Mikko Haapio ja Johan Lassus KATSAUS Akuutin munuaisvaurion uudet merkkiaineet Munuaisten akuutti vajaatoiminta on kasvava kliininen ongelma etenkin sairaalapotilailla. Vasta viime vuosina on luotu yhtenäisiä kriteerejä munuaisten akuutin vajaatoiminnan diagnoosille ja vaikeusasteen määrittämiselle. Samalla on otettu käyttöön termi akuutti munuaisvaurio, joka kattaa kaikki akuutin vaurion muodot syntymekanismista riippumatta. Akuutti munuaisvaurio on totunnaisesti diagnosoitu glomerulusfiltraation heikentymisestä johtuvan kreatiniinipitoisuuden kasvun ja/tai virtsamäärän vähenemisen perusteella. Munuaisten tubulusvaurion havaitseminen mahdollistaa akuutin munuaisvaurion varhaisemman diagnosoinnin, koska tubulusvaurio usein edeltää glomerulusfiltraation heikentymistä. Uusia, herkempiä ja munuaisvauriolle spesifisempiä merkkiaineita on tulossa käyttöön. Neutrofiilin gelatinaasiin assosioituva lipokaliini yksi monista lupaavista tubulusvaurion merkkiaineista on jo kliinisessä käytössä. Munuaisten akuutin vajaatoiminnan ilmaantuvuus on kasvanut nopeasti viimeisten 30 vuoden aikana, ja sairaalapotilaiden diagnoosina se on lisääntynyt potilasaineiston mukaan vaihdellen jopa lähes 20-kertaisesti. Väestön ikääntyminen, valtimonkovettumistaudin ja aikuistyypin diabeteksen lisääntyminen sekä varjoainetutkimusten määrän kasvu selittävät osin tätä kasvua. Munuaisten akuutti vajaatoiminta lisää kuolleisuutta sekä muutoin terveillä potilailla että erityisesti samanaikaisen kardiovaskulaarisen sairauden kanssa esiintyessään (Uchino ym. 2006, Hoste ym. 2008). Jos potilaalla on ollut ennen sairastumista munuaisten krooninen vajaatoiminta (eli kehittyy ns. acute-on-chronic-vajaatoiminta), on hänellä noin 40 60 %:n riski joutua kolmen kuukauden kuluessa pysyviin keinomunuaishoitoihin (Hsu ym. 2009). Munuaisten akuutin vajaatoiminnan diagnoosi on pääosin pohjautunut ja pohjautuu edelleen plasman kreatiniinipitoisuuden kasvuun. Määritelmiä on aiemmin ollut lukuisia, ja ne ovat olleet sisällöltään hyvin erilaisia, kreatiniiniarvon 25 %:n suuruisesta kasvusta aina keinomunuaishoitoa vaativaan tilanteeseen asti (Waikar ym. 2009). Mää ri tel mien kirjavuuden vuoksi kliinisen diagnoosin teko on ollut vaihtelevaa ja tutkimustulosten vertailu hankalaa. Viime vuosina tilanne on parantunut, kun on alettu suosia nimityksen mu nuaisten akuutti vajaatoiminta sijasta enemmän termiä akuutti munuaisvaurio (acute kidney injury, AKI). Etenkin tutkimuskäytössä sen selvästi yleisimmiksi määritelmiksi ovat tulleet ns. RIFLE- ja AKIN-luokitukset (Mehta ym. 2007). Ne luokittelevat akuutin munuaisvaurion sen vaikeusasteen mukaan etiologiasta riippumatta ja käyttäen kriteereinä plasman kreatiniinipitoisuuden kasvua tai virtsamäärän vähenemää tai molempia (kuva 1). Tutkimustietoa näiden luokitusten hyvästä korrelaatiosta vakaviin haittatapahtumiin ja kuolleisuuteen on jo sadoistatuhansista potilaista ( Uchino ym. 2006, Ricci ym. 2008). Pienikin plasman kreatiniiniarvon suurenema 25 µmol/l tai 50 % lähtöarvosta on lisännyt isoissa potilasaineistoissa merkitsevästi kuolleisuutta (Chertow ym. 2005, Coca ym. 2009). Akuutin munuaisvaurion diagnosoimiseen liittyviä ongelmia Munuaisten akuutin vajaatoiminnan yleisyydestä huolimatta keinomme sen toteamiseksi ovat olleet varsin rajallisia. 1950-luvulta lähtien lähes ainoa diagnoosivälineemme on ollut seerumin tai plasman kreatiniinipitoisuuden 2581 Duodecim 2010;126:2581 9
KATSAUS 1 2 Risk (Riski) Injury (Vaurio) Kreatiniiniarvon suurenema x 1,5 2 tai akuutti suurenema 27 μmol/l Kreatiniiniarvon suurenema > x 2 3 Virtsamäärä < 0,5 ml/kg/h > 6 tunnin ajan Virtsamäärä < 0,5 ml/kg/h > 12 tunnin ajan 3 Failure (Vaikea vajaatoiminta) Kreatiniiniarvon suurenema > x 3 tai krea 354 μmol/l ja akuutti suurenema 44 μmol/l Virtsamäärä < 0,3 ml/kg/h 24 tunnin ajan tai anuria 12 tunnin ajan Keinomunuaishoidon aloitus Kuva 1. AKIN-luokitus kuvaa akuutin munuaisvaurion astetta plasman kreatiniinipitoisuuden kasvun ja virtsa määrän vähenemisen mukaan (muutos 48 tunnin aikana). Vaurion aste arvioidaan vaikeimman toteutuvan kriteerin mukaan. Kreatiniiniarvon suurenema lasketaan sairastumista edeltävästä lähtöarvosta (jos se on tiedossa) tai lähtöarvo oletetaan normaaliksi (kun tietoa edeltävästä arvosta ei ole). AKIN-luokitus on kehitetty ns. RIFLE-luokituksen pohjalta. Krea = plasman kreatiniini. Mukailtu Mehtan ym. (2007) artikkelista. 2582 määrittäminen (Waikar ym. 2009). Vaikka kreatiniinia onkin teknisesti helppo mitata ja se on kohtalaisen spesifinen munuaisten vajaatoiminnalle, sen herkkyys ei useinkaan ole riittävän hyvä akuutin munuaisvaurion toteamiseen. Menetelmällä on myös yleisesti tiedossa olevia virhelähteitä, kuten potilaan korkea ikä ja poikkeava lihasmassa. Glomerulus filtraation arviointi kreatiniiniarvosta perustuu vakaaseen tilaan, joka määritelmän mukaan ei päde AKI:ssä. Plasman kreatiniinipitoisuus heijastaakin glomerulusten ja siten munuaisten toimintaa eikä akuuttia vauriota. Lisäksi kreatiniinipitoisuuden tiedetään suurenevan varsin hitaasti akuutissa munuaisvauriossa, jonka arvioimisessa sitä ei voida pitää erityisen hyvänä välineenä (Waikar ja Bonventre 2009). Kreatiniiniarvon suurenema on akuutissa munuaisvauriossa myöhässä (Parikh ja Devarajan 2008, Waikar ym. 2009). Kystatiini C on uudempi munuaistoiminnan mittari, joka heijastaa glomerulusfiltraatiota paremmin kuin kreatiniini (Dharnidharka ym. 2002, Harmoinen ym. 2002). Kystatiini C ei ole kreatiniinin tapaan riippuvainen potilaan iästä, sukupuolesta tai ruumiinrakenteesta, ja se ilmaisee herkemmin etenkin munuaisten lievää vajaatoimintaa. Seerumin kystatiinipitoisuus suurenee melko varhain myös akuutin munuaisvaurion yhteydessä glomerulusfiltraation heikentyessä (Herget-Rosenthal ym. 2004, Haase-Fielitz ym. 2009). Suomalaisessa iäkkäiden sydänleikkauspotilaiden aineistossa vertailtiin kreatiniinin ja kystatiini C:n kykyä ennustaa AKI:tä (RIFLE-luokitus). Vaikka merkitsevää eroa ei tullutkaan esiin, yli puolella AKI-potilaista todettiin kystatiini C:n pitoisuuden kasvu 50 %:n verran lähtöarvosta toisena leikkauksenjälkeisenä päivänä. Kreati niinilla samaan päästiin vasta kolmantena päivänä leikkauksen jälkeen (Ristikankare ym. 2010). Uusien ja parempien merkkiaineiden tarvetta korostaa myös havainto, että kreatiniinin kyky ennustaa tulevaa AKI:tä oli vain kohtalainen. Munuaisten rakenteellisesta tutkimisesta (histologinen neulabiopsianäyte) olisi nykyistä laajemmin käytettynä todennäköisesti hyötyä munuaisten akuutin vajaatoiminnan selvittelyissä. Sitä ei ole usein kuitenkaan mahdol- M. Haapio ja J. Lassus
Iskemia / reperfuusio 24 48 h Nekroosi Apoptoosi Toksisuus Terve munuaisepiteeli Akuutti vaurio Solukuolema GFR:n heikkeneminen Eräitä virtsasta mitattavia akuutin munuaisvaurion merkkiaineita NGAL KIM-1 IL-18 NAG MMP-9 Kystatiini C Munuaisten toiminnan heikkeneminen Plasman kreatiniini Plasman urea Plasman kystatiini C Kuva 2. Akuutin munuaisvaurion merkkiaineen idea. Vaurio pyritään havaitsemaan mahdollisimman varhaisessa vaiheessa eikä vasta vaurion aiheutettua toiminnallisia muutoksia, kuten glomerulusfiltraation (GFR) heikkenemistä. Mukailtu Vaidyan ym. (2008) artikkelista. Lyhenteet: NGAL = neutrofiilin gelatinaasiin assosioituva lipokaliini, KIM-1 = munuaismolekyyli 1, IL-18 = interleukiini 18, NAG = N-asetyyli-beeta-D-glukosaminidaasi, MMP-9 = matriksimetalloproteinaasi 9 lista järjestää riittävän nopeasti, ja siihen liittyy akuutisti sairastuneelle liikaa komplikaatioriskejä (Stillman ym. 2008). Akuutin munuaisvaurion uudet merkkiaineet Käytännölliselle ja luotettavalle merkkiaineelle akuutin munuaisvaurion toteamiseksi asetetaan lukuisia vaatimuksia: 1) sen olisi oltava herkkä ja ilmaannuttava varhain akuutissa vauriossa, 2) sen olisi oltava spesifinen munuaisvauriolle, 3) sitä tulisi olla helppo mitata, 4) sen tulisi kuvata vauriota määrällisesti myös silloin, kun tyypilliset kliiniset löydökset puuttuvat, 5) sen pitäisi korreloida vaurion vaikeusasteeseen ja 6) sen tulisi osoittaa, milloin vaurion hoitamiseen tähtäävien toimien tulisi alkaa. Akuutin munuaisvaurion osoittamiseen tarvittaisiin herkkiä ja spesifisiä merkkiaineita, jotka toimisivat kuin troponiinit sydänlihasvaurion toteamisessa ja hoidon ohjaamisessa. Akuutin munuaisvaurion ripeä toteaminen edellyttää, että kykenemme mittaamaan suoraan vauriota eikä vasta sen aiheuttamaa myöhempää munuaisten toimintahäiriötä (kuva 2). Munuaisten toiminnan ja rakenteen monimutkaisuuden takia tällaisen munuaistroponiinin löytäminen ei kuitenkaan ole ollut helppoa. Hyödyntämällä uusia tekniikoita (mm. transkriptomiikkaa, proteomiikkaa, metabolomiikkaa, geenimatriisitekniikkaa) on löydetty useita lupaavia aineita, joiden määrä veressä ja virtsassa kasvaa akuutin munuaisvaurion jälkeen. Tutkimustyö tällä alueella on erittäin aktiivista, ja aihetta koskevien julkaisujen määrä alkaa olla huomattava. Uusia merkkiaineita verrataan lähes aina kreatiniiniin, mikä ei ole ongelmatonta, kun otetaan huomioon kreatiniinin puutteet AKI:n mittarina. Yleensä diagnostista osuvuutta mitataan ROC-käyrällä (receiver operating characteristics) saatavan pinta-alan (area under the curve, AUC) perusteella. AUC = 0,5 tarkoittaa, että merkkiaineella ei pystytä lainkaan erottamaan sairaita terveistä, kun taas AUC = 1 viittaisi täydelliseen diagnostiseen osuvuuteen. Käytännössä AUC yli 0,85 0,9 tarkoittaa erinomaista diagnostista suorituskykyä. Taulukossa 1 on lueteltu tärkeimpiä ja laajimmin kirjallisuudessa raportoituja uusia munuaisvaurion merkkiaineita (Bagshaw ym. 2007, Coca ym. 2008, Parikh ja Devarajan 2008, Han ym. 2009). Niitä voidaan mitata verestä tai virtsasta (joskus samaa merkkiainetta molemmista), ja niiden pitoisuuden on osoitettu suurenevan varhain munuaisvaurion 2583 Akuutin munuaisvaurion uudet merkkiaineet
KATSAUS TAULUKKO 1. Munuaismerkkiaineita jaoteltuna toimintamerkkiaineisiin ja uusiin vauriomerkkiaineisiin. Toimintamerkkiaineet Kreatiniini (plasmasta) Kystatiini C (plasmasta) Lihasperäinen proteiini Kuvastaa pääasiassa glomerulusfiltraatiota, eli munuaisten puhdistuskykyä Yleisin munuaismerkkiaine 1950-luvulta lähtien Virhelähteinä mm. potilaan sukupuoli, korkea ikä ja poikkeava lihasmassa Kohtalaisen spesifinen munuaisvauriolle mutta ei tarpeeksi herkkä akuutissa vauriossa Proteolyyttisten entsyymien estäjä; kaikki tumalliset solut tuottavat varsin tasaisella nopeudella Hyvä glomerulusten suodatuskyvyn mittari; ei yhtä paljon virhelähteitä kuin kreatiniinilla Kreatiniinia herkempi munuaisten lievässä vajaatoiminnassa AKI:ssä pitoisuus seerumissa suurenee nopeammin kuin kreatiniinin Kliinisessä rutiinikäytössä Vauriomerkkiaineet NGAL (neutrofiilin gelatinaasiin assosioituva lipokaliini) (verestä, plasmasta, virtsasta) *KIM-1 (munuaismolekyyli 1) (virtsasta) *Interleukiini 18 (virtsasta) N-asetyyli-beeta-D-glukosaminidaasi (NAG) (virtsasta) *Matriksimetalloproteinaasi 9 (MMP-9) (virtsasta) *Kystatiini C (virtsasta) Mm. rauta-aineenvaihduntaan, bakteeripuolustukseen ja nefronin kehittymiseen liittyvä proteiini Spesifinen munuaistubulusten epiteelin vauriolle AKI:ssä pitoisuus kasvaa jo noin kahdessa tunnissa, ja ilman lisävauriota alkaa pienentyä noin 6 tunnin kuluttua Erottaa AKI:n kuivumasta (prerenaalinen atsotemia) ja munuaisten kroonisesta vajaatoiminnasta Pitoisuus suurenee AKI:ssä myös mm. sydänleikkauksen jälkeen, varjoainenefropatiassa ja solunsalpaajavauriossa sekä munuaissiirteen käynnistymisen myöhästyessä Sekoittavia tekijöitä mm. sepsis ja virtsatieinfektio Rutiinikäytössä HUSLABissa Solukalvon proteiini, jonka toiminta liittyy mm. oksidatiivisen vaurion estoon, immuunipuolustukseen ja epiteelisolujen proliferaatioon Spesifinen munuaisten proksimaalisen tubuluksen soluille Pitoisuus kasvaa etenkin iskeemisessä ja nefrotoksisessa ATN:ssä, jotka erottelee prerenaalisesta atsotemiasta ja munuaisten kroonisesta vajaatoiminnasta Elimistön tulehduksenvälittäjäaine (proinflammatorinen sytokiini) ATN:n (proksimaalisen ja distaalisen) merkkiaine (erottelee ATN:n muista munuaissairauksista) Pitoisuus kasvaa mm. niillä, joilla munuaissiirteen käynnistyminen myöhästyy Korreloi kuolleisuuteen kriittisesti sairailla lapsilla ja aikuisilla Hyvä spesifisyys AKI:lle mutta ongelmana heikko herkkyys Lysosomaalinen entsyymi, runsaasti munuaisten proksimaalisissa tubulussoluissa Herkkä merkkiaine mutta ongelmana riittämätön spesifisyys; voi olla lisääntynyt ilman AKI:tä myös diabeettisessa ja joidenkin reumatautien aiheuttamassa nefropatiassa Jo kliinisessä käytössä Tubulaarisen vaurion merkkiaine Ks. toimintamerkkiaineet Suurentunut pitoisuus virtsassa AKI:n jälkeen 2584 AKI = akuutti munuaisvaurio, ATN = akuutti tubulusnekroosi * = toistaiseksi vain tutkimuskäytössä M. Haapio ja J. Lassus
synnyttyä. Toistaiseksi kliiniseen käyttöön ovat Suomessa tulleet vasta N-asetyyli-beeta- D-glukosaminidaasi (NAG) ja neutrofiilin gelatinaasiin assosioituva lipokaliini (neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL), mutta tulevina vuosina on odotettavissa, että useita muitakin merkkiaineita saadaan käytännön diagnostiseksi apuvälineeksi. NGAL on lipokaliinien suureen proteiiniperheeseen kuuluva aine, jonka fysiologiset tehtävät liittyvät mm. nefronien rakentumiseen, raudan aineenvaihduntaan ja bakteeriinfektioiden torjumiseen (Schmidt-Ott ym. 2007) (kuva 3). Pieniä määriä NGAL:ää syntetisoituu monen elimen epiteelisolukossa (aivot, keuhkot, suolisto ja munuaiset). Lisäksi A Solun pinta (mm. keuhkot, suolisto ja munuaiset) Apoptoosi Bakteeripuolustus HOLO-NGAL Munuaisia suojaavat ominaisuudet Nefronien erilaistuminen Rauta-aineenvaihdunta Sideroforeja APO-NGAL Nefroni Bakteeri Rauta B Iskemia /reperfuusio Toksisuus Varjoainevaurio Proksimaalinen munuaistubulus Virtsatila Epiteelisolu B-NGAL U-NGAL Kuva 3. Neutrofiilin gelatinaasiin assosioituva lipokaliinin (NGAL) erilaisia tehtäviä normaalissa fysiologiassa, bakteeripuolustuksessa ja akuutissa munuaisvauriossa. A) Normaalissa tilanteessa NGAL osallistuu mm. nefronien rakentumiseen ja rauta-aineenvaihduntaan. Munuaisten proksimaaliset tubulussolut suodattavat ja reabsorboivat NGAL-siderofori-rautakompleksit ja kierrättävät raudan. Tietyillä bakteereilla esiintyy rautaa sitovia peptidejä (ns. sideroforeja), joilla ne anastavat rautaa ympäristöstään mahdollistaen osaltaan bakteerien kasvun ja leviämisen. Näiden bakteerien aiheuttamien infektioiden aikana ihmisen NGAL puolestaan sitoo bakteerien sideroforeja, joten NGAL vaikuttaa bakteriostaattisesti. B) Erilaisista syistä johtuvassa akuutissa munuaisvauriossa NGAL:ää vapautuu virtsaan ja vereen. 2585 Akuutin munuaisvaurion uudet merkkiaineet
KATSAUS 2586 YDINASIAT 88Akuuttia munuaisvauriota esiintyy yhä enemmän sairaalapotilailla, ja se huonontaa ennustetta selvästi. 88Varsinainen akuutti munuaisvaurio tapahtuu useimmiten jo ennen glomerulusfiltraation heikentymistä. 88Uusilla merkkiaineilla kuten neutrofiilin gelatinaasiin assosioituvalla lipokaliinilla on mahdollista havaita munuaisvaurio aiemmin kuin tavanomaisilla tutkimuksilla, ennen toiminnan heikentymistä ja plasman kreatiniinipitoisuuden kasvua. 88Vaikka uudet merkkiaineet ovat merkittävä edistysaskel akuutin munuaisvaurion diagnostiikassa, niiden käytännön merkityksestä hoidon ohjauksessa on vielä niukasti tietoa. riippumatta bakteeri-infektiosta sitä syntetisoituu vasteena kemialliseen tai iskeemiseen soluvaurioon (Schmidt-Ott ym. 2007). Sitä ei juuri esiinny virtsassa normaalitilassa, mutta AKI:ssä pitoisuudet lisääntyvät hyvin nopeasti virtsassa ja veressä, jopa satakertaisiksi. NGAL vaikuttaa sopivalta merkkiaineelta siinäkin mielessä, että sairaalasyntyinen AKI on lähes aina toksinen tai iskeeminen. NGAL:n spesifisyys munuaisten tubulusvauriolle on suuri, ja useissa tutkimuksissa kasvanut pitoisuus on ennakoinut hyvin munuaistoiminnan heikkenemistä (kreatiniinipitoisuuden suurenemista). Sydänleikkauksessa olleilla lapsilla sekä virtsan että seerumin NGAL-pitoisuus on kasvanut merkitsevästi jo kahdessa tunnissa leikkauksen jälkeen mutta seerumin kreatiniinipitoisuus vasta 24 tuntia myöhemmin (Mishra ym. 2005). Aikuispotilailla yleisimmät tutkimustilanteet ovat olleet teho-osastohoito ja sydänleikkausten jälkeen. Sadan aikuisen elektiivisen sydänleikkauspotilaan aineistossa plasman NGAL-pitoisuus erotteli AKI-potilaat noin vuorokautta kreatiniinia aiemmin AUC:llä 0,80 (Haase-Fielitz ym. 2009). Cruzin ym. (2010) 301 valikoimattoman tehohoitopotilaan aineistossa NGAL ennusti seuraavien 48 tunnin osalta AKI:n kehittymisen ja keinomunuaishoidon tarpeen samalla tarkkuudella. NGAL-määritystä on käytetty myös solunsalpaajan aiheuttamassa AKI:ssä ja varjoainenefropatiassa (Haase ym. 2009). Virtsan NGAL-pitoisuus on selvästi suurempi niillä munuaissiirron saaneilla potilailla, joilla siirteen käynnistyminen myöhästyy (Hall ym. 2010). NGAL:n kyky ennakoida AKI:tä aikuispotilailla ei ole ollut aivan samanveroista kuin lapsilla, todennäköisesti lukuisampien sekoittavien tekijöiden vuoksi (mm. monet samanaikaiset sairaudet). Erittäin mielenkiintoinen on tulos tutkimuksesta, jossa virtsan NGAL-pitoisuus mitattiin 635:ltä päivystyspoliklinikkaan tulleelta potilaalta. Tulovaiheen pitoisuus oli selvästi suurempi niillä 30 potilaalla, joille kehittyi AKI. Suurempi NGAL-arvo ennusti paitsi keinomunuaishoidon tarvetta myös tehohoitoon joutumista ja oli yhteydessä suurempaan sairaalakuolleisuuteen (Nickolas ym. 2008). NGAL voisi antaa tietoa myös kroonisen kardiorenaalisen oireyhtymän patofysiologiasta. Hollantilaisessa aineistossa (Damman ym. 2008) virtsan NGAL-pitoisuus oli huomattavasti suurempi vaikeaa kroonista sydämen vajaatoimintaa sairastavilla, joilla oli myös heikentynyt glomerulusfiltraatio, verrattuna sydämeltään ja munuaisiltaan terveisiin verrokkeihin. Tulos voisi viitata siihen, että tällaisessa patologisessa sydän-munuaistilanteessa on jatkuva munuaisvaurio käynnissä. Samansuuntaisesti puhuvat tulokset tutkimuksesta, jossa keskimäärin puolentoista vuoden seurannan aikana munuaisten krooninen vajaatoiminta eteni selvästi no peammin niillä potilailla, joiden seerumin tai virtsan NGAL-pitoisuus oli selkeästi suurentunut (Bolignano ym. 2009). Vajaatoiminnan eteneminen määritettiin joko plasman kreatiniinipitoisuuden kaksinkertaistumisen tai keinomunuaishoitoon joutumisen perusteella. NGAL:llä on osoitettu olevan myös munuaisia suojaavia ja munuaisten epiteelisolujen erilaistumiseen ja rakenteelliseen järjestymiseen myötävaikuttavia ominaisuuksia (Schmidt-Ott ym. 2007). Kokeellisessa tutkimuksessa, jossa hiirille aiheutettiin iskeemi- M. Haapio ja J. Lassus
TAULUKKO 2. Neutrofiilin gelatinaasiin assosioituvan lipokaliinin (NGAL) määritysmenetelmät. Biosite Triage NGAL Test Triage point-of-care, vieritestilaite, tehdään joko potilasosastolla tai laboratoriossa Abbott ARCHITECT Urine NGAL Tehdään laboratoriossa (Architect) 0,5 ml kokoverta tai plasmaa 3 ml:n tai 5 ml:n EDTA-putki (laboratorioon) Immunologinen, fluoresoivasti merkittyjä vastaaineita Säilyvyys 24 h huoneenlämmössä, sen jälkeen plasmana 20 C:ssa Tulos noin 15 minuutissa (vieritestilaitteella) tai 1 2 tunnissa (laboratoriossa) Viitealue alle 149 ng/ml (määritysrajat 60 1 300 ng/ml) 1 ml virtsaa Virtsaputki BD lisäaineeton Immunokemiluminometrinen, CMIA Säilyvyys 24 h huoneenlämmössä, sen jälkeen 7 vrk jääkaapissa, 6 kk 70 C:ssa Tulos 1 2 tunnissa Normaaliarvo alle 92 ng/ml (määritysrajat 10 1 500 ng/ml, laimennoksen jälkeen ad 6 000 ng/ml) Hinta 36,40 (HUSLAB 11/2009) Hinta 33,50 (HUSLAB 11/2009) nen akuutti tubulusnekroosi ja osalle hiiristä annettiin NGAL:ää peritoneumiin juuri ennen iskemiaa, NGAL:ää saaneille hiirille tuli munuaisbiopsian perusteella arvioituna selvästi lievempi munuaisvaurio (Mori ym. 2005). Olisiko siis mahdollista, että näiden uusien merkkiaineiden kehittämisen myötä löytyisi vihdoin myös munuaisvauriota korjaava aine? NGAL on tullut kliiniseen käyttöön ensimmäisenä AKI:n uusista merkkiaineista, ja sen määrittäminen on mahdollista sekä koko verestä (tai plasmasta) että virtsasta. Molemmat määritysmenetelmät ovat olleet rutiinikäytössä HYKS:ssä (HUSLAB) marraskuusta 2009 lähtien ja siten tarjolla käytännön työhön. Taulukossa 2 on näiden testien tarkempia yksityiskohtia ja hinnat. NGAL:n käyttö kliiniseen työhön ei ole vielä ehtinyt vakiintua. Toistaiseksi on epäselvää, mille potilasryhmille määrityksestä saataisiin suurin hyöty ja kuinka suuret viitealueen ylittävät arvot käytännössä korreloivat AKI:n vaikeusasteeseen ja ennusteeseen. Lisäksi etenkin aikuispotilaiden osalta on vielä hahmottumatta, miten paljon sekoittavat tekijät vaikuttavat testituloksiin. AKI ja samanaikainen bakteeriinfektio, erityisesti sepsis tai virtsatieinfektio, on tutkimuksissa johtanut suurempiin NGAL-arvoihin kuin pelkkä AKI (Mori ym. 2005). Toistaiseksi ei myöskään ole näyttöä siitä, kumpi NGAL:n määritysmenetelmä (verestä vai virtsasta) olisi parempi. Molemmilla menetelmillä on saatu tutkimuskohteiden mukaan hieman vaihtelevia mutta enimmäkseen lupaavia tuloksia (Haase ym. 2009). Munuaisvauriomolekyyli 1 (kidney injury molecule -1, KIM-1) on solukalvon proteiini, jonka normaalit fysiologiset tehtävät liittyvät apoptoosin ja oksidatiivisen vaurion estoon, immuunipuolustukseen sekä epiteelisolujen migraatioon ja proliferaatioon. KIM-1 on spesifinen munuaisten proksimaalisen tubuluksen soluille. Testissä käytetään hiirien monoklonaalisia vasta-aineita ihmisen KIM-1:tä kohtaan. Toistaiseksi KIM-1 on vain tutkimuskäytössä, mutta se on varsin lupaava AKI:n merkkiaine nimenomaan iskeemisessä akuutissa tubulusnekroosissa, jonka se erottelee hyvin esimerkiksi varjoainevauriosta ja useista muistakin AKI:n syistä ja lisäksi munuaisten kroonisesta vajaatoiminnasta (Han ym. 2002). Sydänleikkauspotilailla suoritetussa tutkimuksessa myös KIM-1 ennusti AKI:tä vähintään yhtä hyvin kuin NGAL (Han ym. 2009). Proteinurian munuaisia vaurioittavana mekanismina pidetään proteiinin aiheuttamaa pitkäaikaista tubulaarista vauriota. Tätä aihetta käsittelevässä tutkimuksessa virtsan KIM-1-pitoisuus pieneni proteinurian vähentyessä losartaanihoidon aikana (Waanders ym. 2009). Interleukiini 18. Interleukiinien (IL) määrityksiä plasmasta (IL-2, -6 ja -8) on käytetty 2587 Akuutin munuaisvaurion uudet merkkiaineet
KATSAUS 2588 diagnosoitaessa mm. systeemisiä tulehduksia ja tutkittaessa niiden voimakkuutta. Virtsan IL-18 on sen sijaan akuutin tubulusnekroosin merkkiaine. Munuaissiirtopotilailla tehdyissä tutkimuksissa on osoitettu, että virtsan pienempi IL-18-pitoisuus liittyi seerumin kreatiniinipitoisuuden nopeampaan pienenemiseen neljänä ensimmäisenä munuaissiirron jälkeisenä päivänä. Lisäksi virtsan IL-18-pitoisuudet korreloivat munuaissiirteen toiminnan viivästymiseen (Hall ym. 2010). Sekä kriittisesti sairailla lapsilla että aikuisilla suurentuneen IL-18-pitoisuuden on todettu liittyvän suurentuneeseen kuolemanriskiin akuutin munuaisvaurion yhteydessä (Parikh ja Devarajan 2008). IL-18 on yksi lupaavimmista AKI-merkkiaineista, jonka odotetaan tulevan kliiniseen käyttöön lähitulevaisuudessa. Tulevaisuus: akuutin munuaisvaurion merkkiainepaneeli? Miltä sitten näyttää tulevaisuus akuutin munuaisvaurion diagnosoimisen suhteen? AKI:n merkkiaineet eroavat ominaisuuksiltaan mm. siinä, miten aikaisessa vaurion vaiheessa niiden pitoisuus kasvaa, ja miten hyvin suurentunut arvo kuvastaa AKI:n vaikeusastetta ja ennustetta (Thurman ja Parikh 2008). Jokin merkkiaine lisääntyy enemmän iskeemisessä munuaisvauriossa ja toinen nefrotoksisessa vauriossa (Coca ym. 2008). Niinpä munuaisvaurion toteamisessa tulee todennäköisesti vähitellen yleistymään useampien merkkiaineiden samanaikainen käyttö, jossa toiminnan lisäksi seurataan useampaa vauriomerkkiainetta. Tästä onkin jo lupaavaa tutkimusnäyttöä, sillä paneelilla virtsan KIM-1, NAG ja NGAL saavutettiin aikuisilla kolmen tunnin kuluttua sydänleikkauksesta AUC 0,84 AKI:n ennustamisessa (Han ym. 2009). Lopuksi Akuutti munuaisvaurio on potilaan ennustetta ratkaisevasti heikentävä tapahtuma, jolle ei toistaiseksi ole olemassa spesifistä parantavaa hoitoa. Siten AKI tulisi havaita mahdollisimman aikaisessa vaiheessa, jotta voitaisiin käynnistää tarvittavat toimet vauriosta toipumisen mahdollistamiseksi ja lisävaurion välttämiseksi (mm. hemodynamiikan ja nestetasapainon optimoiminen sekä nefrotoksisten lääkkeiden välttäminen). AKI:n uudet merkkiaineet ovat kliinisen työn kannalta lupaavia, koska ne tulevat antamaan mahdollisuuden löytää nämä potilaat entistä varhaisemmassa munuaisvaurion vaiheessa ja toivottavasti myös auttavat kehittämään nefroprotektiivista ja lopulta jopa munuaisvauriota parantavaa hoitoa. Keneltä NGAL sitten kannattaa määrittää? Jo tutkimuksen hinta aiheuttaa sen, että ainakaan vielä kyseessä ei ole mikään nefrologin troponiini vaan testin käyttöä on järkevää suunnata nimenomaan riskipotilaisiin. Tällaisia potilasryhmiä voisivat olla esimerkiksi sydänleikkauksessa tai varjoainetutkimuksissa olleet riskipotilaat (erityisesti diabeetikot ja lievää kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavat) ja sellaiset tehohoitopotilaat, joiden kreatiniiniarvo on vielä normaali mutta joiden epäillään saaneen munuaisvaurion. Myös munuaissiirron saaneiden varhaisen vaiheen tutkimisessa NGAL:n määrittämisestä tultaneen saamaan hyötyä siirteen ennustetta määritettäessä. Päivystyspoliklinikkatyössä NGAL saattaisi antaa toimivan keinon erotella ns. prerenaalinen atsotemia eli useimmiten nesteytyksellä varsin nopeasti hoidettava kreatiniinipitoisuuden suurenema todellisesta AKI:stä. Entäpä ne sydämen kroonista vajaatoimintaa sairastavat, joiden kreatiniiniarvo on vielä normaali? Jos NGAL on heillä lisääntynyt, olisi munuaisvaurion kehittymistä todennäköisesti mahdollista yrittää estää tai ainakin hidastaa. Akuutin munuaisvaurion yleisyyden ja vakavuuden vuoksi erilaisten testimenetelmien määrän voidaan lähitulevaisuudessa odottaa lisääntyvän ja saatavuuden paranevan, mikä antaa näitä potilaita hoitaville kliinikoille kauan kaivattua diagnostista lisäapua ja potilaille entistä parempaa hoitoa. Sillä acute kidney injury is not a cute kidney injury!. MIKKO HAAPIO, LL, erikoislääkäri HYKS:n nefrologian klinikka PL 340, 00029 HUS JOHAN LASSUS, LL, erikoislääkäri HYKS:n kardiologian vastuuyksikkö M. Haapio ja J. Lassus
KIRJALLISUUTTA Bagshaw SM, Langenberg C, Haase M, Wan L, May CN, Bellomo R. Urinary biomarkers in septic acute kidney injury. Intensive Care Med 2007;33:1285 96. Bolignano D, Lacquaniti A, Coppolino G, ym. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) and progression of chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:337 44. Chertow GM, Burdick E, Honour M, Bonventre JV, Bates DW. Acute kidney injury, mortality, length of stay, and costs in hospitalized patients. J Am Soc Nephrol 2005;16:3365 70. Coca SG, Yalavarthy R, Concato J, Parikh CR. Biomarkers for diagnosis and risk stratification in acute kidney injury. Kidney Int 2008;73:1008 16. Coca SG, Yusuf B, Shlipak MG, Garg AX, Parikh CR. Long-term risk of mortality and other adverse outcomes after acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis 2009;53:961 73. Cruz DN, de Cal M, Garzotto F, ym. Plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin is an early biomarker for acute kidney injury in an adult ICU population. Intensive Care Med 2010;36:444 51. Damman K, van Veldhuisen DJ, Navis G, Voors AA, Hillege HL. Urinary neutrophil gelatinase associated lipocalin (NGAL), a marker of tubular damage, is increased in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2008;10:997 1000. Dharnidharka VR, Kwon C, Stevens G. Serum cystatin C is superior to serum creatinine as a marker of kidney function: a meta-analysis. Am J Kidney Dis 2002;40:221 6. Haase M, Bellomo R, Devarajan P, Schlattmann P, Haase-Fielitz A, NGAL Meta-analysis Investigator Group. Accuracy of neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) in diagnosis and prognosis in acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis 2009;54:1012 24. Haase-Fielitz A, Bellomo R, Devarajan P, ym. Novel and conventional serum biomarkers predicting acute kidney injury in adult cardiac surgery--a prospective cohort study. Crit Care Med 2009;37:553 60. Hall IE, Yarlagadda SG, Coca SG, ym. IL- 18 and urinary NGAL predict dialysis and graft recovery after kidney transplantation. J Am Soc Nephrol 2010;21:189 97. Han WK, Bailly V, Abichandani R, Thadhani R, Bonventre JV. Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1): a novel biomarker for human renal proximal tubule injury. Kidney Int 2002;62:237 44. Han WK, Wagener G, Zhu Y, Wang S, Lee HT. Urinary biomarkers in the early detection of acute kidney injury after cardiac surgery. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:873 82. Harmoinen A, Ylinen E, Ala-Houhala M, Kouri T. Cystatin C--a new marker to diagnose renal insufficiency of mild degree. Duodecim 2002;118:1015 20. Herget-Rosenthal S, Marggraf G, Hüsing J, ym. Early detection of acute renal failure by serum cystatin C. Kidney Int 2004;66:1115 22. Hoste EA, De Waele JJ. Acute kidney injury in the intensive care unit: it s the gene, stupid! Crit Care Med 2008;36:3266 7. Hsu CY, Chertow GM, McCulloch CE, Fan D, Ordoñez JD, Go AS. Nonrecovery of kidney function and death after acute on chronic renal failure. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:891 8. Mehta RL, Kellum JA, Shah SV, ym. Acute Kidney Injury Network: report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Crit Care 2007;11:R31. Mishra J, Dent C, Tarabishi R, ym. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) as a biomarker for acute renal injury after cardiac surgery. Lancet 2005;365:1231 8. Mori K, Lee HT, Rapoport D, ym. Endocytic delivery of lipocalin-siderophoreiron complex rescues the kidney from ischemia-reperfusion injury. J Clin Invest 2005;115:610 21. Nickolas TL, O Rourke MJ, Yang J, ym. Sensitivity and specificity of a single emergency department measurement of urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin for diagnosing acute kidney injury. Ann Intern Med 2008;148:810 9. Parikh CR, Devarajan P. New biomarkers of acute kidney injury. Crit Care Med 2008;36:S159 65. Ricci Z, Cruz D, Ronco C. The RIFLE criteria and mortality in acute kidney injury: a systematic review. Kidney Int 2008;73:538 46. Ristikankare A, Pöyhiä R, Kuitunen A, ym. Serum cystatin C in elderly cardiac surgery patients. Ann Thorac Surg 2010;89:689 94. Schmidt-Ott KM, Mori K, Li JY, ym. Dual action of neutrophil gelatinase-associated lipocalin. J Am Soc Nephrol. 2007;18:407 13. Stillman IE, Lima EQ, Burdmann EA. Renal biopsies in acute kidney injury: who are we missing? Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:647 8. Thurman JM, Parikh CR. Peeking into the black box: new biomarkers for acute kidney injury. Kidney Int 2008;73:379 81. Uchino S, Bellomo R, Goldsmith D, Bates S, Ronco C. An assessment of the RIFLE criteria for acute renal failure in hospitalized patients. Crit Care Med 2006;34:1913 7. Waanders F, Vaidya VS, van Goor H, ym. Effect of renin-angiotensin-aldosterone system inhibition, dietary sodium restriction, and/or diuretics on urinary kidney injury molecule 1 excretion in nondiabetic proteinuric kidney disease: a post hoc analysis of a randomized controlled trial. Am J Kidney Dis 2009;53:16 25. Vaidya VS, Ferguson MA, Bonventre JV. Biomarkers of acute kidney injury. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2008;48:463 93. Waikar SS, Betensky RA, Bonventre JV. Creatinine as the gold standard for kidney injury biomarker studies? Nephrol Dial Transplant 2009;24:3263 5. Waikar SS, Bonventre JV. Creatinine kinetics and the definition of acute kidney injury. J Am Soc Nephrol 2009;20:672 9. Summary New markers of acute kidney injury During the last few years, uniform criteria have been created for the diagnosis of acute renal insufficiency and its degree of severity. The term acute kidney injury covers all forms of acute damage regardless of the pathogenic mechanism. Acute kidney injury has been conventionally diagnosed on the basis of increased creatinine level or decreased urine volume resulting from impaired glomerular filtration. The detection of tubular injury enables an earlier diagnosis of acute kidney injury, because impairment of glomerular filtration often precedes the tubular injury. New markers are becoming available, which are more sensitive and more specific for kidney injury. 2589 Akuutin munuaisvaurion uudet merkkiaineet
Sidonnaisuudet MIKKO HAAPIO: Kotimaan ja ulkomaan kongressimatka lääkealan eri yritysten rahoittamana (Amgen Norway, Fresenius Medical Care Suomi, Novartis Norway, Roche Finland). JOHAN LASSUS: Ulkomaan kongressimatka lääkealan eri yritysten rahoittamana (BayerScheringPharma, Merck Serono, OrionPharma). 2590