:n ja lumevalmisteen välillä. Suuriannoksisessa MP-hoidossa suoliston ärsytysoireet ja psyykkiset häiriöt olivat yleisempiä kuin lumehoidossa. Painonnousu ja turvotus olivat yleisempiä ACTH-hoidossa. Plasmanvaihto parantaa oireiden korjaantumista rajuoireisen relapsin yhteydessä aaltomaista MS-tautia sairastavilla [28-30](B). Tämä on osoitettu kahdessa kontrolloidussa ja yhdessä avoimessa tutkimuksessa. Plasmanvaihtoa kannattaa harkita, jos tavanomaisesta hoidosta ei ole hyötyä. Laskimoon annettu immunoglobuliinihoito vähentää myös pahenemisvaiheita [31], ja sitä voidaan kokeilla steroidin ja plasmanvaihdon jälkeen, jos nämä eivät ole riittävän tehokkaita. Hoidon toteutus. MS-taudin akuutti pahenemisvaihe hoidetaan metyyliprednisolonilla, jos sairauden aiheuttama uusi neurologinen oireisto tai vanhojen oireiden äkillinen, selvä paheneminen kestää vähintään 24 tuntia ja enintään neljä viikkoa. Steroideilla hoidetaan ne akuutit oireet, jotka heikentävät selvästi toimintakykyä. Optikusneuriitin hoitoa suositetaan, jos näöntarkkuus heikkenee arvoon 0,5 tai pienemmäksi. Lievemmätkin oireet voidaan hoitaa, elleivät ne ala korjautua itsestään. Hoito toteutetaan antamalla laskimoon 1 g metyyliprednisolonia 500 ml:ssa keittosuolaliuosta 3 4 tunnin kuluessa kolmena perättäisenä päivänä. Suun kautta annettava pieniannoksinen kortisonihoito samoin kuin metyyliprednisolonilääkityksen jälkeen suun kautta annettava rutiinimainen jatkohoito kortisonilla eivät ole perusteltuja. Myös plasmanvaihto parantaa oireiden korjaantumista rajuoireisen relapsin yhteydessä aaltomaisessa MS-taudissa, ja sitä kannattaa harkita, jos tavanomaisesta hoidosta ei ole hyötyä. Jos steroideista tai plasmanvaihdosta tai niiden yhdistelmistä ei ole hyötyä rajuoireisen relapsin hoidossa, voidaan vielä kokeilla immunoglobuliinien antamista laskimoon annoksin 0,4 g/kg/vrk viiden vuorokauden ajan. Primaarisesti etenevän MS-taudin hoito Selkein perustein suositeltavaa tehokasta hoitoa ei ole käytettävissä. Aaltomaisen MS-taudin hoito taudinkulkua muuntavilla lääkkeillä Beetainterferonin kliininen teho. Beetainterferonin vaikutusta aaltomaisessa MS-taudissa on selvitetty kolmessa suuressa satunnaistetussa tutkimuksessa, jotka on julkaistu arviointijärjestelmää käyttävissä lääketieteellisissä aikakauskirjoissa [32-39]. Beetainterferoni 1a on hidastanut toimintakyvyn heikkenemistä potilailla, joilla hoidon alussa on todettu lievä tai kohtalainen toimintakyvyn (pääosin liikuntakyvyn) heikkenemä (Expanded Disability Status Scale eli EDSS 0 5,0) ja vähintään 2 3 pahenemisvaihetta tutkimusta edeltävänä ajankohtana (kaksi positiivista tulosta) [35,40,41](A). Beetainterferoni 1b:n ei ole varmasti osoitettu hidastavan toimintakyvyn heikkenemistä (yksi negatiivinen tulos) [32-34](C). Sekä beetainterferoni 1a (kaksi positiivista tulosta) [35,40](A) että beetainterferoni 1b (yksi 1416 Hoitosuositusryhmä
positiivinen tulos) [32-34](B) ovat vähentäneet pahenemisvaiheiden määrää potilailla, joilla on esiintynyt vähintään kaksi relapsia hoitoa edeltäneiden kahden vuoden aikana. Sekä ensin mainittu (yksi positiivinen tulos, yksi tilastollisesti ei-merkitsevä tulos) [35](B) että jälkimmäinen valmiste (yksi positiivinen tulos) [32-34](B) ovat myös vähentäneet lumehoitoon nähden T2-painotteisten muutosten määrää, jotka kuvastavat taudin kokonaismuutoksia (burden of disease) magneettikuvauksessa. Niin ikään taudin aktiivisuus (magneettikuvauksella arvioituna) on saatu vähenemään sekä beetainterferoni 1a:lla (kaksi positiivista tulosta) [36-40](A) että 1b:llä (yksi positiivinen tulos) [32-34](B). Taulukossa 6 on esitetty eri beetainterferonivalmisteiden välisiä eroja. Beetainterferonivalmisteiden pitkäaikaistehosta on vähän tutkimuksia. PRISMS-tutkimuksessa lumeryhmän potilaat satunnaistettiin kahden ensimmäisen vuoden jälkeen aktiivihoitoryhmään (22 µg ja 44 µg) ja kaikkien potilaiden seurantaa jatkettiin yhteensä neljä vuotta [39]. Potilailla, jotka saivat alusta lähtien interferonia, esiintyi koko neljän vuoden seuranta-aikana vähemmän relapseja kuin niillä, jotka siirtyivät aktiivihoitoon kahden vuoden jälkeen. Suuren ja pienen annoksen välillä ei kuitenkaan ollut tilastollista eroa. Relapsien määrä väheni merkitsevästi aktiivihoitoon siirtyneillä lumeryhmän potilailla kolmannen ja neljännen hoitovuoden aikana. Viiden vuoden seurantatutkimus beetainterferoni 1b:n tehosta aaltomaisessa MStaudissa osoitti valmisteen tehon säilyvän relapsien ja magneettikuvausmuutosten osalta [34]. Neljän vuoden seurantatutkimus toisen beetainterferoni 1a -valmisteen (Avonex) tehosta annoksilla 30 ja 60 µg x 1/viikko osoitti molempien annosten olevan yhtä tehokkaita toimintakyvyn ja pahenemisvaiheiden eston kannalta [99]. Eri beetainterferonivalmisteita vertailevia tutkimuksia on käynnissä kaksi, ja niistä on jo esitetty alustavia tuloksia lääketieteellisissä kokouksissa. Evidence-tutkimuksessa verrattiin beetainterferoni 1a -valmisteiden tehoa (Rebif 44 µg x 3/viikko vs Avonex 30 µg x 1/viikko) [42]. Kuuden kuukauden kuluttua ilman pahenemisvaiheita selvinneiden potilaiden osuus oli suurempi ja magneettikuvausmuutosten määrä pienempi Rebif-ryhmässä. Incomin-tutkimuksessa verrattiin beetainterferoni 1b:tä (Betaferon, 8 MIU joka toinen päivä) ja beetainterferoni 1a:ta (Avonex, 6 MIU x 1/viikko) [43]. Vuoden kuluttua beetainterferoni 1b todettiin tehokkaammaksi kaikkien muuttujien osalta (relapsittomien potilaiden osuus suurempi ja T2-magneettimuutoksia saaneiden potilaiden määrä pienempi). Haittavaikutukset. Tavallisimpia haittavaikutuksia ovat flunssankaltaiset oireet ja paikalliset ihon pistosreaktiot (1, 3, 4, 6). Päänsärkyä, masennusta, maksaentsyymiarvojen kasvua ja leukopeniaa esiintyy harvemmin. Hoidon alkuvai- Taulukko 6. Eri beetainterferonivalmisteiden ominaisuuksia. Avonex Betaferon Rebif Tyyppi rekombinantti 1a rekombinantti 1b rekombinantti 1a Tuottava solu nisäkässolu (chinese E. coli nisäkässolu (chinese hamster ovary cell) hamster ovary cell) Glykosylaatio kyllä ei kyllä Aminohapporakenne verrattuna sama aminohappojärjestys kahden aminohapon ero: sama aminohappojärjestys luonnolliseen beetainterferoniin 1-metioniini puuttuu, 19-kysteiini muutettu seriiniksi Viikoittainen annos (µg) 30 750 1 000 66 132 Antoreitti lihakseen ihon alle ihon alle Antotaajuus kerran viikossa joka toinen päivä kolme kertaa viikossa Käyttöaihe aaltomainen MS aaltomainen ja toissijaisesti aaltomainen MS etenevä MS Multippeliskleroosin diagnostiikka ja lääkehoito 1417
heessa ilmeneviä flunssankaltaisia voimakkaita oireita voidaan lievittää aloittamalla samanaikaisesti interferonihoidon kanssa steroidilääkitys suun kautta [44]. Neutraloivat vasta-aineet ja beetainterferonihoito. Neutraloivilla vasta-aineilla tarkoitetaan MS-taudin beetainterferonihoidossa pääosin ensimmäisen hoitovuoden aikana kehittyviä vasta-aineita, jotka neutraloivat beetainterferonin kykyä estää viruskasvua soluviljelmässä [45,46]. Näiden vasta-aineiden on todettu heikentävän beetainterferonin tehoa aaltomaisen MS-taudin hoidossa (kaksi positiivista tulosta ja yksi negatiivinen tulos) ja lisäävän vasta-ainenegatiivisiin verrattuna pahenemisvaiheiden ilmaantumista sekä MS-taudille ominaisten ja sairauden aktiivisuutta osoittavien magneettikuvausmuutosten kehittymistä [35,39,47]. Glatirameeriasetaatin kliininen teho. Glatirameeriasetaatin (kopolymeeri 1) turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa 2 20 mg:n päivittäisillä ihonalaisilla ja 20 300 mg:n oraalisilla annoksilla on selvitetty useissa tutkimuksissa vuodesta 1977 alkaen. MS-taudin hoidossa glatirameeriasetaattia käytetään 20 mg:n päivittäisinä ihonalaisina annoksina. Glatirameeriasetaatti on parantanut toimintakykyä potilailla, joilla on todettu hoidon alussa lievä tai kohtalainen toimintakyvyn (pääosin liikuntakyvyn) heikkenemä (EDSS 0 5,0) ja vähintään kaksi pahenemisvaihetta ennen tutkimusta (yksi positiivinen tulos) [48-50](B). Se on myös vähentänyt pahenemisvaiheiden määrää potilailla, joilla on esiintynyt 1 2 relapsia hoitoa edeltäneiden kahden vuoden aikana (kolme positiivista tulosta) [48,51,52]. Glatirameeriasetaatti on niin ikään vähentänyt lumehoitoon nähden taudin kokonaismuutoksia kuvastavien T2-painotteisten muutosten määrää (yksi positiivinen tulos, kaksi tilastollisesti ei-merkitsevää tulosta) samoin kuin magneettikuvauksella arvioitua taudin aktiivisuutta (kolme positiivista tulosta) [48,51,53](B). Taudinkulkua muuntavien lääkkeiden tehoerot käyvät ilmi taulukosta 7. Haittavaikutukset. Pistospaikkojen ärsytystä esiintyy 90 %:lla hoidetuista jossakin hoidon vaiheessa; lipoatrofiat ovat harvinaisia [54]. Glatirameeriasetaattihoidolle ominaisena haittavaikutuksena esiintyy noin 15 %:lla ainakin kerran heti pistoksen jälkeen kasvojen punehtumista sekä rintalastan takana ilmenevää painon, sydämentykytyksen ja hengenahdistuksen tunnetta, joka kestää yleensä alle minuutista 30 minuuttiin. Oireeseen ei liity vakavia tai korjaantumattomia haittavaikutuksia. Hoidon aikana kehittyy glatirameeriasetaattiin kohdistuvia vasta-aineita, mutta niiden ei ole osoitettu neutra- Taulukko 7. Alkuperäistulokset MS-taudin kulkua muuntavan lääkehoidon tehosta. Arvioitu Betaferon Avonex Rebif 22 µg Rebif 44 µg Copaxone muuttuja vs lume vs lume vs lume vs lume vs lume Vuosittaisten relapsien 0,84 vs 1,27 0,61 vs 0,90 1,82 vs 2,56 1,73 vs 2,56 1,19 vs 1,68 määrä p = 0,0001 p = 0,002 p = 0,005 p = 0,005 p = 0,007 Relapsittomia potilaita (%) 36 vs 18 26 vs 32 27 vs 16 32 vs 16 33,5 vs 27,0 p = 0,007 p = 0,03 p < 0,005 p < 0,005 (p = 0,098) Aika 1. relapsiin (vrk) 295 vs 153 253 vs 331 228 vs 135 288 vs 135 287 vs 198 p = 0,015 p = 0,34 p < 0,05 p < 0,05 p = 0,097 Toimintakyvyn 20 vs 30 21,9 vs 34,9 30 vs 39 27 vs 39 20,8 vs 28,8 heikkeneminen (%) NS p = 0,03 p = 0,04 p = 0,014 p = 0,037 Muutos T2-MK-muutosten 9,3 vs 15 13,2 vs 6,5 1,2 vs 10,9 3,8 vs 10,9 1,75 ml vs 3,05 ml kokonaismäärässä (%) p = 0,002 p = 0,36 p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,006 Aktiivisia MK-muutoksia 80 0,80 vs 1,65 1 67 78 26,0 vs 36,8 1 (%) p = 0,0082 p = 0,05 p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,003, 29 % 1 Aktiivisten muutosten lukumäärä NS = ero ei merkitsevä, MK = magneettikuvaus 1418 Hoitosuositusryhmä
loivan glatirameeriasetaatin vaikutusta aaltomaisen MS-taudin hoidossa [48-50,55]. Hoidon aloitus. Edellytyksenä hoidolle on neurologian erikoislääkärin tekemä varma MSdiagnoosi. Varhaista beetainterferonihoitoa (ennen varmaa MS-diagnoosia) ei toistaiseksi suositeta, koska näyttö pitkäaikaishoidon tehosta on vähäinen. Aaltomaisen MS-taudin hoidon aloituksessa käytetään beetainterferonia 1a:ta tai 1b:tä tai glatirameeriasetaattia. Hoidolle ei ole ikärajoituksia, mutta on syytä huomioida, että hoidon tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu alle 18-vuotiailla eikä yli 55-vuotiailla. Sairauden keston osalta ei ole rajoituksia. Sairauden on oltava aktiivinen, mistä merkkinä on esiintynyt vähintään kaksi varmaa relapsia hoitoa edeltäneiden kahden vuoden aikana. Toimintakyvyn osalta haitan tulee olla EDSS-asteikolla arvioituna 6,5 tai pienempi, mikä tarkoittaa, että potilas kykenee kävelemään vähintään noin 20 metriä yhtäjaksoisesti ilman apuvälinettä. Annokset. Hoito aloitetaan antamalla beetainterferoni 1a:ta (Avonex 6 miljoonaa yksikköä (30 µg) lihakseen kerran viikossa tai Rebif 6 miljoonaa yksikköä (22 µg) ihon alle kolmasti viikossa), tai beetainterferonia 1b:tä (Betaferon 8 miljoonaa yksikköä (250 µg) ihon alle joka toinen päivä) tai glatirameeriasetaattia (Copaxone 20 mg ihon alle päivittäin). Aloittamista suoraan suuremmalla annoksella beetainterferoni 1a:ta ei toistaiseksi suositeta, paitsi jos MStauti on jo alusta lähtien ollut poikkeuksellisen vaikea. Interferoni- tai glatirameeriasetaattihoitoa ei aloiteta, jos potilaalla on vaikea yleissairaus tai munuaisvaurio taikka hän on raskaana tai suunnittelee raskautta. Interferonihoitoa ei myöskään voida aloittaa, jos potilaalla on pitkälle kehittynyt maksasairaus, lääkehoidolla huonosti hallittu epilepsia tai hoitamaton vakava masennustila. Ennen hoitoa suoritetaan kliininen neurologinen tutkimus ja toimintakyvyn testaus, johon kuuluu vähintään arvio kävelymatkan pituudesta ilman apuvälineitä. Lisäksi tehdään tarvittaessa raskaustesti ja määritetään mahdollisten haittavaikutusten seuraamiseksi verenkuva ja maksaentsyymit. Ennen hoitoa lääkäri ja potilas käyvät yhdessä läpi hoitopäätökseen oleellisesti vaikuttavat asiat niin perusteellisesti, että potilas pystyy osallistumaan hoitopäätöksen tekemiseen. Sairaanhoitaja opettaa lääkevalmisteen käsittelyn ja pistostekniikan. Hoito voidaan saada hakemuksella peruskorvattavaksi sairasvakuutuksesta indikaatiolla aaltoileva MS. Tähän tarvitaan erikoissairaanhoidon neurologian yksikössä tai vastaavassa laadittu B-lausunto. Seuranta. Hoitoa seurataan kliinisesti ja laboratoriokokein esimerkiksi kuuden viikon sekä kolmen, kuuden ja kahdentoista kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta ja sen jälkeen ainakin vuoden välein. Kliiniseen seurantaan tulee kuulua säännöllinen taudin aktiivisuuden etenemisen ja relapsien lukumäärän ja potilaan toimintakyvyn määritys sekä verenkuvan ja seerumin ALAT-aktiivisuuden tarkistus. Vuoden kestäneen hoidon jälkeen määritetään kilpirauhasarvoista TSH. Neutralisoivien vasta-aineiden rutiinimainen seuranta ei ole aiheellista. Interferoni- ja glatirameeriasetaattihoitojen aloitusta ja seurantaa valvoo MS-taudin hoitoon perehtynyt neurologian erikoislääkäri. Annosten ja valmisteiden muutokset ja vaihto. Jos pahenemisvaiheiden määrä ei vähene vuoden kestäneen beetainterferonihoidon aikana tai sairaus etenee poikkeuksellisen nopeasti, voidaan hoitoa tehostaa lisäämällä beetainterferonin annosta. Avonexiin reagoimattomassa taudissa voidaan siirtyä käyttämään Rebifiä tai Betaferonia. Jos Rebif on annoksilla 22 µg x 3 viikossa tehoton, voidaan siirtyä annokseen 44 µg x 3 viikossa. Beetainterferoneihin reagoimattoman taudin hillitsemiseksi voidaan ryhtyä antamaan glatirameeriasetaattia 20 mg päivittäin. Vaihtoa glatirameeriasetaattiin suositetaan myös havaittaessa merkittäviä interferonin aiheuttamia haittavaikutuksia mukaan luettuna maksaentsyymiarvojen nousu. Glatirameeriasetaattiin reagoimattomassa taudissa voidaan riittävän seuranta-ajan jälkeen aloittaa hoito beetainterferoni 1a:lla tai 1b:llä. Interferonin ja glatirameeriasetaatin yhdistelmän tehosta ei ole näyttöä. Hoidon keskeyttäminen. Beetainterferonihoito tulee keskeyttää seuraavissa tapauksissa: 1) Sairaus etenee hoidon tehostamisesta huolimatta poikkeuksellisen nopeasti riittävän pit- Multippeliskleroosin diagnostiikka ja lääkehoito 1419
kän seurannan aikana tai relapsien määrä ei vähene hoitoa edeltäneeseen tilanteeseen verrattuna. 2) Potilaalle kehittyy vakava masennustila tai hänellä esiintyy itsetuhoisia ajatuksia. 3) Potilas suunnittelee raskautta tai on raskaana. 4) Hoitoon liittyy vaikeita haittavaikutuksia. Masennusta lukuun ottamatta glatirameeriasetaattihoidon keskeyttämisen aiheet ovat samat. Sekundaarisesti etenevän MS-taudin hoito taudinkulkua muuntavilla lääkkeillä Beetainterferonin kliininen teho. Beetainterferonihoidon vaikutusta sekundaarisesti etenevässä MS-taudissa on selvitetty neljässä isossa satunnaistetussa tutkimuksessa [56-61]. Niistä kahden tulokset on julkaistu arviointijärjestelmää käyttävässä lääketieteellisessä aikakauskirjassa [56-58]. Kahden muun tulokset on esitetty lääketieteellisissä kokouksissa [59-61]. Kahdessa tutkimuksessa vaikuttava aine oli beetainterferoni 1b [56-59] ja kahdessa beetainterferoni 1a [60,61]. Beetainterferoni 1b saattaa hidastaa sairauden etenemistä hoidonaikaisten relapsien lukumäärästä riippumatta potilasryhmässä, jossa etenevään tautiin liittyy hoidon alkaessa lievä tai kohtalainen liikuntavammaisuus (EDSS 3,0 6,5), (yksi positiivinen [56] ja yksi negatiivinen [57] tulos). Tulosten ristiriitaisuus voi selittyä tutkimuspotilaiden sairauksien aktiivisuuseroilla. Beetainterferoni 1b hidasti sairauden etenemistä paremmin niillä potilailla, joilla esiintyi hoidon aikana relapseja. Tämän ryhmän osalta saatiin positiivinen tulos kahdessa tutkimuksessa [56-59](A). Relapsittomilla potilailla saatiin positiivinen tulos yhdessä tutkimuksessa [56]. Beetainterferoni 1a (Rebif) ei näytä hidastavan MS:n sekundaarista etenemistä (negatiivinen tulos ainoassa tutkimuksessa), joskin tämän hoidon hyöty oli tilastollisesti melkein merkitsevä lumeryhmään nähden potilailla, joilla esiintyi hoidon aikana relapseja [60,61,98](C). Toinen beetainterferoni 1a -valmiste (Avonex) annoksella 60 µg kerran viikossa hidasti toimintakyvyn heikkenemistä MS Functional Composite -asteikolla (MSFC) arvioituna (p = 0,033) [62]. Sekä beetainterferoni 1a (positiivinen tulos yhdessä tutkimuksessa [60,61,98](B) että beetainterferoni 1b (positiivinen tulos kahdessa tutkimuksessa) [56-59](A) ovat vähentäneet lumehoitoon nähden T2-painotteisten ja gadoliniumtehosteisten muutosten määrää aivojen magneettikuvissa. Beetainterferoni 1b saattaa lisäksi hidastaa aivojen magneettikuvissa näkyvän aivoatrofian määrää ainakin niillä potilailla, joilla esiintyy gadoliniumtehosteisia muutoksia (positiivinen tulos yhdessä tutkimuksessa)[58]. Glatirameeriasetaatin vaikutusta sekundaarisesti etenevään MS-tautiin on tutkittu yhdessä satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa [63](D). Siinä ei todettu tilastollista eroa lumeella ja aktiivilääkkeellä hoidettujen välillä sairauden etenemisessä, mutta tutkimuksessa oli trendi hitaampaan progressioon glatirameeriryhmässä. Hoidon toteutus. Sekundaarisesti etenevää MS-tautia tulee hoitaa ensisijaisesti beetainterferoni 1b:llä (Betaferon). Beetainterferoni 1a tulee kysymykseen toissijaisena tai jos se on selvästi perusteltua esimerkiksi aaltomaisessa vaiheessa aloitetun beetainterferoni 1a -hoidon jatkona taudin käännyttyä sekundaariseen etenemiseen. On syytä huomioida, että hoito on toistaiseksi peruskorvattava aaltoilevaan MStautiin läheisesti rinnastettavassa tautimuodoissa. Käytännössä tämä tarkoittaa tautia, joka on siirtymässä aaltomaisesta vaiheesta krooniseen etenemiseen ja jossa esiintyy vielä pahenemisvaiheita. Annoksissa ja hoidon toteutuksessa noudatetaan niitä linjauksia, joita on esitetty aaltomaisen MS-taudin hoidosta. Vain beetainterferoni 1b (Betaferon) on saanut Suomessa ja muissa EU-maissa myyntiluvan tähän tarkoitukseen. Lääkekorvaukset Peruskorvausoikeuden edellytyksenä on sekä aaltomaisessa että siihen läheisesti rinnastettavassa MS-taudissa, että hoitoa edeltäneiden kahden vuoden aikana on esiintynyt vähintään kak- 1420 Hoitosuositusryhmä
si neurologisina toimintahäiriöinä ilmennyttä pahenemisvaihetta ja toimintakyky on EDSS-asteikolla enintään 6,5 (potilas pystyy liikkumaan muillakin apuvälineillä kuin pyörätuolilla). MS-taudin varhainen vaihe Sekä histologisesti [64] että magneettitutkimuksilla [65] on pääteltävissä, että MS-pesäkkeet sisältävät eriasteisia aksonivaurioita. Magneettispektroskopialla voidaan todeta MS-potilaan normaalilta näyttävän myeliinin muuttunut N- asetylaspartaami/kreatiini -suhde aksonivaurion merkkinä [66]. Mainitut tunnuspiirteet ovat esillä jo sairauden ensimmäisten oireiden puhjetessa mahdollisena osoituksena pitempiaikaisesta tautiprosessista. ETOMS- [67] ja CHAMPS-tutkimuksissa [68] osoitettiin beetainterferoni 1a:n siirtävän merkitsevästi MS-taudin varmistumisvaihetta (toista kliinistä oirejaksoa), (taulukko 8) [67,68](B). Myös magneettikuvauksessa todettavien muutosten määrä oli merkitsevästi vähäisempi lääkettä käyttäneillä verrattuna lumeryhmiin [67,68](B). Emme kuitenkaan toistaiseksi suosita interferonihoidon aloittamista yhden MS-tautiin viittaavan oirejakson jälkeen ennen varmaa diagnoosia, koska näyttö pitkäaikaishoidon hyödystä on suhteellisen vähäinen. Euroopan komission lääkeviranomainen on vasta ilmestyneessä tiedotteessaan ilmoittanut suosittavansa beetainterferoni 1a -hoitoa (30 µg x 1/viikko) niille potilaille, joilla on todettu ensimmäinen kliininen demyelinaatiotapahtuma ja joilla on suuri riski taudin etenemisestä kliiniseksi MS-taudiksi. Tällainen riski katsotaan olevan niillä potilailla, joilla todetaan aivojen magneettikuvauksessa vähintään yhdeksän T2-painotteista muutosta ja vähintään yksi uusi T2- painotteinen muutos ja yksi uusi gadoliniumilla tehostuva muutos kolmen kuukauden kuluttua tehdyssä seurantatutkimuksessa. Immunosuppressiivinen hoito Atsatiopriinin vaikutusta MS-taudissa on selvitetty seitsemässä satunnaistetussa tutkimuksessa, joihin on osallistunut kaikkia tautityyppejä sairastavia. Atsatiopriini vähentää jonkin verran relapsien määrää tautityypistä riippumatta [69-76](B). Sillä ei kuitenkaan ole vaikutusta taudin etenemiseen missään tautityypissä [69,71,73](B). Atsatiopriinin vaikutus magneettikuvauksessa todettaviin muutoksiin on epäselvä, mahdollisesti lääke vähentää niitä [77](C). Atsatiopriinia voidaan kokeilla muuhun hoitoon reagoimattomassa aaltomaisesti etenevässä MStaudissa. Sen yhdistämisestä muuhun hoitoon ei ole tutkittua tietoa. Mitoksantronin tehoa aaltomaisessa MS-taudissa on tutkittu kolmessa kontrolloidussa tutkimuksessa ja lisäksi avoimissa tutkimuksissa lähinnä aaltomaista MS-tautia sairastavilla potilailla. Mitoksantroni vähentää relapsien mää- Taulukko 8. MS-taudin varhaista beetainterferonihoitoa koskevat tutkimukset. ETOMS CHAMPS Myös monioireisia potilaita Ainoastaan yksioireisia potilaita (25 % aktiivihoito- ja 29 % lumeryhmässä) I) Steroidihoito tarvittaessa keskivaikeissa ja vaikeissa tilanteissa 1) Steroidihoito kaikille 2) Enintään kolmen kuukauden seuranta ennen tutkimus- 2) Tutkimuslääkkeen käyttö aloitettiin keskimäärin 27 vrk:n lääkkeen käytön aloitusta, joka tapahtui keskimäärin noin kuluttua oireiden ilmaantumisesta kaksi kuukautta oireiden puhkeamisesta 3) 34 %:n konversio beetainterferoni 1a:ta (Rebif) saaneilla ja 3) 21 %:n konversio beetainterferoni 1a:ta (Avonex) saaneilla 45 %:n konversio lumepotilailla: 24 %:n reduktio ja 38 %:n konversio lumepotilailla; 44 %:n reduktio 4) 309 potilasta 4) 383 potilasta 5) Beetainterferoni 1a:ta (Rebif) 22 µg (6 MIU) kerran viikossa 5) Beetainterferoni 1a:ta (Avonex) 30 µg (6 MIU) kerran viikossa 6) Kliinisesti varman MS-diagnoosin saaneet potilaat (CDMS) 6) CDMS-potilaat keskeyttivät jatkoivat Multippeliskleroosin diagnostiikka ja lääkehoito 1421
rää [78-80](B) ja saattaa hidastaa [78-81](C) aaltomaisen MS-taudin etenemistä. Sen vaikutuksia etenevässä MS-taudissa ei juuri ole tutkittu. Yhdessä avoimessa tutkimuksessa sillä ei havaittu olevan vaikutusta etenemiseen [82](C). Mitoksantroni saattaa myös vähentää magneettikuvauksessa havaittavien aktiivisten leesioiden määrää [78,81,83](C), mutta kaikissa tutkimuksissa tätä ei ole havaittu [79,80]. Mitoksantronia kannattaa kokeilla lyhytaikaisena kuurina (6 12 kk) muuhun hoitoon reagoimattoman, vaikean MS-taudin rauhoittamiseen. Muista immunosuppressiivisista hoidoista ei ole osoitettu olevan hyötyä MS-taudissa. Syklofosfamidin vaikutusta on tutkittu viidessä satunnaistetussa tutkimuksessa, joiden aineistona on ollut enimmäkseen progressiivisia tautimuotoja potevia. Niiden mukaan syklofosfamidi ei vaikuta progressiivisen MS-taudin etenemiseen [84-87](B), eikä sitä toksisuutensa takia tule käyttää missään MS-taudin muodossa. Metotreksaatin tehoa on tutkittu kahdessa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa erityyppisillä MS-potilailla. Tulosten mukaan metotreksaatilla ei ole varmaa vaikutusta relapsien esiintyvyyteen [88-90](C) eikä magneettikuvissa havaittaviin muutoksiin [89]. Lääke saattaa vähentää käden toiminnan heikentymistä etenevässä taudissa [90], mutta se ei vaikuta muuten toimintakyvyn heikentymiseen [88-90](C). Metotreksaattia ei kannata käyttää MS-taudin hoidossa. Salatsosulfapyridiinin tehoa on tutkittu yhdessä lumekontrolloidussa tutkimuksessa [91](B). Lääkkeellä ei ole pitkäaikaista vaikutusta taudin etenemiseen, relapsien määrään tai magneettikuvausmuutosten kehittymiseen, eikä sitä tule käyttää MS-taudin hoidossa. Syklosporiinia on tutkittu yhdessä lumekontrolloidussa tutkimuksessa ja verrattu atsatiopriiniin kahdessa kontrolloidussa tutkimuksessa. Näillä lääkkeillä ei ole todettu olevan eroa relapsien suhteen [91]. Syklosporiinilla on vähäinen hidastava vaikutus taudin etenevässä vaiheessa [92-94](B), mutta haittavaikutukset ylittävät hyödyn. Kladribiinin vaikutusta on selvitetty kolmessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa erityyppistä MS-tautia sairastavilla. Lääke vähentää mahdollisesti relapsien määrää aaltomaisessa MS-taudissa [95]. Etenevää tautia sairastavilla havaittiin yhdessä tutkimuksessa progression hidastuminen, mutta suuremmassa kontrolloidussa tutkimuksessa ei merkitsevää tehoa tullut esiin [92]. Kladribiini vähentää magneettikuvauksessa havaittavien aktiivisten tehostuvien leesioiden määrää [95-97](B). Näyttö kladribiinin hyödystä MS-taudin hoidossa on siinä määrin vähäinen, ettei tätä lääkettä tule käyttää. Aaltomaisen MS-taudin immunosuppressiivisen hoidon toteutus. Jos taudinkulkua muuntavaan hoitoon ei aaltomaisessa MS-taudissa ilmaannu riittävää vastetta, voidaan pahenemisvaiheiden vähentämiseksi kokeilla atsatiopriinia annoksin 2 mg/kg/vrk. Hoitoa voidaan jatkaa vuosien ajan, jolloin sen turvallisuutta seurataan perusverenkuvan ja maksa-arvojen määrityksillä kolmen kuukauden välein. Mitoksantronia (20 mg laskimoon) yksin tai metyyliprednisoloniin yhdistettynä (1 g laskimoon) voidaan käyttää muuhun hoitoon reagoimattoman vaikean MS-taudin rauhoittamiseksi joko kerta-annoksena tai 1 3 kuukauden välein toistettuina annoksina kliinisen tarpeen mukaan. Kokonaisannos ei saa olla suurempi kuin 120 mg. Kirjallisuutta 1. Ruutiainen J, ym. Kirjassa Neurologia, toim. Soinila S, ym. Duodecim 2001, s. 346-57. 2. Rinne UK ym. Acta Neurol Scand 1966;42:385-99. 3. Wikström J. Acta Neurol Scand 1975;51:173-83. 4. Kinnunen E ym. Acta Neurol Scand 1983;67:255-62. 5. Sumelahti ML ym. Neuroepidemiology 2000;19:67-75. 6. Schumacher GA ym. Ann Ny Acad Sci 1965:122:552-68. 7. Poser CM ym. Ann Neurol 1983:13:227-31. 8. McDonald WI ym. Ann Neurol 2001;50:121-7. 9. Fazekas F ym. Neurology 1999;53:448-56. 10. Paty DW ym. Neurology 1988:38:180-5. 11. Offenbacher H ym. Neurology 1993;43:905-9. 12. Morrissey SP ym. Brain 1993;116:135-46. 13. O'Riordan JIO ym. Brain 1998;121:495-503. 14. Optic Neuritis Study Group. The 5-year risk of MS after optic neuritis: experience of the optic neuritis treatment trial. Neurology 1997;49:1404-13. 15. Awad IA ym. Stroke 1986:17:1084-9. 16. Thorpe W ym. Brain 1996;119:709-14. 17. Lycklama a Nijeholt GJ ym. Eur Radiol 2000:10:368-76. 18. Cole SR ym. Neurology 1998;51:885-7. 19. McLean BN ym. Brain 1990;113:1269-89. 20. Link H ym. Clin Chem 1983:29:810-5. 21. Giles PD ym. Ann Clin Biochem 1989:26:317-23. 22. Andersson M ym. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994:57:897-902. 23. Ghezzi A ym. J Neurol 1999;246:770-5. 24. Söderström M ym. Neurology 1998;50:708-14. 25. Jacobs LD ym. Ann Neurol 1997;41:392-8. 26. Elovaara I ym. Duodecim 2000;116:1547-54. 27. Filippi G, Brusaferri F, Sibley WA, ym. Corticosteroids or ACTH for acute exacerbations in multile sclerosis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2001. Offord: Update Software. 28. Weiner HL ym. Neurology 1989:39:1143-9. 29. Rodriguez M ym. Neurology 1422 Hoitosuositusryhmä
1993:43:1100-4. 30. Weinshenker BG ym. Ann Neurol 1999:46:878-86. 31. Elovaara I ym. Duodecim 2001;117:1033-43. 32. IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsingremitting multiple sclerosis. 1. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993;43:655-61. 33. Paty D ym. Neurology 1993;43:662-7. 34. IFNB Multiple Sclerosis Study Group, University of British Columbia MS/MRI Aanalysis Group. Interferon beta-1b in the treatment of multiple sclerosis. Final outcome of the randomized controlled trial. Neurology 1995;45:1277-85. 35. Jacobs L ym. Annals of Neurology 1996;39:285-94. 36. Simon JH ym. Ann Neurol 1998;43:79-87. 37. Li DKB ym. Ann Neurol 1999;46:197-206. 38. The Once Weekly Interferon for MS Study Group (OWIMS). Evidence of interferon-beta 1a dose response in relapsing-remitting MS. The OWIMS Study. Neurology 1999;53:679-86. 39. Freedman MS and PRISMS Study Group. PRISMS 4-year results: evidence of clinical dose effect of interferon beta-1a in relapsing MS. Neurology 2000;54:2351. 40. PRISMS Study Group. Randomized doubleblind placebo-controlled study of interferon B-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. Lancet 1998;352:1498-504. 41. The PRISMS Study Group and the University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. PRISMS-4: Long-term efficacy of interferon-1a in relapsing MS. Neurology 2001;56:1628-36. 42. Färkkilä M, Evidence Study Group. The Evidence Study: Direct vomparative study on IFN beta-1a three times weekly (Rebif) and once weekly (Avonex) in RRMS. 17 th Congress of the European Committee for treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS), 12-15 September 2001, Dublin, Ireland. 43. Durelli L ym. Every-other-day interferon beta1b versus once-weakly interferon beta1a for multiple sclerosis: results of a 2-year prospective randomised multicentre study (INCOMIN). Lancet 2002;359:1453 60. 44. Kinnunen E. Duodecim 1999;115:403-7. 45. Kawade, Y. Methods in Enzymology 1986;119:558-73. 46. Grossberg SE ym. Biotherapy 1997;10:93-8. 47. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and the University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Neutralizing antibodies during treatment of multiple sclerosis with interferon beta-1b: experience during the first three years. Neurology 1996;47:889-94. 48. Johnson KP ym. Neurology 1995;45:1268-76. 49. Johnson KP ym. Neurology 1998;50;3:701-8. 50. Johnson KP ym. Multiple Sclerosis 2000;6:255-66. 51. Mancardi GL ym. Neurology 1998;50:1127-33. 52. Comi G ym. Neurology 1999;52 (Suppl 6):A289. 53. Ge Y ym. Neurology 2000;54:813-7. 54. Drago F ym. Archives of Dermatology 1999;135:1277-8. 55. Bornstein MB ym. Neurology 1991;41:533-9. 56. European Study Group on Interferon beta-1b in Secondary Progressive MS. Placebo-controlled multicentre randomized trial of interferon beta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. The Lancet 1998;352:1491-7. 57. Miller DH ym. Ann Neurol 1999;46:850-9. 58. Molyneux PD ym. Brain 2000;123:2256-63. 59. Goodkin DE ym. The North American Study of Interferon Beta-1b in Secondary Progressive MS. Presented at: The 52nd Annual Meeting of the American Academy of Neurology, 29 April - 6 May 2000, San Diego, California, USA. 60. SPECTRIMS Study Group. The Secondary Progressive Efficacy Trial of Rebif (Interferon beta-1a) in Multiple Sclerosis (SPECTRIMS). Presented at: The Annual Meeting of The European Neurological Society; June 5-9, 1999; Milan, Italy. 61. SPECTRIMS Study Group. The SPECTRIMS Study (Secondary Progressive Efficacy Clinical Trial of Rebif in MS. Presented at: The 52nd Annual Meeting of the American Academy of Neurology, 29 April - 6 May 2000, San Diego, California, USA. 62. Cohen JA et al. Results of IMPACT, a phase 3 trial of interferon beta-1a in secondary progressive multiple sclerosis. AAN Congress, 5-11 Philadelphia, USA. Neurology Vol 56, Nr 8, Suppl. 3, abstract S 20.003. 63. Bornstein MB ym. Neurology 1991;41:533-9. 64. Trapp BD ym. N Engl J Med 1998;338:278-85. 65. Miller DH ym. Brain 1998;121:3-24. 66. Narayanan S ym. Ann Neurol 1997;41:385-91. 67. Comi G ym. Early interferon treatment delays conversion to definite MS - ETOMS study: a double-blind placebocontrolled randomised study. Lancet (in press). 68. Jacobs LD ym. N Engl J Med 2000;343:898-904. 69. Ellison GW ym. Neurology 1989:39:1018-26. 70. Goodkin DE ym. Neurology 1991:41:20-5. 71. Yudkin PL ym. Lancet 1991:338:1051-5. 72. Mertin J ym. Lancet 1982:351-4. 73. British and Ducth Multiple Sclerosis Azathioprine Trial Group. Double-masked trial of azathioprine in multiple sclerosis. Lancet 1988:179-83. 74. Minderhoud JM ym. Clin Neurol Neurosurg 1988:90:25-8. 75. Milanese C ym. J Neurol 1993:240:295-8. 76. Patzold U ym. J Neurol Sci 1982:54:377-94. 77. Cavazzuti M ym. Eur Neurol 1997:38:284-90. 78. Edan G ym. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997:62:112-8. 79. Millefiorini E ym. J Neurol 1997:244:153-9. 80. Bastianello S ym. Can J Neurol Sci 1994:21:266-70. 81. Mauch E ym. Eur Arch Psych Clin Neurosci 1992:242:96-102. 82. Noseworthy JH ym. Neurology 1993:43:1401-6. 83. Krapf ym. Neuroradiology 1995:37:113-9. 84. Hauser SL ym. NEJM 1983:308:173-80. 85. Likosky WH ym. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991:1055-60. 86. The Canadian cooperative Multiple Sclerosis Study Group. The Canadian cooperative trial of cyclophosphamide and plasma exchange in progressive multiple sclerosis. Lancet 1991:337:441-6. 87. Weiner HL ym. Neurology 1993:43:910-8. 88. Currier RD ym. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993:56:1217-8. 89. Goodkin DE ym. Neurology 1996:47:1153-7. 90. Goodkin DE ym. Ann Neurol 1995:37:30-40. 91. Noseworthy JH ym. Neurology 1998:51:1342-52. 92. Steck AJ ym. Eur Neurol 1990:30:224-8. 93. The Multiple Sclerosis Study Group. Efficacy and toxicity of cyclosporine in chronic progressive multiple sclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Ann Neurol 1990:27:591-605. 94. Kappos L ym. Ann Neurol 1988:23:56-63. 95. Beutler E ym. PNAS 1996:93:1716-20. 96. Rice GPA ym. Neurology 2000:54:1145-55. 97. Romine JS ym. Proc Assoc Am Phys 1999:111:35-44. 98. Li DK ym. Neurology 2001;56:1505-13. 99. Kappos L. Abstract P06.085, 54th Annual Meeting of the American Academy of Neurology, April 13-20, 2002, Denver, Co, USA. Suomen Neurologisen Yhdistyksen asettama hoitosuositustyöryhmä Puheenjohtaja: IRINA ELOVAARA, mvs. professori, osastonylilääkäri Tampereen yliopisto, lääketieteen laitos, TAYS:n neurologian ja kuntoutustoimen yksikkö Jäsenet: JUHA-PEKKA ERÄLINNA, LT, erikoislääkäri TYKS:n neurologian klinikka ja Erikoisneurologiakeskus, Turku MARKUS FÄRKKILÄ, dosentti, osastonylilääkäri HYKS:n neurologian klinikka KEIJO KOIVISTO, LT, ylilääkäri Seinäjoen sairaala, neurologian osasto TUULA PIRTTILÄ, professori, erikoislääkäri vs. Kuopion yliopisto, neurologian klinikka MAURI REUNANEN, dosentti, erikoislääkäri OYS:n neurologian klinikka JUHANI RUUTIAINEN, dosentti, ylilääkäri Maskun neurologinen kuntoutuskeskus ILKKA KUNNAMO, LKT, erikoislääkäri Käypä hoito -toimittaja 1423