Mitä uutta tulossa aivoinfarktin ehkäisyyn?

Aivoinfarkti Mitä uutta tulossa aivoinfarktin ehkäisyyn? Markku Kaste, Timo Strandberg, Perttu Lindsberg ja Juhani Sivenius Harvassa sairaudessa on jo nyt yhtä paljon tietoa riskitekijöistä ja ehkäisyn mahdollisuuksista sekä tarjolla yhtä tehokkaita ehkäisyhoitoja kuin aivoverisuonisairauksissa. Ehkäisyssä on onnistuttava nykyistä paremmin lähivuosina ja vuosikymmeninä, sillä muuten ongelma karkaa käsistä. Väestön ikääntyessä uusien aivoverisuonisairaustapausten määrä kasvaa jatkuvasti ja samalla kasvavat yksilöiden kärsimykset ja yhteiskunnan taloudellinen taakka. Uudet verenpainelääkkeet tuovat entistä tehokkaampia mahdollisuuksia aivoinfarktin ehkäisyyn, ja sama näyttää koskevan statiineja. Tutkimusten kohteena on myös uusia antitromboottisia lääkkeitä ja nykyisten uusia yhdistelmiä, joten tältäkin rintamalta saattaa olla apua tulossa lähivuosina. Menossa on lisäksi tutkimuksia, joissa verrataan angioplastia- ja stenttihoitoa totunnaiseen karotisendarterektomiaan oireisten tiukkojen kaulavaltimoahtaumien hoidossa. Tutkimusten valmistuttua saattaa näiden potilaiden hoitovalikoimaan liittyä angioplastian ja stentin yhdistelmä. A ivoverisuonisairaudet ovat maailmanlaajuisesti toiseksi yleisin kuolinsyy (Murray ja Lopez 1997), ja niiden seurauksena menetetään laatupainotteisia elinvuosia enemmän kuin minkään muun sairauden vuoksi (World Bank 1993). Ne aiheuttavat ihmiskunnalle valtavan inhimillisen ja taloudellisen taakan (Kaste ym. 1998). Joka vuosi Euroopan yhteisön maissa ja Yhdysvalloissa noin 1,5 miljoonaa ihmistä sairastuu vakavaan aivoverenkierron häiriöön (Sandercock ym. 1993). Mahdollisuudet hoitaa tällaisia potilaita ovat parantuneet (Kaste ym. 2001), mutta silti useimmille heistä jää pysyviä halvauksia, joiden seurauksena avuntarve kasvaa ja elämänlaatu heikkenee. Aivoverisuonisairauksien parasta hoitoa on ehkäisy. Iskeeminen aivoinfarkti on tavallisin aivoverisuonisairaus: sen osuus kaikista aivoverisuonisairauksista on noin 80 % (Bonita 1992). Statiinit Statiinit estävät soluissa kolesterolisynteesiä. Maksan kolesterolisynteesin estyessä maksasolut lisäävät LDL-kolesterolin ottoa verenkierrosta ja todennäköisesti vähentävät kolesterolin eritystä maksasta. Nykyisin käytössä olevilla statiiniannoksilla tämä näkyy kliinisesti kokonaisja LDL-kolesteroliarvojen pienentymisenä (noin 30 40 %), triglyseridipitoisuuden pienentymisenä lähtötason mukaan jopa 50 60 %, sekä HDL-kolesterolin lisääntymisenä (noin 7 %). Kaikista lipidilääkkeistä statiineilla on selkein aterogeenisia lipidejä vähentävä vaikutus. Lipidivaikutusten lisäksi statiineilla on monimuotoisia ns. pleiotrooppisia vaikutuksia, jotka saattavat olla lipideistä riippumattomia (Faggiotto ja Paoletti 1999, Savolainen 2000, Palinski 2001) (taulukko 1). Duodecim 2002;118:2553 61 2553

Taulukko 1. Statiinien pleiotrooppisia vaikutuksia (Faggiotto ja Paoletti 1999). Anti-inflammatorinen Antitromboottinen Solujen kasvua estävä Anti-angiogeneettinen Antioksidanttivaikutus Immunomodulaatio NO-syntaasin stimulaatio Endoteelin toimintahäiriön korjaantuminen Taulukko 2. Statiinien potentiaalisesti aivoinfarktia estäviä vaikutuksia. Suorat aivoihin ja aivovaltimoihin kohdistuvat vaikutukset (neuroprotektio, antitromboottinen ja anti-inflammatorinen vaikutus sekä vaikutus endoteelin toimintaan) Sydäninfarktin ehkäisy (emboliariskin vähentyminen) Kaulavaltimoiden ja aortan ateroomaplakkien stabiloituminen (emboliariskin vähentyminen) Sydämen vajaatoiminnan ehkäisy (emboliariskin vähentyminen) Statiineilla on siis teoriassa ja käytännössä monipuolisia hyödyllisiä vaikutuksia valtimoiden toimintaan, ateroskleroosin estoon ja jo syntyneiden ateroomaplakkien stabilointiin ja regressioon. Näistä kaikista vaikutuksista on myös kokeellista näyttöä. Erityyppisten enkefalopatioiden näkökulmasta potentiaalisesti mielenkiintoisia ovat myös statiinien vaikutukset aivojen kolesterolimetaboliaan, joka on erillinen muusta kolesteroliaineenvaihdunnasta ja jolla saattaa olla merkitystä esimerkiksi Alzheimerin taudin kehittymisen kannalta (Simons ym. 2001). Serebrosteroli (24S-hydroksikolesteroli) on keskushermostoperäinen kolesterolin metaboliatuote, jota erittyy jonkin verran myös verenkiertoon. Seerumin suurentuneiden serebrosterolipitoisuuksien on todettu liittyvän kognitiivisen toiminnan heikkenemiseen (Lutjohann ym. 2000). Aivan tuoreitten tutkimusten mukaan simvastatiinin on osoitettu annoksella 80 mg/vrk pienentävän seerumin serebrosterolipitoisuutta (Locatelli ym. 2002). Yhtenevästi tämän havainnon kanssa simvastatiini hidasti Alzheimer-potilailla Mini Mental State -testin mittaamaa kognitiivisen suorituskyvyn heikentymistä (Simons ym. 2002). Näitten käänteentekevien havaintojen tueksi on saatu viitteitä statiinien antioksidatiivisesta, lipidikalvojen peroksidaatiota vähentävästä ja jopa epäsuorasti apoptoottista solukuolemaa vähentävästä vaikutuksesta, joka saattaa välittyä sytokiinien (mm. TNF-α) vähentyneen erityksen kautta (Vaughan ja Delanty 1999). Havainnot viittaavat neuroprotektiivisiin vaikutuksiin, mutta niiden kliininen merkitys on vielä osoittamatta. Tämä vaatii todennäköisesti pitkäkestoisia tutkimuksia. PROSPER-tutkimuksessa (Shepherd ym. 2002) vertailtiin pravastatiinia ja lumetta 70 82-vuotiailla, valtimotautien suhteen suuren riskin potilailla (n = 5 804). Sepelvaltimotautitapahtumat ja TIA-kohtaukset vähenivät merkitsevästi pravastatiinia saaneilla, mutta aivohalvauksien määrässä ja kognitiivisen funktion muutoksissa ei ollut eroa ryhmien välillä seuranta-aikana. Huomattakoon, että PROSPER-tutkimuksen kesto oli lyhyempi (keskimäärin 3,2 vuotta) kuin muissa suurissa statiinitutkimuksissa, joissa todettiin aivohalvauksien vähentyminen (ks. jäljempänä). Statiinihoidon hyödyllinen vaikutus aivovaltimotaudissa saattaakin välittyä usealla mekanismilla (taulukko 2), jotka voivat aivovaltimoiden kannalta olla joko suoria (paikalliset vaikutukset) tai epäsuoria (embolian esto). Kokeellisesti statiinihoidolla on todettu olevan neuroprotektiivista, aivokudosta iskemialta ja hypoksialta suojaavaa vaikutusta (Vaughan ja Delanty 1999, Balduini ym. 2001). Aivohalvauksen ehkäisyn kannalta mielenkiintoinen on myös yhdessä tutkimuksessa esiin tullut statiinihoidon verenpainetta alentava vaikutus (Glorioso ym. 1999), joka saattaa välittyä endoteelin toimintahäiriön korjaantumisen kautta. Statiinien kliiniset hyödyt erityisesti sepelvaltimotaudin kannalta sekä primaari- että sekundaaripreventiossa on osoitettu vakuuttavasti useissa lumekontrolloiduissa tutkimuksissa (Bucher ym. 1999). Mekanismia ei tunneta tarkasti, mutta myös iskeemisten aivohalvauksien on todettu vähentyneen simvastatiinilla ja pravastatiinilla tehdyissä sekundaaripreventiotutkimuksissa (Strandberg 1999). Meta-analyysin mukaan fataalin ja ei-fataalin aivohalvauksen keskimääräinen vähentymä statiinitutkimuksissa on ollut noin 24 % (Bucher ym. 1998). Vastikään julkaistussa suuressa Heart Protection Stu- 2554 M. Kaste ym.

dyssa (HPS, Heart Protection Study Collaborative Group 2002) simvastatiinihoidon annoksin 40 mg/vrk todettiin vähentävän aivohalvauksia myös primaaripreventiopotilailla ja uusia aivohalvauksia potilailla, joilla oli lähtövaiheessa pelkkä aivovaltimotauti. Tärkeä havainto oli myös se, ettei kolesterolipitoisuuden tehokkaaseen pienentämiseen liittynyt suurentunutta aivoverenvuodon riskiä. Myös muita tutkimuksia pelkästään aivovaltimotautia sairastavilla on meneillään (SPARCL-tutkimus atorvastatiinista). Jo nyt näyttää kuitenkin siltä, että statiinihoidosta on hyötyä kaikille suuren riskin potilaille riippumatta siitä, missä kohdassa valtimopuustoa ateroskleroosia esiintyy. Hyöty näyttää myös olevan kolesterolipitoisuudesta riippumaton. Tämä saattaa johtua siitä, että statiinien pleiotrooppisilla ja mahdollisilla neuroprotektiivisillakin vaikutuksilla on kliinistä merkitystä. Statiinien käyttö ns. pre-emptiivisenä solunsuojalääkkeenä aivoverenkierron kannalta riskiryhmään kuuluvilla näyttää siis mielekkäältä. ACE:n estäjät ja angiotensiinireseptorin salpaajat Taulukko 3. ACE:n estäjien muita kuin verenpaineeseen kohdistuvia vaikutuksia. Anti-inflammatorinen vaikutus Oksidatiivisen stressin vähentyminen Ateroomaplakin stabilointi Ateroskleroosin etenemisen estyminen Solujen kasvun estyminen Antitromboottinen vaikutus Kohonnut verenpaine on aivohalvauksen merkittävä riskitekijä, ja sen alentaminen on tärkeää. Antihypertensiivisellä lääkehoidolla on onnistuttu vähentämään aivovaltimotautitapahtumia viidessä vuodessa keskimäärin 38 % (Suomen Verenpaineyhdistys ry. 2002). Hypertensiivisillä potilailla uusiutuneen aivohalvauksen riski on lääkehoidolla vähentynyt noin 28 % (Gueyffier ym. 1997). Verenpaineen vaikutusta riskiin muokkaavat kuitenkin myös muut riskitekijät. Tämä on mm. osoitettu verenpaineen ja kuolleisuuden välisen yhteyden osalta pitkän ajan seurannassa (Strandberg ym. 2001). Toisaalta samanaikainen tulehdus nostaa verenpainetasoa (Abramson ym. 2002). Olisikin loogista, että kaikki verenpainelääkkeiden kliiniset vaikutukset eivät välttämättä välity verenpainetta alentavan vaikutuksen kautta. ACE:n estäjät kehitettiin alun perin verenpainelääkkeiksi. Ne vähentävät valtimoita supistavan angiotensiini II:n muodostumista ja voivat vaikuttaa myös bradykiniiniä lisäävästi (Tikkanen ja Tikkanen 1995, Lehtonen 1999). ACE:n estäjien voidaankin ajatella estävän aivohalvauksia antihypertensiivisen vaikutuksensa kautta. Mutta myös näillä lääkkeillä on viime aikoina havaittu olevan muitakin vaikutuksia (Faggiotto ja Paoletti 1999) (taulukko 3). Monet niistä ovat statiinien vaikutusten kaltaisia ja epäilemättä hyödyllisiä aivohalvauksen ehkäisyn kannalta. HOPE-tutkimuksessa oli mukana suuren kardiovaskulaarisen riskin potilaita (myös aivohalvauksen jo sairastaneita), ja heillä ACE:n estäjä ramipriili pienensi aivoinfarktin ja TIA-kohtauksen vaaraa 32 % ja fataalit aivohalvaukset vähenivät 61 % (Bosch ym. 2002). Kuitenkin verenpaineen keskimääräinen lasku oli vain 3,8 (systolinen) ja 2,8 mmhg (diastolinen). PROGRESS-tutkimuksessa oli mukana TIAkohtauksen tai lievän aivohalvauksen sairastaneita, ja heillä ACE:n estäjän perindopriilin ja indapamidi-diureetin yhdistelmä pienensi uusiutuneen aivovaltimotautitapahtuman riskiä 43 % (PROGRESS Collaborative Group 2001). Tässäkään tutkimuksessa hyöty ei riippunut siitä, oliko potilailla hypertensio vai ei. PROGRESStutkimuksessa pelkän ACE:n estäjän vaikutus toisin kuin yhdistelmän ei kuitenkaan eronnut lumelääkkeen tehosta. Aiemmin julkaistussa CAPPP-tutkimuksessa ACE:n estäjän kaptopriilin käyttöön liittyi lievästi lisääntynyt aivohalvauksien riski verrattuna beetasalpaaja- tai diureettihoitoon tai niiden yhdistelmään (Hansson ym. 1999). Nämä tulokset herättävät kysymyksiä ACE:n eston vaikutuksista aivohalvausriskiin sellaisenaan (Staessen ja Wang 2001). Onkin mahdollista, että hyöty riippuu yksittäisten lääkkeiden muista ominaisuuksista. Meneillään olevat tutkimukset antavat tältä osin lisätietoa. Mitä uutta tulossa aivoinfarktin ehkäisyyn? 2555

Aivoinfarktiriskin kannalta hyödyn arviointia vaikeuttaa se, että useimmiten tulos ja päätetapahtumat eivät ilmene tutkimusraporteista ennestään iskeemisiä aivo-oireita saaneiden ja muiden osalta, joten primaari- ja sekundaariprevention tehon vertailu ei ole mahdollista. Angiotensiinireseptorin (ATR) salpaajien eli sartaanien (eprosartaani, irbesartaani, kandesartaani, losartaani, telmisartaani, valsartaani) vaikutus on»distaalisempi» kuin ACE:n estäjien. Ne estävät suoraan angiotensiini II:n vaikutuksia mm. alentaen verenpainetta ACE:n estäjien tavoin (Tikkanen ja Tikkanen 1995, Lehtonen 1999). Käytännön kliininen etu ACE:n estäjiin verrattuna on kuitenkin se, että niihin liittyy harvoin haittavaikutuksena yskää. Aivan viime aikoihin asti on ollut epätietoisuutta siitä, ovatko ATR:n salpaajat merkittävien kardiovaskulaaritapahtumien suhteen samanarvoisia ACE:n estäjien kanssa. Keväällä 2002 julkaistussa LIFE-tutkimuksessa losartaani osoittautui beetasalpaajaa tehokkaammaksi ehkäisemään mm. aivohalvauksia, vaikka verenpaine aleni ryhmissä saman verran (Dahlöf ym. 2002). Erityisen mielenkiintoisia tulevat olemaan tutkimukset, joissa selvitetään, ovatko ACE:n estäjien ja statiinien vaikutukset kliinisesti päällekkäisiä, additiivisia vai peräti synergistisiä suurentuneen riskin potilailla, jotka jo entuudestaan käyttävät jotakin antitromboottista lääkitystä. Antitromboottinen hoito Antitromboottisen hoidon teho aivoinfarktin ehkäisyssä kulminoituu eteisvärinäpotilailla, joilla antikoagulaatio varfariinilla on edelleen tehokkain kaikista aivoinfarktin lääkkeellisen ehkäisyn muodoista, mutta silti liian vähän käytetty, kuten tässä lehdessä on äskettäin todettu (Lindsberg ym. 2001). Asetyylisalisyylihapolla (ASA) voidaan välttää primaaripreventiossa suurentuneen riskin ryhmässä tuhatta hoidettua potilasta kohti 12 aivohalvausta vuodessa ja varfariinilla 36 verrattuna hoitoon ilman antitromboottista lääkitystä. Varfariinin parempi teho on siis selvä; 24 aivohalvausta vähemmän ASAan verrattuna. Sekundaaripreventiossa varfariinia käytettäessä ilmaantuu vastaavasti 72 halvausta vähemmän kuin ilman lääkitystä ja 48 vähemmän kuin ASAa käyttäneillä (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators 1996, Hart ym. 1999). Myös muissa potilasryhmissä antitromboottinen hoito on jo pitkään ollut ateroskleroosin komplikaatioiden, ei-fataalin sydäninfarktin, aivoverenkierron ei-fataalin häiriön ja vaskulaarisen kuoleman estossa hoidon peruspilari, ja tuore meta-analyysi vahvisti tämän (Antithrombotic Trialists Collaboration 2002). Meta-analyysissä oli mukana 287 tutkimusta, joissa oli verrattu aktiivilääkettä lumeeseen 135 000 potilaan aineistossa ja 77 000 potilaan aineistossa toiseen aktiivilääkkeeseen. Aiempien tutkimusten ja meta-analyysien pohjalta oli varmaa, että pitkäkestoinen antitromboottinen hoito on tehokasta TIA- ja aivoinfarktipotilailla. Tämä metaanalyysi puolestaan osoitti, että hoito voidaan aloittaa ja sitä voidaan turvallisesti jatkaa pitkään heti akuutin iskeemisen aivoinfarktin jälkeen. Lisäksi tuli esiin, että ASAn annos 75 150 mg näyttää olevan yhtä tehokas kuin isommat annokset ja että jos ASA on vasta-aiheinen, klopidogreeli on käypä vaihtoehto. Meta-analyysin tekijät eivät sen sijaan katsoneet dipyramidolin (DP) liittämisen ASAan tuovan lisähyötyä, joskin yhdessä tutkimuksessa, ESPS 2:ssa, näin tapahtui selvästi (Diener ym. 1996). Tutkimuksen perusteella on laskettavissa, että kun ASAlla voidaan estää 29 aivoinfarktia tuhatta hoidettua kohti, DP:n ja ASAn yhdistelmä estää niitä 58. Meta-analyysin tekijät arvioivat tämän voivan johtua siitä, että tutkimuksessa käytetty DP:n formulaatio oli aikaisempia tehokkaampi, tai sitten kyse oli sattumasta. Meta-analyysin tulos ei tee oikeutta yhdistelmähoidolle, koska tutkimuksessa ei ollut erikseen analysoitu yhdistelmän tehokkuutta aivoinfarkti- ja TIA-potilailla. Lukuisat tutkimukset ja kaksi meta-analyysiä (Algra ym. 1996, Tijssen 1998) ovat osoittaneet ASAn estävän näissä potilasryhmissä aivoinfarkteja vain noin 13 % lumelääkkeeseen verrattuna. Barnett ym. (1995) totesivat vastaavassa meta-analyysissä ASAn tehon olevan aivoinfarktin tai TIA:n sairastaneilla noin 11 15 % ja että ASAn ja DP:n yhteiskäyttö on pienentänyt aivoinfarktin riskiä 38 %. Par- 2556 M. Kaste ym.

haillaan menossa oleva European/Australian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial (ESPRIT) antanee vastauksen siihen, lisääkö DP ASAn tehoa niin kuin tapahtui ESPS 2 -tutkimuksessa. ASAn lisäksi on pyritty löytämään uusia ja tehokkaampia hoitovaihtoehtoja. Varsin mielenkiintoinen on klopidogreelin ja ASAn yhdistelmä. Se on tehokas koronaaripotilailla (Yusuf ym. 2001). Meneillään oleva MATCH-tutkimus selvittää, onko se myös ei-fataalin aivoinfarktin, ei-fataalin sydäninfarktin ja vaskulaaristen kuolemien estossa tehokkaampi kuin pelkkä klopidogreeli suuren riskin aivoinfarkti- ja TIA-potilailla. Tuloksia saataneen odottaa vielä noin kaksi vuotta. Niitä odotellessa tämä yhdistelmähoito saattaa tulla kyseeseen potilailla, joilla on ollut hiljan iskeeminen sydäntapahtuma, joiden vuotovaara on vähäinen ja jotka ovat saaneet iskeemisen aivoinfarktin jonkin toisen antitromboottisen estohoitodon aikana (Albers ja Amarenco 2001). Yhteisiä hoitosuosituksia Euroopan alueella laativa European Stroke Initiative (EUSI), joka on European Stroke Councilin, European Neurological Societyn ja European Federation of Neurological Societiesin asiantuntijaryhmä, on suosittanut aivoinfarktin ehkäisyyn ASAa annoksin 50 325 mg/vrk, saatavuuden mukaan yhdistelmävalmistetta, joka sisältää 25 mg ASAa ja 200 mg DP:tä (otetaan kahdesti vuorokaudessa), tai klopidogreelia 75 mg/vrk (Bogousslavsky ym. 2000). Vitamiinit Antikoagulaatio varfariinilla on edelleen tehokkain kaikista aivoinfarktin lääkkeellisen ehkäisyn muodoista, mutta silti liian vähän käytetty. Ravinnon C-vitamiini, beetakaroteeni ja E-vitamiini ovat fysiologisia antioksidanttilähteitä, joilla on arveltu olevan suojaavaa vaikutusta syövän ja koronaaritaudin synnyssä. Satunnaistetuissa lumekontrolloiduissa tutkimuksissa (HOPE ja HPS) tätä ei ole kuitenkaan voitu näyttää toteen. Viime aikoina homokysteiini on liitetty niin aivoinfarktin kuin myös sydäninfarktin riskitekijöiden pitkään luetteloon (Kullo ym. 2000). Se voi kiihdyttää ateroskleroosia heikentämällä endoteelin toimintaa, lisäämällä LDL:n oksidaatiota, heikentämällä verisuonten seinämän reaktiota typpioksidiin ja lisäämällä tromboosialttiutta koagulaatiotekijöiden kautta, kuten aktivoimalla tekijä V:tä, estämällä proteiini C:tä, aktivoimalla tpa:ta ja lisäämällä trombosyyttien aggregaatiota (Gorelick 2002). Sen pitoisuus suurenee mm. foolihapon sekä B 6 - ja B 12 -vitamiinien puutteessa, ja vitamiinisubstituutiolla sen pitoisuutta voidaan vähentää (Eikelboom ym. 1999). Vähentääkö vitamiinisubstituutio iskeemisiä aivoinfarkteja ratkennee, kun meneillään olevat Bergen Vitamin Study, Vitamins in Stroke Prevention (VISP) -tutkimus ja Vitamins to Prevent Stroke Study (VITA- TOPS) valmistuvat. Angioplastia ja stentit TIA- ja aivoinfarktipotilailla, joiden oireiden syynä on kaulavaltimon tiukka ahtauma, riski saada uusi aivoinfarkti on ECST- ja NASCETtutkimuksen mukaan noin 28 % kahden vuoden aikana. Nämä tutkimukset osoittivat, että vaaraa voidaan vähentää tuntuvasti karotiskirurgialla: NASCET-tutkimuksessa vähenemä oli 16,2 % ja ECST-tutkimuksessa 6,5 % (European Carotid Surgery Trialists Collaborative Group 1998, Barnett ym. 1999). Leikkaukseen liittyi kuitenkin NASCET-tutkimuksessa 5,8 %:n riski halvaantua tai kuolla. ECST-tutkimuksessa vaaran suuruus oli 7,5 %. Vaikean halvauksen tai kuoleman riski oli NASCET-tutkimuksessa 2,1 % ja ECST-tutkimuksessa 3,7 %. Perkutaaninen transluminaalinen angioplastia on rutiinia iskeemisen sepelvaltimotaudin hoidossa, ja tätä menetelmää on sovellettu myös kaulavaltimoahtauman hoitoon, jolloin vaikeiden komplikaatioiden määrä on ollut alle 5 % yli tuhannen potilaan sarjassa (Brown 1998). Silti kaksi ensimmäistä satunnaistettua tutkimusta, joissa angioplastiaa verrattiin karotisen- Mitä uutta tulossa aivoinfarktin ehkäisyyn? 2557

darterektomiaan, jouduttiin keskeyttämään angioplastian osoittauduttua karotiskirurgiaa paljon huonommaksi hoitovaihtoehdoksi (Naylor ym. 1998, Alberts ym. 2001). Vasta kolmas, CAVATAS-tutkimus, voitiin viedä loppuun saakka ja tällöinkin lähinnä sen vuoksi, että kirurgisesti hoidettujen potilaiden ennuste oli odotettua heikompi. Leikattujen potilaiden perioperatiivisten halvausten ja kuolemien määrä oli 9,9 % ja vaikeiden halvausten ja kuolemien 5,9 %; angioplastialla hoidettujen vastaavat luvut olivat 10,0 % ja 6,4 % (CAVATAS Investigators 2001). Tämän johdosta Lancet-lehden pääkirjoituksessa todettiin, että karotisangioplastiaa tulisi käyttää kaulavaltimoahtauman hoitoon vain poikkeustapauksissa (Spence ja Eliasziw 2001). CAVATAS-tutkimuksessa uusien aivoinfarktien määrä oli pieni kolmen vuoden seuranta-aikana. Kaikki aivoinfarktit ja kuolemat mukaan luettuina perioperatiivisten komplikaatioiden määrä oli angioplastiaryhmässä 14,3 % ja leikkausryhmässä 14,2 %. Yli 70 %:n restenoosi kehittyi 21 %:lle angioplastialla hoidetuista ja 5 %:lle leikkauspotilaista 12 kuukauden aikana. CAVATAS-tutkimus kesti seitsemän vuotta. Sen loppuvaiheessa angioplastiaan liitettiin stentti 55 potilaalla, koska tämä oletettavasti vähentää komplikaatioita ja parantaa hoitotuloksen pysyvyyttä aivan kuten koronaariangioplastiassa. Yli 2 000 potilaan karotisstenttirekisterissä 30 vuorokauden komplikaatioriski oli 5,8 % eli suunnilleen sama kuin karotiskirurgiassa (Wholey ym. 1998). Tästä suotuisasta kehityksestä huolimatta yhdistetyn angioplastia- ja stenttihoidon tuloksellisuudesta totunnaiseen karotiskirurgiaan verrattuna puuttuu toistaiseksi objektiivinen näyttö. Yhdysvaltojen sydäntautiyhdistyksen asiantuntijaryhmä toteaakin, että harvoja poikkeuksia lukuun ottamatta karotisstenttihoito tulisi rajoittaa hyvin suunniteltuihin satunnaistettuihin tutkimuksiin, joiden tuloksia valvotaan tehokkaasti (American Heart Association Writing Group 1998). Samaan päätyivät CAVATAS-tutkijat ja käynnistivät satunnaistetun International Carotid Stenting Studyn eli CAVATAS 2 -tutkimuksen. Siinä verrataan yhdistettyä karotisangioplastiaa ja stenttihoitoa tavanomaiseen karotisendarterektomiaan kaulavaltimon oireisesta tiukasta ahtaumasta kärsivillä potilailla. Vastaavanlainen National Institute of Healthin rahoittama tutkimus Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stenting Trial (CREST) on käynnistymässä Yhdysvalloissa. Näiden tutkimusten valmistuttua tiedämme, onko angioplastian ja stentin yhdistelmä yhtä hyvä, parempi vai huonompi vaihtoehto kaulavaltimon tiukassa oireisessa ahtaumassa. Pohdinta Aivoverisuonisairauksien aiheuttamat vuosittaiset kustannukset olivat vuonna 1999 2,6 miljardia markkaa ja muodostivat 6,1 % Suomen terveydenhuollon kokonaiskustannuksista, ja epäsuorat kustannukset saattavat olla samanveroiset (Fogelholm ym. 2001). Aivoverisuonisairaudet eivät kuitenkaan ole vain vanhusten ongelma: niiden vuoksi joutuu vuosittain eläkkeelle useampi alle 55-vuotias suomalainen kuin sepelvaltimotaudin takia (J. Karjalainen, henkilökohtainen tiedonanto). Aivoverisuonisairauksien ehkäisy on onnistunut meillä varsin hyvin, ja näiden tautien esiintyvyys on pienentynyt (Numminen ym. 1996), mutta väestön ikääntyessä sairastuneiden määrä saattaa kaksinkertaistua vuoteen 2030 mennessä (Fogelholm ym. 2001), ellei ehkäisyssä onnistuta vielä aiempaa paremmin. Tähän on kuitenkin mahdollisuuksia, sillä tuoreiden tutkimusten mukaan uusilla verenpainelääkkeillä ACE:n estäjillä ja ATR:n salpaajilla saadaan entistä tehokkaammin ehkäistyä verenpainetautiin liittyviä aivoverisuonisairauksia ja niiden esiintyvyys vähenemään jopa normaalipaineisilla. Ongelmana on kuitenkin se, pystyykö yhteiskunta kustantamaan hoidon. Kun hoidetaan ramapriililla 67:ää potilasta viiden vuoden ajan, ehkäistään yksi aivoverisuonisairaus, ja käytettäessä perindopriilin ja indapamidin yhdistelmää aivovaltimotautia jo sairastavilla on tarpeen hoitaa neljäätoista potilasta viiden vuoden ajan, jotta ehkäistään yksi uusi aivoverisuonitapahtuma (Gorelick 2002). Hankey ja Warlow (1999) päätyivät kriittisessä katsauksessaan siihen, ettei näiden uusien verenpainelääkkeiden käyttö ole 2558 M. Kaste ym.

kustannusvaikuttavaa. Vastaavasti vuoden ASAlääkityksen hinnalla saadaan vain runsaan viikon annos klopidogreelia, joten lisähyödyn muuttaminen lisäarvoksi yksittäisen potilaan tapauksessa kaipaa yhteiskunnan taholta paitsi»välirahaa» myös kriittistä kustannus-hyötyanalyysiä. Mahdolliset lisähyödyt muiden valtimotapahtumien osalta olisi kuitenkin myös huomioitava näissä laskelmissa. Statiinien tehosta aivoinfarktien estossa on saatu uutta näyttöä HPS-tutkimuksessa (Heart Protection Study Collaborative Group 2002), ja sen ennakoidaan varmistuvan entisestään SPAR- CL-tutkimuksen valmistuessa. Statiinit vähentävät aivoinfarktin riskiä myös normaalit kolesteroliarvot omaavilla henkilöillä. Tämä tekee niistä entistä kiinnostavampia myös aivoinfarktien ehkäisyssä, varsinkin kun otetaan huomioon, että kolesterolin merkitys aivoinfarktin riskitekijänä on ollut kiistanalainen. Kun paravastatiinilla hoidetaan 83:a potilasta viiden vuoden ajan, ehkäistään yksi aivoverisuonisairaus (Gorelick 2002). Edellä mainitussa katsauksessa Hankey ja Warlow (1991) päätyivät siihen, ettei statiinien käyttö ole kustannusvaikuttavaa, jos arvioidaan pelkästään aivoverisuonisairauksien ehkäisyä. Koska esimerkiksi statiineilla ja ACE:n estäjillä voidaan ehkäistä myös muita valtimotapahtumia etenkin sepelvaltimotautia niiden kokonaiskustannusvaikuttavuus on ilman muuta parempi. Yhdysvaltalainen asiantuntijaryhmä suosittaa statiinien käyttöä oireisessa kaulavaltimotaudissa (Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults 2001), kun taas eurooppalainen suositus toteaa, että statiinit vähentävät sepelvaltimopotilailla aivoverisuonisairauksia ja että niistä on luultavasti hyötyä aivoinfarktipotilaille, joilla seerumin kolesterolipitoisuus on suurentunut (Bogousslavsky ym. 2000). Antitromboottinen hoito on eräs iskeemisen aivoinfarktin ehkäisyn peruspilareista, mutta nykyään käytettävien lääkkeiden teho on vielä kaukana tyydyttävästä. Antithrombotic Trialists Collaboration -ryhmä (2002) päätyi suosittamaan aivoverisuonisairauksien ehkäisyyn ASAa annoksin 75 150 mg/vrk. Se totesi myös, että ASAn yhdistämisestä toiseen lääkkeeseen saattaa olla hyötyä valikoiduissa tapauksissa mutta että yhdistelmähoidoista sydänverisuonisairauksien ehkäisyssä kaivataan vielä lisätutkimuksia. European Stroke Initiativen asiantuntijaryhmä päätyi sekin suosittamaan aivoverisuonisairauksien ehkäisyyn ASAa annoksin 50 325 mg/vrk. Ryhmä totesi myös, että kun 25 mg ASAa ja 200 mg dipyridamolia sisältävää yhdistelmävalmistetta on saatavilla, sitä voidaan käyttää kahdesti vuorokaudessa, ja että klopidogreeli (75 mg/vrk) on myös käypä vaihtoehto (Bogousslavsky ym. 2000). MATCH-tutkimuksen valmistuttua selviää, onko ASAn ja klopidogreelin yhdistelmä tehokkaampi kuin pelkkä klopidogreeli, ja suunnitteilla olevan CHARIS- MA-tutkimuksen aikanaan valmistuttua tiedetään, onko ASAn ja klopidogreelin yhdistelmä tehokkaampi kuin ASA yksin. Useita muitakin antiaggregatiivisia lääkkeitä on vaiheen II tutkimuksissa ja siirtymässä vaiheeseen III, joten on mahdollista, että iskeemisen aivoinfarktin estomahdollisuudet paranevat lähivuosina. Karotiskirurgia on kiistatta tiukan oireisen kaulavaltimoahtauman tehokas hoito, kunhan vakavien leikkauskomplikaatioiden määrä jää noin 6 %:iin. Tällöin tarvitsee leikata vain kuusi potilasta yhden aivoinfarktin estämiseksi. Tästä huolimatta leikkaushoidon kustannusvaikuttavuutta aivoinfarktin estossa on pidetty kyseenalaisena (Hankey ja Warlow 1999). Jos CAVA- TAS 2- ja CREST-tutkimukset osoittavat, että kaulavaltimon oireisen tiukan ahtauman pallolaajennus ja stentin asennus on yhtä tehokasta ja turvallista kuin karotiskirurgia, tämä hoito saattaa korvata huomattavan osan kaulavaltimoleikkauksista, sillä se on potilaille miellyttävämpää ja yhteiskunnalle halvempaa. Toistaiseksi hoito on kokeellista ja sitä tulisi Yhdysvaltojen sydäntautiyhdistyksen asiantuntijaryhmän suosituksen mukaan antaa vain satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten yhteydessä (American Heart Association Writing Group 1998). Harvassa sairaudessa on yhtä paljon vaakalaudalla kuin aivoinfarktissa: ennestään täysin terve ihminen saattaa silmänräpäyksessä muuttua vuosikymmeniä jatkuvan inhimillisen kärsimyksen ja päivittäisen hoitoprosessin kohteeksi. Mitä uutta tulossa aivoinfarktin ehkäisyyn? 2559

Tämä motivoi etsimään herkeämättä tehokkaampia ehkäisyn muotoja. Kun uusin tutkimustieto verenpainelääkkeistä ja statiineista heijastuu hoitokäytäntöön, paranevat aivoverisuonisairauksien ehkäisyn mahdollisuudet oleellisesti. Näin saattaa käydä myös, kun meneillään olevat tutkimukset angioplastia- ja stenttihoidon tehokkuudesta ja turvallisuudesta valmistuvat, ja paljon odotetaan myös uusilta antitromboottisilta lääkeaineilta. Kirjallisuutta Abramson JL, Weintraub WS, Vaccarino V. Association between pulse pressure and C-reactive protein among apparently healthy US adults. Hypertension 2002;39:197 202. Albers GW, Amarenco P. Combination therapy with clopidogrel and aspirin. Can CURE results be extrapolated to cerebrovascular patients. Stroke 2001;32:2948 9. Alberts MJ for the publications committee of the WALLSTENT. Results of a multicenter prospective randomized trial of carotid artery stenting vs carotid endarterectomy. Stroke 2001;32:325 (Abstrakti). Algra A, van Gijn J. ASA at any dose above 30 mg offers only modest protection after cerebral ischemia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;60:197 9. AHA Carotid Stenting and Angioplasty Writing Group. A statement for Healthcare Professionals from the Councils on Cardiovascular Radiology, Stroke, Cardio-Thoracic and Vascular Surgery, Epidemiology and Prevention, and Clinical Cardiology. Stroke 1998;29: 336 48. Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71 86. Balduini W, De Angelis V, Mazzoni E, Cimino M. Simvastatin protects against long-lasting behavioral and morphological consequences of neonatal hypoxic/ischemic brain injury. Stroke 2001;32:2185. Barnett HJM, Eliasziw M, Meldrum HE. Drugs and surgery in the prevention of ischemic stroke. N Engl J Med 1995;332:238 48. Barnett HJM, Taylor DW, Eliasziw M, ym. Benefit of carotid endarterectomy in patients with symptomatic moderate or severe stenosis. N Engl J Med 1999;339:1415 25. Bonita R. Epidemiology of stroke. Lancet 1992;339:342 4. Bogousslavsky J, Kaste M, Olsen TS, Hacke W, Orgogozo J-M for the EUSI Executive Committee. Risk factors and stroke prevention. Cerebrovasc Dis 2000;10(Suppl 3):12 21. Bosch J, Yusuf S, Pogue J, ym. Use of ramipril in preventing stroke: double blind randomised trial. BMJ 2002;324:699 702. Brown MM. Angioplasty for stroke prevention. Kirjassa: Ginsberg L, Bogousslavsky J, toim. Cerebrovascular diseases: pathophysiology, diagnosis and management. Oxford: Blackwell, 1998, s. 1931 44. Bucher HC, Griffith LE, Guyatt GH. Effect of HMGcoA reductase inhibitors on stroke. A meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 1998;128:89 95. Bucher HC, Griffith LE, Guyatt GH. Systematic review on the risk and benefit of different cholesterol-lowering interventions. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:187 95. CAVATAS Investigators. Endovascular versus surgical treatment in patients with carotid stenosis in the Carotid and Vertebral Artery Transluminal Angioplasty Study (CAVATAS): a randomised trial. Lancet 2001;357:1729 37. Dahlöf B, Devereux R, Kjeldsen SE, ym. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003. De Schryver EL. Design of ESPRIT. An international randomized trial for secondary prevention after non-disabling cerebral ischaemia of arterial origin. European/Australian stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trials (ESPRIT) group. Cerebrovasc Dis 2000;10: 147 50. Diener HC, Cunha L, Forbers C, ym. European Stroke Prevention Study 2. DP and acetosalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996;143:1 13. Eikelboom JW, Lonn E, Genest J, ym. Homocysteine and cardiovascular disease: a critical review of the epidemiological evidence. Ann Intern Med 1999;131:363 75. European Carotid Surgery Trialists Collaborative Group. Randomised trial of carotid endarterectomy for recently symptomatic carotid stenosis: final results of the MRC European Carotid Surgery Trial (ECST). Lancet 1998;351:1379 87. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486 97. Faggiotto A, Paoletti R. Statins and blockers of the renin-angiotensin system: vascular protection beyond their primary mode of action. Hypertension 1999;34:987 96. Fogelhom R, Rissanen A, Nenonen M. Aivoverisuonisairauksien aiheuttamat suorat ja epäsuorat kustannukset Suomessa. Suom Lääkäril 2001;36:3536 7. Glorioso N, Troffa C, Filigheddu F, ym. Effect of the HMG-CoA reductase inhibitors on blood pressure in patients with essential hypertension and primary hypercholesterolemia. Hypertension 1999;34: 1281 6. Gorelick PB. Stroke prevention therapy beyond antithrombotics: unifying mechanisms in ischemic stroke pathogenesis and implications for therapy. Stroke 2002;33:862 75. Gueyffier F, Boissel JP, Boutitie F, ym. Effect of antihypertensive treatment in patients having already suffered from stroke. Gathering the evidence. The INDIANA (Individual Data Analysis of Antihypertensive intervention trials) Project Collaborators. Stroke 1997;12:2557 62. Hankey GJ, Warlow CP. Treatment and secondary prevention of stroke: evidence, costs, and effects on individuals and populations. Lancet 1999;354:1457 63. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, ym. Effect of angiotensin-concerting enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999;353:611 6. Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999;131:492 501. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 highrisk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7 22. Kaste M, Fogelholm R, Rissanen A. Economic burden of stroke and the evaluation of new therapies. Publ Health 1998;112:103 12. Kaste M, Thomassen L, Grond M, Hacke W ym. Thrombolysis for acute ischemic stroke. A consensus statement of the 3 rd Karolinska Stroke Update, October 30-31, 2000. Stroke 2001;32:2717 8. Kullo IJ, Gau GT, Tajik AJ. Novel risk factor atherosclerosis. Mayo Clin Proc 2000;75:369 80. Lehtonen J. Angiotensiini II:n reseptorit sydän- ja verisuonitautien patogeneesissä. Duodecim 1999;115:1395. Lindsberg PJ, Roine RO, Kaste M. Aivoinfarktin ehkäisyn mahdollisuudet lisääntyvät. Duodecim 2001;117:917 9. Locatelli S, Lutjohann D, Schmidt HH, Otto C, Beisiegel U, von Bergmann K. Reduction of plasma 24S-hydroxycholesterol (cerebrosterol) levels using high-dosage simvastatin in patients with hypercholesterolemia: evidence that simvastatin affects cholesterol metabolism in the human brain. Arch Neurol 2002;59:213 6. Lutjohann D, Papassotiropoulos A, Bjorkhem I, ym. Plasma 24S-hydroxycholesterol (cerebrosterol) is increased in Alzheimer and vascular demented patients. J Lipid Res 2000;41:195 8. Murray CJ, Lopez AD. Mortality by cause for eight regions of the world: Global burden of disease study. Lancet 1997;349:1269 76. Naylor AR, Bolia A, Abbot RJ, ym. Randomized study of carotid angioplasty and stenting versus carotid endarterectomy: a stopped trial. J Vasc surg 1998;28:326 34. Numminen H, Kotila M, Waltimo O, Aho K, Kaste M. Declining incidence and mortality rates of stroke in Finland from 1972 to 1991. Results of three population-based stroke registers. Stroke 1996;27:1487 91. Palinski W. New evidence for beneficial effects of statins unrelated to lipid lowering. Arteriosclerol Thromb Vasc Biol 2001;21:3 5. 2560 M. Kaste ym.

PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001;358: 1033 41. Sandercock PAG, van del Belt AGM, Lindley RI, Slattery J. Antithrombotic therapy in acute ischemic stroke: an overview of the completed randomized trials. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993;56:17 25. Savolainen M. Statiinilääkkeet uusia vaikutuksia ja käyttöaiheita. Duodecim 2000;116:2833 8. Schrader J, Luders S. Preventing stroke. BMJ 2002;324:687 8. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, ym. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:1623 30. Simons M, Keller P, Dichgans J, Schulz JB. Cholesterol and Alzheimer s disease. Is there a link? Neurology 2001;57:1089 93. Simons M, Schwänzler F, Lütjohan D, ym. Treatment with simvastatin in normocholesterolemic patients with Alzheimer s disease: a 26- week randomised, placebo-controlled, double-blind trial. Ann Neurol 2002;52:346 50. Spence D, Eliasziw M. Endarterectomy of angioplasty for treatment of carotid stenosis. Lancet 2001;357:1722 3. Staessen JA, Wang J. Blood-pressure lowering for the secondary prevention of stroke. Lancet 2001;358:1026 7. Strandberg T. Statiiniako aivohalvauksen estoon? Duodecim 1999;115:9 10. Strandberg TE, Salomaa VV, Vanhanen H, Pitkälä K. Blood pressure and mortality during an up to 32-year follow-up. J Hypertens 2001;19: 35 9. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Adjusted-dose warfarin versus low-intensity, fixed-dose warfarin plus aspirin for high-risk patients with atrial fibrillation: stroke prevention in atrial fibrillation III randomized clinical trial. Lancet 1996;348:633 8. Suomen Verenpaineyhdistys ry:n asettama työryhmä. Kohonneen verenpaineen hoito. Käypä hoito -suositus. Duodecim 2002;118:110 25. Tijssen JG. Low-dose and high-dose acetylsalicylic acid with and without dipyridamole: a review of clinical trial results. Neurology 1998;51(Suppl 3):S15 16. Tikkanen I, Tikkanen T. Angiotensiini II-antagonistit. Duodecim 1995;111: 1733. Vaughan CJ, Delanty N. Neuroprotective properties of statins in cerebral ischemia and stroke. Stroke 1999;30:1969 73. Wholey MH, Wholey M, Bergeron P, ym. Current global status of carotid artery stent placement. Cath Cardiovasc Diagn 1998;44:1 6. The World Bank. World development report 1993: Investing in health. New York: Oxford University Press, 1993. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, ym. and the Clopidogrel in Unstable angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effect of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevations. N Engl J Med 2001;345:494-502. MARKKU KASTE, professori, vastaava ylilääkäri markku.kaste@hus.fi Helsingin yliopisto ja HYKS:n neurologian klinikka JUHANI SIVENIUS, professori, ylilääkäri Kuopion yliopisto, neurotieteen ja neurologian klinikka Suomen aivotutkimus- ja kuntoutuskeskus Neuron 71130 Kortejoki TIMO STRANDBERG, LT, dosentti HYKS:n sisätautien klinikka PERTTU J. LINDSBERG, dosentti, akatemiatutkija, osastonylilääkäri Biomedicum Helsinki HYKS:n neurologian klinikka PL 340, 00029 HUS 2561