KATSAUS Kipulääkkeiden uudet vaikutusmekanismit Juhana J. Idänpään-Heikkilä, Heikki Vapaatalo ja Eeva Moilanen Kivun kliininen hoito perustuu edelleenkin pääasiallisesti opioidien ja tulehduskipulääkkeiden käyttöön. Kun tietomme kipuviestin välittymisen perifeerisistä ja sentraalisista mekanismeista ovat tarkentuneet, mahdollisuudet kehittää aikaisempaa tehokkaampia, selektiivisempiä ja vähemmän haittavaikutuksia aiheuttavia lääkkeitä ovat parantuneet. Pääasiassa perifeerisesti vaikuttavista aineista lupaavimpia ovat bradykiniinireseptorien antagonistit, sytokiinien tuotantoa vähentävät tulehduslääkkeet, perifeerisesti vaikuttavat opioidit sekä typpioksidisyntaasin estäjät. Uusia tulehduskipulääkkeitä, kuten selektiivisiä syklo-oksigenaasi 2 -entsyymin estäjiä, on jo kliinisessä käytössä. Sentraalisesti vaikuttavista kipulääkkeistä prekliinisissä tai kliinisissä tutkimuksissa ovat mm. neurokiniini-, kolekystokiniini- ja N-metyyli-D-aspartaattireseptoreiden antagonistit sekä adenosiinireseptoreiden ja α 2 -adrenoseptoreiden agonistit. On varsin todennäköistä, että näistä saadaan seuraavien kymmenen vuoden kuluessa kliiniseen käyttöön tehokkaita kipulääkkeitä, joilla voidaan ainakin lisätä entisten kipulääkkeiden tehoa tai hoitaa tiettyjä spesifisiä kiputiloja. Opioidit ja steroideihin kuulumattomat tulehduskipulääkkeet ovat nykyään kliinisen kivunhoidon perusta. Molempiin ryhmiin kuuluvia yhdisteitä, kuten morfiinia ja asetyylisalisyylihappoa, on käytetty jo viime vuosisadalta lähtien. Vuosikymmenien kuluessa molemmista on kehitetty useita farmakodynaamisesti tai farmakokineettisesti parannettuja johdoksia, mutta täysin uusilla mekanismeilla vaikuttavia kipulääkemolekyylejä ei juuri ole löydetty. Trisyklisille masennuslääkkeille, epilepsialääkkeille ja puudutteille on osoitettu uusia käyttöaiheita tietyissä kiputiloissa, esimerkiksi neuropaattisessa eli hermovaurion aiheuttamassa kivussa, jossa tulehduskipulääkkeet ovat tehottomia ja opioidien teho on vaihtelevaa. Tässäkään tapauksessa ei kuitenkaan voida puhua varsinaisesti uudesta vaikutusmekanismista vaan paremminkin jo tunnettujen lääkkeiden uusista käyttöaiheista. Kivun välittyminen keskushermostossa ja kipu kokemuksena ovat monimutkaisia ja monitasoisia ilmiöitä, joihin liittyvien perustapahtumien tuntemus on vielä nykyäänkin puutteellista. Descartes kuvasi vuonna 1664 kipujärjestelmän yksinkertaisena suorana kanavana iholta aivoihin ja vertasi kivun tuntemista kirkonkelloihin: kun alhaalla vedetään naruista, alkavat kirkonkellot soida tapulissa. Vielä tämän vuosisadan puoliväliin asti ja usein vielä nykyäänkin kipua on pidetty lääketieteessä ensisijaisesti vain taudin tai vamman oireena. Niinpä vasta viime vuosikymmenten aikana kivun tutkimuksessa on tapahtunut käänteentekevää edistystä, kuten opioidireseptoreiden paikantaminen keskushermostossa ja endogeenisten opioidien löytyminen 1970-luvulla. Viime aikojen suurimmat edistysaskeleet liittyvät keskushermoston plastisuuteen eli keskushermostossa tapahtuviin muutoksiin suhteessa kipu- Duodecim 114: 981 991, 1998 981
ärsykkeiden laatuun, voimakkuuteen ja kestoon. Uusia menetelmiä käyttäen voidaan nykyisin seurata myös kivun aktivoimien geenien välittämiä muutoksia kivun säätelyyn osallistuvien proteiinien synteesissä. Nämä edistysaskeleet ovat tehneet kivusta sinänsä tärkeän kohteen niin tutkimukselle kuin hoidollekin (Kalso ja Vainio 1993). Tiedon lisääntymisen myötä myös mahdollisuudet kehittää tietyntyyppisen kivun hoitoon spesifisesti vaikuttava lääkeaine ovat parantuneet. Prekliinisissä tutkimuksissa lupaavaksi osoittautuneella molekyylillä on kuitenkin vielä pitkä tie kliiniseen käyttöön. Käsittelemme tässä katsausartikkelissa lähitulevaisuuden ja nykyisiäkin mahdollisuuksia vaikuttaa farmakologisin keinoin niihin ääreis- ja keskushermoston fysiologisiin ja kemiallisiin tapahtumiin, joita perifeerinen kudosvaurio aiheuttaa. Kivun fysiologiaa Mekanismit, jotka osallistuvat kivun välittymiseen hermostossa, voidaan jakaa perifeerisiin ja sentraalisiin. Perifeerinen kudosvaurio vapauttaa runsaasti tulehduksen välittäjäaineita, kuten bradykiniiniä, prostanoideja, sytokiineja ja vapaita radikaaleja, jotka joko stimuloivat suoraan reseptoreita tai lisäävät hermopäätteiden herkkyyttä muille ärsykkeille tai välittäjäaineille. Kipuviesti välittyy perifeerisistä kudoksista keskushermostoon aluksi primaareja afferentteja säikeitä (Aδja C-syyt) pitkin selkäytimen takasarveen ja edelleen projektioneuroneita pitkin aivorungon ja talamuksen kautta aivokuoreen (kuva 1). Kipuviestiä välittävien C-syiden lisääntynyt aktiivisuus vapauttaa selkäytimen takasarvessa tavallista enemmän glutamaattia ja substanssi P:tä. C-syiden jatkuva aktivaatio aiheuttaa muutoksia sentraalisissa kipua muuntelevissa järjestelmissä, kuten kipuviestin kulkua estävissä gamma-aminovoihappo-(gaba-) ja opioidijärjestelmissä. Muita keskeisiä kipuviestin kulkua muuntelevia välittäjäaineita on esitelty kuvassa 1. Keskushermoston plastisuuteen liittyvät sentraalisten mekanismien muutokset johtavat kipuviestin helpompaan välittymiseen ja herkistymiseen selkäytimen takasarvessa ja edelleen kipuradan korkeammissa rakenteissa. Pääasiallisesti perifeerisesti vaikuttavat lääkeaineet Kudosvaurion ja tulehduksen seurauksena vapautuvat tulehduksen välittäjäaineet, kuten kiniinit, serotoniini, histamiini, eikosanoidit ja typpioksidi, aktivoivat joko suoraan tai epäsuorasti perifeerisiä kipureseptoreja eli nosiseptoreita ja aiheuttavat kipuhermojen herkistymistä ja kiihottumista (Dray 1995) (kuva 2). Näitä välittäjäaineita tuottavat entsyymit ja välittäjäaineiden reseptorit ovat perifeerisesti vaikuttavien kipulääkkeiden mahdollisia vaikutuskohtia. Kipulääkkeet voivat vaikuttaa myös suoraan kipuhermojen solukalvoilla sijaitseviin ionikanaviin ja reseptoreihin ja vähentää kipuhermojen herkistymistä. Bradykiniinireseptoreiden antagonistit. Peptidirakenteiset kiniinit ovat tärkeitä tulehduksen ja tulehduskivun välittäjäaineita (Moilanen ja Vapaatalo 1998). Bradykiniini ja kallidiini sitoutuvat bradykiniini B 1 ja B 2 -reseptoreihin (katsaus artikkelissa Hall 1997) ja säätelevät mm. suoliston, virtsateiden ja hengitysteiden sileiden lihasten jäntevyyttä, verenpainetta ja solujen jakautumista. Kudosvaurion seurauksena vapautuvat kiniinit sitoutuvat verisuonen seinämän B 2 -reseptoreihin. Ne aiheuttavat plasman ekstravasaatiota sekä laajentavat verisuonia typpioksidin ja prostasykliinin välityksellä ja voimistavat näin akuutin tulehduksen oireita (kuva 2). Kiniinit vaikuttavat myös suoraan tuntohermopäätteisiin, herkistävät niitä ja vapauttavat niistä kipua välittäviä takykiniinejä, kuten substanssi P:tä sekä kalsitoniinin kaltaista peptidiä. B 2 -reseptorin antagonistit ovat analgeettisia akuutissa tulehdusreaktiossa (Perkins ym. 1993, Griesbacher ym. 1994). B 1 -reseptoreita on terveessä kudoksessa vähän, mutta kudosvaurioalueella vapautuvat sytokiinit lisäävät B 1 -reseptoreiden tuotantoa, ja niiden merkitys korostuu pitkittyneen tulehduksen aikana. B 1 -reseptorin antagonistien on osoitettu vähentävän tulehdukseen liittyvää epänormaalia kipuherkkyyttä (Davis ja Perkins 1994). Useita B 1 - ja B 2 - reseptorien antagonisteja on kehitetty, ja niiden analgeettinen teho on osoitettu eläinkokeissa (taulukko 1). Koska ne ovat pääasiallisesti peptidianalogeja, niitä annostellaan parenteraalisesti. Viime vuosina on kehitetty mahdollisesti kliiniseen 982 J. J. Idänpään-Heikkilä ym.
Aivot Laskeutuva säätely Dynorfiini NOsyntetaasi + Glysiini GABA Nouseva informaatio 5-HT 3 GABA A CCK A CCK B 5-HT 1 GABA B Enkefaliini NPFF + Projektioneuroni α2 κ CCK + δ µ Somatostatiini Glutamaatti AMPA Kainaatti NMDA Glysiini NK 1 Glutamaatti Aspartaatti Substanssi P NK 2 NK 3 Neurokiniini A? Neurokiniini B µ? CGRP δ 5-HT 3 CCK A CCK B κ α 2 GABA A GABA B Aδ-syy C-syy Perifeeriset kipureseptorit K u v a 1. Kivun farmakologiaa. (Kalso 1995). Kuvassa esitetään niitä kivun säätelyyn osallistuvia tekijöitä, jotka johtavat kipuimpulssin ääreiskudoksesta selkäytimen kautta aivoihin. Perifeerisiä kipureseptoreita aktivoivat erilaiset mekaaniset, kemialliset ja lämpöärsykkeet. Syntyvä kipuviesti välittyy Aδ- ja C-hermosyitä pitkin selkäytimeen, jossa se siirtyy projektioneuroniin. Aminohapot (aspartaatti ja glutamaatti) ja neuropeptidit (substanssi P, neurokiniini A ja B, kalsitoniinin kaltainen peptidi ja somatostatiini) välittävät viestin synapsiraon yli sitoutumalla projektioneuronissa sijaitseviin AMPA-, NMDA- ja neurokiniini 1, 2, ja 3 -reseptoreihin. Projektioneuronia pitkin kipuviesti välittyy aivoihin (nouseva informaatio). Kipuimpulssia muuntelee aivoista takaisin selkäytimeen suuntautuva laskeutuva säätely. Selkäytimessä on myös kipuviestin välittymistä estäviä ( ) ja kiihottavia (+) välittäjäneuroneja, jotka sisältävät mm. dynorfiinia, glysiiniä ja kolekystokiniiniä. C-syissä ja projektioneuroneissa on lisäksi kipuviestin välittymistä estäviä µ-, δ-, ja κ-opioidi-, kolekystokiniini-, serotoniinija α2-adrenergisia reseptoreita. AMPA = α-amino-3-hydroksi-5-metyyli-isoksatsoli, CCK = kolekystokiniini, CGRP = kalsitoniinigeenin tapainen peptidi, GABA = gamma-aminovoihappo, 5-HT = serotoniini, NK = neurokiniini, NMDA = N-metyyli-D-aspartaatti, NPFF = neuropeptidi FF. käyttöön soveltuvia, ei-peptidirakenteisia B 2 -reseptoriantagonisteja, kuten WIN 64338 (Sawutz ym. 1994). Bradykiniinireseptorien antagonistit voivat tulevaisuudessa olla tärkeitä (tulehdus)- kipulääkkeitä. Syklo-oksigenaasientsyymin estäjät. Kudosvaurioon ja tulehdukseen liittyvät ärsykkeet käynnistävät arakidonihapon vapautumisen solukalvoista. Syklo-oksigenaasi-entsyymit (COX) syntetisoivat arakidonihaposta prostanoideja (pros- Kipulääkkeiden uudet vaikutusmekanismit 983
Kudosvaurio Tulehdus H + Syöttösolut Sytokiinit (esim. IL-1 ja TNF-α) PGt BK 5-HT Histamiini COX-2 NGF Geenien transkriptio Nosiseptiivinen hermo Sympaattinen hermosolu NA Kiihottuminen Herkistyminen H + K + Ekstravasaatio SP Vasodilaatio CGRP SP BK PGt Makrofagit Valkosolut Verihiutaleet Kudossolut Verisuonet K u v a 2. Kudosvaurion käynnistämät keskeisimmät perifeeriset tapahtumat puolustus- ja kudossoluissa, verisuonissa sekä sympaattisissa ja nosiseptiivisissa hermosoluissa (Rang 1991). BK = bradykiniini, CGRP = kalsitoniinin kaltainen peptidi, COX-2 = syklo-oksigenaasi 2 -entsyymi, 5-HT = serotoniini, IL = interleukiini, NA = noradrenaliini, NGF = hermokasvutekijä, PG = prostaglandiini, SP = substanssi P, TNFα = tuumorinekroositekijä α taglandiinit, prostasykliini ja tromboksaani) (Moilanen ja Vapaatalo 1995) (kuva 2). Monien prostanoidien erityisesti prostaglandiini E 2 :n tuotanto on lisääntynyt tulehduspesäkkeessä, ja ne voimistavat akuutin tulehduksen oireita sekä herkistävät hermopäätteitä mm. bradykiniinin kipua aiheuttavalle vaikutukselle (hyperalgeettinen vaikutus). COX-entsyymistä tunnetaan kaksi isoentsyymiä, COX-1 ja COX-2. Rakenteellisesti (konstitutiivisesti) ilmenevää COX-1-entsyymiä on käytännöllisesti katsoen kaikissa soluissa, ja se huolehtii vähäisestä fysiologisesta prostanoidituotannosta, joka mm. suojaa mahan limakalvoa ja säätelee verihiutaleiden toimintaa sekä munuaisten verenvirtausta. COX-2 indusoituu tulehduksessa. COX-2-tuotantoa lisäävät mm. bakteerituotteet ja tulehdusta voimistavat sytokiinit. Lievän ja keskivaikean kivun hoito perustuu nykyisin pääasiassa tulehduskipulääkkeisiin, joiden vaikutusmekanismina on COX-entsyymien toiminnan ja edelleen prostanoidien synteesin esto (Vane 1971, Cashman 1996) (kuva 3). Opioideista poiketen tulehduskipulääkkeiden vaikutuksille ei kehity toleranssia eivätkä ne aiheuta fyysistä riippuvuutta, mutta niiden käyttöön liittyy kuitenkin vakavia haittavaikutuksia. Keskeisimmät näistä, kuten mahan limakalvovaurio, vuotoajan piteneminen ja munuaisten verenkierron häiriöt, johtuvat ilmeisesti rakenteellisen COX-1-entsyymin estosta. Sen sijaan tulehdus- 984 J. J. Idänpään-Heikkilä ym.
T a u l u k k o 1. Eräiden uusien kipulääkkeiden vaikutusmekanismit ja nykyinen kehitysvaihe. Esimerkkiaineita Pääasiallisesti perifeerisesti vaikuttavia WIN64338, FR173657 Meloksikaami, nabumetoni, nimesulidi SKF86002 7-NI, TRIM Pääasiallisesti sentraalisesti vaikuttavia CP96345, RP67580 L365260, Cl988, devatsepidi, L368935 Ketamiini, memantiini, ditsosilpiini, AP-5 Adenosiinianalogit Deksmedetomidiini Vaikutusmekanismi tai -kohde Bradykiniini B 1 ja B 2 -reseptorin antagonistit Selektiiviset COX-2:n estäjät Sytokiinien tuotantoa vähentävät tulehduskipulääkkeet Typpioksidisyntetaasin estäjät Perifeerisesti vaikuttavat opioidit Neurokiniini NK 1 -reseptorin antagonistit Kolekystokiniini A ja B -reseptoreiden antagonistit N-metyyli-D-aspartaattireseptorin antagonistit Adenosiini A 1 -reseptorin agonistit Uudet α 2 -adrenoseptorin agonistit Lääkkeen kehitysvaihe Kliiniseen käyttöön soveltuvia, eipeptidirakenteisia molekyylejä kehitteillä Molekyylejä laajoissa kliinisissä tutkimuksissa Molekyylejä perustutkimusasteella Molekyylejä kehitteillä, kliinistä käyttöä rajoittavat haittavaikutukset Molekyylejä kliinisissä tutkimuksissa Molekyylejä kliinisissä tutkimuksissa Molekyylejä perustutkimusasteella Joitain molekyylejä jo käytössä, valikoivuutta juuri NMDA-reseptoreihin pyritään lisäämään. Haittavaikutukset rajoittavat kliinistä käyttöä Molekyylejä perustutkimusasteella. Ainoastaan peptidirakenteisia käytettävissä Molekyylejä kliinisissä tutkimuksissa kipulääkkeiden terapeuttiset vaikutukset eli analgeettinen, anti-inflammatorinen ja antipyreettinen vaikutus johtuvat COX-2-entsyymin estosta (Vane 1994). Tästä syystä viime aikoina on pyritty vähäisempien haittavaikutusten toivossa kehittämään selektiivisiä COX-2:n estäjiä (Wallace ja Cirino 1994, Frölich 1997). Nykyisistä tulehduskipulääkkeistä asetyylisalisyylihappo estää COX-1:tä selvästi pienempinä pitoisuuksina kuin COX-2:ta. Useimmat tulehduskipulääkkeet estävät terapeuttisina pitoisuuksina näitä molempia (Frölich 1997). Muutamat lääkeaineet, kuten meloksikaami, nabumetoni ja nimesulidi (taulukko 1), ovat ns. COX-2-painotteisia/COX-2- selektiivisiä tulehduskipulääkkeitä, ainakin in vitro -kokeiden mukaan. Tähän perustunee niiden suhteellisen hyvä siedettävyys (mm. maha, munuaiset). Toinen mahdollinen maha-suolikanavaa suojaava ratkaisu on liittää typpioksidia vapauttava sivuketju tulehduskipulääkemolekyyliin. Tällaisia johdoksia on syntetisoitu mm. diklofenaakista, flurbiprofeenista ja ketoprofeenista. Vapautuva typpioksidi suojaa ruoansulatuskanavan limakalvoa ylläpitämällä sen verenkiertoa, estämällä valkosolujen kiinnittymistä endoteeliin ja vähentämällä siten COX:n eston haittavaikutuksia (Wallace ja Cirino 1994). Prekliinissä ja ensivaiheen kliinisissä tutkimuksissa selektiiviset COX- 2:n estäjät ovat osoittautuneet tehokkaiksi tulehduskipua ja tulehdusta lievittäviksi yhdisteiksi, Kipulääkkeiden uudet vaikutusmekanismit 985
Fysiologinen ärsyke Tulehdus COX-1 Tavanomaiset tulehduskipulääkkeet COX-2 Prostanoidien fysiologiset vaikutukset Selektiiviset COX-2:n estäjät Tulehdus kuume hyperalgesia Tulehduskipulääkkeiden haitat maha verihiutaleet munuaiset Tulehduskipulääkkeiden terapeuttiset vaikutukset analgeettinen antipyreettinen anti-inflammatorinen uudet haitat K u v a 3. Tavanomaisten tulehduskipulääkkeiden ja uusien syklo-oksigenaasi 2 -entsyymin (COX-2) estäjien vaikutusmekanismit ja kliiniset vaikutukset. joilla on vähän tulehduskipulääkkeille ominaisia haittavaikutuksia (Vane ja Botting 1995, Kankaanranta ja Vapaatalo 1996, Frölich 1997). Selektiivisillä estäjillä voi kuitenkin olla uudentyyppisiä haittoja. Viimeaikaisten tutkimusten perusteella COX-2:lla näyttää olevan myös fysiologisia vaikutuksia, ja on mahdollista, että COX-2:n voimakas esto häiritsee esimerkiksi munuaisten normaalia elektrolyyttieritystä (Harris ym. 1994, Kömhoff ym. 1997). COX-2-poistogeenisten hiirten hedelmällisyys on huono, ja nämä eläimet kuolevat nuorina munuaisvaurioon (Dinchuk ym. 1995, Morham ym. 1995). Lähivuosien kliinisissä tutkimuksissa selviää, lunastavatko selektiiviset COX-2:n estäjät niihin asetetut toiveet nykyistä tehokkaampina ja turvallisempina tulehduskipulääkkeinä. Lisäksi on mahdollista, että COX-entsyymiperheeseen löytyy uusia jäseniä, esimerkiksi keskushermostospesifinen COX, joka tarjoaisi mahdollisuuden uusien parasetamolin kaltaisten, sentraalisesti vaikuttavien, mutta turvallisten analgeettien kehittämiseen. Sytokiinien tuotantoa vähentävät tulehduskipulääkkeet. Tulehduksen aikana elimistön valkosoluista vapautuu sytokiineja, kuten interleukiini 1β:aa, tuumorinekroositekijä α:aa ja interleukiini 6:ta (kuva 2). Ne aiheuttavat epäsuorasti kipua mm. lisäämällä prostaglandiinien ja muiden tulehdusta voimistavien välittäjäaineiden synteesiä ja bradykiniini B 1 -reseptoreiden ilmenemistä sekä vaikuttamalla sympaattisiin hermosyihin ja herkistävät siten kivulle (Dray 1995). Interleukiini 1β:n reseptoriantagonisteilla voidaan estää tulehdusta ja näin välillisesti tulehduskipua ja tulehduksen aiheuttamaa hyperalgesiaa (Ferreira 1988). Sytokiinien tuotantoa eri mekanismeilla vähentäviä tulehduskipulääkkeitä (cytokine-supressive anti-inflammatory drugs, CSAID) on kehitetty useita. Eläinkokeissa niillä on osoitettu olevan anti-inflammatorisen vaikutuksen lisäksi myös antinosiseptiivista tehoa sekä akuutin että kroonisen kivun malleissa (Lee ym. 1993) (taulukko 1). CSAID-lääkkeistä onkin odotettavissa kliinisesti tehokkaita tulehduslääkkeitä. Typpioksidisyntaasin estäjät. Typpioksidi (NO) on kaasumainen signaalimolekyyli, joka säätelee verisuonten tonusta, verihiutaleiden aggregaatiota ja immuunivastetta sekä toimii välittäjäaineena keskushermostossa ja periferiassa (Moncada ym. 1991, Kankuri ym. 1997, Moila- 986 J. J. Idänpään-Heikkilä ym.
nen ja Vapaatalo 1998). Sitä tuottavaa typpioksidisyntaasientsyymiä (NOS) on kahta päätyppiä, rakenteellista ja indusoituvaa. Rakenteellinen typpioksidisyntaasi (cnos), josta on kuvattu kaksi isoentsyymiä, aktivoituu solustimulaation yhteydessä vapautuvan solunsisäisen kalsiumin vaikutuksesta ja huolehtii typpioksidin fysiologisesta perustuotannosta mm. verisuonen endoteelisoluissa (enos) ja hermosoluissa (nnos). Indusoituva typpioksidisyntaasi (inos) syntetisoituu soluissa mm. tiettyjen sytokiinien ja bakteerituotteiden vaikutuksesta, ja sen merkitys korostuu tulehduksen aikana. Viime vuosina kehitetyt selektiiviset typpioksidisyntaasin estäjät (nnos:n estäjät, taulukko 1) ovat lisänneet tietoa typpioksidin vaikutuksista keskushermostossa (Moore ja Handy 1997). Typpioksidi säätelee erityisesti kipua ja muistia sekä aivojen verenkiertoa. Typpioksidisyntaasin estäjät ovat antinosiseptiivisia akuutin kivun ja tulehduksen malleissa, ja ne estävät toistuvien perifeeristen kipuärsykkeiden aikaansaamaa selkäytimen takasarven neuronien»ylikuumenemista». Ne ovat antinosiseptiivisia myös neuropaattisen kivun malleissa (Meller ym. 1992). Typpioksidisyntaasin estäjien kliinisen käytön esteenä ovat toistaiseksi niiden haittavaikutukset, kuten hypertensio, muistihäiriöt ja impotenssi. Tutkimukset aikaisempaa selektiivisemmillä nnos:n estäjillä, joita kehitellään parhaillaan usealla taholla, voivat osaltaan ratkaista näitä ongelmia ja selkiyttää nnos:n estäjien käyttöalueita kiputilojen hoidossa (Moore ja Handy 1997). Perifeerisesti vaikuttavat opioidit. Opioidinimitys kattaa sekä elimistön endogeeniset opioidipeptidit (mm. endorfiinit) että erilaiset eksogeeniset aineet, jotka sitoutuvat opioidireseptoreihin. Endogeenisten ja eksogeenisten opioidien analgeettiset vaikutukset välittyvät keskiaivojen, aivorungon ja selkäytimen (kuva 1) opioidireseptoreiden lisäksi myös perifeerisissä kipuhermopäätteissä sijaitsevien opioidireseptoreiden kautta (Stein ym. 1995). Normaalikudoksessa opioideilla ei juuri ole vaikutusta, mutta perifeerisen tulehduskivun malleissa morfiiniin ja muiden opioidiagonistien teho moninkertaistuu (Kayser ja Guilbaud 1983) jopa minuuttien kuluessa tulehdusreaktion alkamisesta (Stein ym. 1995). Tehon nopea lisääntyminen johtuu ilmeisesti siitä, että tulehdus ja kudosvaurio helpottavat opioidien pääsyä perineuriumin läpi hermosyyhyn ja aktivoivat kudoksessa olevat, aiemmin inaktiiviset opioidireseptorit. Opioidireseptoreiden aksonaalinen kuljetus ja sen seurauksena opioidireseptoreiden määrä perifeerisessä kudoksessa lisääntyvät myös, mutta vasta päivien kuluessa. Lisäksi valkosolut ja makrofagit tuottavat endogeenisia opioideja tulehduksen aikana (Stein ym. 1995). Yksittäisissä kliinisissä tutkimuksissa on saatu lupaavia tuloksia nivelen sisään annetuilla opioideilla (Stein ja Yassouridis 1997) (taulukko 1), mutta meta-analyysien tulokset eivät ole yksiselitteisiä (Kalso ym. 1997). Yksinomaan perifeerisesti vaikuttavien opioidien kehittäminen on mielekästä, sillä niillä ei olisi sentraalisia haittavaikutuksia eikä niiden käyttö aiheuttaisi todennäköisesti myöskään riippuvuusongelmia. Pääasiassa sentraalisesti vaikuttavat lääkeaineet Käsittelemme tässä kappaleessa ensin neuropeptidejä, jotka joko muuntelevat kipuviestin kulkua tai toimivat kivun välittäjäaineina. Näitä peptidejä tuottavat entsyymit, ja näiden peptidien reseptorit ovat siten uusien kipulääkkeiden mahdollisia vaikutuskohtia. Muita potentiaalisia kipulääkkeiden vaikutuskohtia ovat selkäytimen α 2 - adrenoseptorit ja eksitatoristen aminohappojen reseptorit sekä adenosiinireseptorit (kuva 1). Takykiniinireseptoreiden antagonistit. Kipuhermoissa on lukuisia neuropeptidejä, erityisesti takykiniinejä, kuten substanssi P:tä, neurokiniini A:ta ja neurokiniini B:tä, jotka sitoutuvat vastaaviin neurokiniini (NK) 1, 2 ja 3 -reseptoreihin (Pattacchini ja Maggi 1995) (kuva 1). Perifeerisen kipuärsytyksen seurauksena substanssi P:tä ja neurokiniini A:ta vapautuu hermon sentraalisista päätteistä, jotka sijaitsevat selkäytimen takasarvessa (Go ja Yaksh 1987). Substanssi P sitoutuu NK-1-reseptoreihin ja neurokiniini A NK-2-reseptoreihin. Neurokiniini A:lla on keskeinen merkitys akuutissa kivussa, ja NK-2-reseptorin antagonisteilla onkin eläinkokeissa ollut analgeettista tehoa normaaleissa fysiologisissa olosuhteissa (Fleetwood-Walker ym. 1990). Patologisen, eri- Kipulääkkeiden uudet vaikutusmekanismit 987
tyisesti tulehduksen tai hermovaurion aiheuttaman kivun aikana NK-1-reseptoreiden määrä kipuhermoissa lisääntyy ja substanssi P:n merkitys korostuu (McCarson ja Krause 1994, Palmer ym. 1995). Selektiivisiä, peptidirakenteisia NK-1- ja NK-2-antagonisteja on ollut perustutkimuksessa noin kymmenen vuoden ajan. Tärkeä askel mahdollisten kliinisten sovellusten kannalta oli ensimmäisen ei-peptidirakenteisen ja oraalisesti aktiivisen NK-1-antagonistin CP 96345:n kehittäminen (Snider ym. 1991) (taulukko 1). Sillä on kuitenkin analgeettisen vaikutuksen lisäksi myös kalsiumkanavia salpaavia ominaisuuksia, jotka aiheuttavat kardiovaskulaarisia haittavaikutuksia. Uudemmilla molekyyleillä näitä haittoja ei ole, ja NK-1-antagonistit on todettu antinosiseptiivisisiksi useissa tulehdus- ja hermovauriokivun eläinmalleissa (Betancur ym. 1997). Niillä on myös migreeniä sekä pahoinvointia hillitseviä ominaisuuksia (laajempi katsaus artikkelissa Birch 1997). Vaikka takykiniinejä ja niiden reseptoreita esiintyy laajalti keskushermostossa, NK-1-antagonisteilla ei ole kuvattu niiden analgeettisten ja antiemeettisten vaikutusten ohella merkittäviä keskushermostoon kohdistuvia haittavaikutuksia. NK-1-reseptoriantagonisteja voidaan siten erittäin todennäköisesti käyttää lähitulevaisuudessa paitsi akuutin ja kroonisen kivun myös migreenin ja pahoinvoinnin hoidossa. Selektiivisten ja ei-peptidirakenteisten NK-1-antagonistien tehoa tutkitaan parhaillaan kliinisesti (Betancur ym. 1997) (taulukko 1). Kolekystokiniinireseptoreiden antagonistit. Kolekystokiniini (CCK) on elimistön peptidirakenteinen välittäjäaine, jolla on useita fysiologisia tehtäviä mm. kivun säätelyssä. Sitä vapautuu kipuärsykkeen vaikutuksesta kipuhermojen sentraalisista päätteistä, ja sen vaikutukset välittyvät keskushermoston kolekystokiniini A ja B -reseptoreiden (CCK A ja CCK B ) välityksellä (kuva 1). Kolekystokiniini vaikuttaa kipuun ilmeisesti epäsuorasti, opioidijärjestelmän kautta, sillä kolekystokiniinin on eläinkokeissa osoitettu estävän opioidien analgeettista vaikutusta (Faris ym. 1983) ja kolekystokiniiniantagonistit (taulukko 1) puolestaan ovat lisänneet opioidien tehoa. Kolekystokiniinin vapautuminen keskushermostossa riippuu kipuärsykkeen laadusta. Tulehdusreaktio ilmeisesti vähentää vapautumista ja hermovaurio puolestaan lisää sitä ja johtaa osaltaan opioidien tehon heikkenemiseen hermovauriosta aiheutuvan kivun hoidossa (Stanfa ym. 1994, Wiesenfeld-Hallin ja Xu 1996). Kolekystokiniiniantagonistien onkin osoitettu voimistavan morfiinin antinosiseptiivista vaikutusta neuropaattisen kivun malleissa (Idänpään-Heikkilä ym. 1997). Kliiniseen käyttöön soveltuvia kolekystokiniiniantagonisteja kehitetään parhaillaan (Betancur ym. 1997), ja vaikka niillä yksinään ei näyttäisikään olevan analgeettista tehoa, niiden avulla voidaan lisätä opioidien tehoa, pienentää opioidiannosta ja vähentää siten näiden aineiden haittavaikutuksia. NMDA-antagonistit. Glutamaatti on yksi keskushermoston keskeisistä välittäjäaineista, ja suurin osa perifeerisistä kipuhermoista sisältää sitä. Glutamaatin vaikutukset välittyvät mm. N- metyyli-d-aspartaatti-(nmda) ja α-amino-3- hydroksi-5-metyyli-isoksatsoli eli AMPA-reseptoreiden kautta (kuva 1). AMPA-reseptorit osallistuvat akuutin kivun välittymiseen, ja niiden kautta välittyy tieto kipuärsykkeen kestosta ja intensiteetistä. NMDA-reseptorit eivät osallistu kipuradan normaaliin toimintaan, mutta niiden merkitys korostuu kroonisessa kivussa. NMDAreseptoreiden aktivaation seurauksena takasarven neuronien ärtyvyydessä tapahtuu pitkäkestoisia muutoksia, jolloin takasarven neuronien vasteet voimistuvat ja niiden kesto pitenee, vaikka ärsyke pysyisikin vakiona. Kokeelliset NMDA-antagonistit (taulukko 1) sekä kliinisessäkin käytössä olevat ketamiini ja dekstrometorfaani estävät tätä vasteiden»ylikuumenemista», ja niillä on osoitettu olevan antinosiseptiivista tehoa erityisesti neuropaattisen, iskeemisen ja tulehduskivun eläinmalleissa (Dickenson 1997). Ketamiinilla on osoitettu olevan tehoa myös neuropaattisen kivun hoidossa (Bakonja ym. 1994), mutta sillä on psykoosin kaltaisia oireita aiheuttavia (psykotomimeettisia) ja sedatiivisia haittavaikutuksia. Myös alun perin viruslääkkeeksi kehitetty memantiini on NMDA-antagonisti, ja sillä on osoitettu olevan tehoa tulehduskipumalleissa (Eisenberg ym. 1993), mutta kliinistä tutkimustietoa ei vielä ole käytettävissä. Vaikka NMDA-reseptorin antagonistit näyttävät lupaavilta uusilta kipulääk- 988 J. J. Idänpään-Heikkilä ym.
keiltä, niiden vaikutukset kohdistuvat kipua poistavilla annoksilla myös muihin keskushermoston keskeisiin toimintoihin, kuten muistiin, motoriikkaan ja vireystilaan. Eläinkokeissa NMDA-antagonistien on kuitenkin jo pieninä annoksina havaittu voimistavan morfiinin vaikutuksia (Chapman ja Dickenson 1992), ja niillä saattaakin olla tulevaisuudessa käyttöä kolekystokiniiniantagonistien tapaan morfiinin lisälääkkeinä. Adenosiiniagonistit. Adenosiini on keskushermoston tärkeä välittäjäaine sekä perifeerisissä että sentraalisissa hermosoluissa. Se vaikuttaa sitoutumalla adenosiini A 1 ja A 2 -reseptoreihin, joilla on merkitystä mm. epilepsiassa, aivoiskemiassa, alkoholismissa ja kivussa (Guieu ym. 1996). Molempia reseptoreita on laajalti keskushermostossa. Selkäytimen takasarvessa ne sijaitsevat kipuviestin kulkua säätelevissä interneuroneissa. A 1 -reseptorien aktivaatio estää kipuviestin kulkua synapsiraon yli, kun taas A 2 :n aktivaatio vaikuttaa päinvastaisesti ja helpottaa hermoimpulssin kulkua. Intratekaalisesti annetuilla adenosiinijohdoksilla on voimakas antinosiseptiivinen vaikutus, johon kuitenkin liittyy usein motoriikan häiriöitä (Karlsten ym. 1990). Reseptoriselektiivisillä antagonisteilla on osoitettu, että antinosiseptiiviset vaikutukset välittyvät A 1 -reseptoreiden kautta. A 1 -reseptoriagonistit tehostavat opioidien vaikutuksia, jos molempia annetaan yhtäaikaisesti intratekaalitilaan, ja A 1 -reseptoriagonistit ovat antinosiseptiivisia myös perifeerisen tulehduskivun eläinmalleissa (Karlsten ym. 1992) (taulukko 1). Selektiiviset A 1 -agonistit voivat siten olla tulevaisuuden kipulääkkeitä, joko systeemisesti annettavia (jos kardiovaskulaariset haittavaikutukset saadaan vähenemään) tai spinaalisesti taikka epiduraalisesti yhdessä opioidien kanssa käytettäviä. Alfa 2 -adrenoseptoriagonistit. Elimistön α 2 - adrenoseptorit välittävät adrenaliinin ja noradrenaliinin fysiologisia vaikutuksia. Kivun välittymisen kannalta keskeisimpiä ovat selkäytimen kipuhermopäätteissä sijaitsevat α 2 -reseptorit (kuva 1), joiden aktivaatio estää kipuviestin kulkua. Alfa 2 - adrenoseptoriagonistien analgeettiset vaikutukset onkin tunnettu jo vuosikymmenien ajan (Weber 1904, Yaksh 1985). Klonidiinia on käytetty yhdessä opioidien ja muiden kipulääkkeiden kanssa, koska sen on osoitettu tehostavan opioidien vaikutusta ja estävän toleranssin kehittymistä. Sympaattisen hermoston ylläpitämissä kiputiloissa klonidiinia voidaan antaa ihon läpi, jolloin sen vaikutukset kohdistuvat suoraan ihossa sijaitseviin sympaattisiin hermopäätteisiin (Davis ym. 1991). Deksmedetomidiini (taulukko 1) on 1980-luvulla Suomessa kehitetty, klonidiinia lähes kymmenen kertaa selektiivisempi α 2 -agonisti ja spinaalisesti annettuna klonidiinia tehokkaampi analgeetti (Aantaa ym. 1993). Kliinisesti näiden α 2 -adrenoseptorin agonistien käyttöä rajoittavat kuitenkin sedaatio ja hemodynaamiset muutokset, erityisesti bradykardia. Viime vuosina onkin yritetty ratkaista kliinisten haittavaikutusten ongelma kehittämällä reseptorialatyyppeihin selektiivisesti vaikuttavia agonisteja. Poistogeenisillä hiirillä saadut tulokset osoittavat kuitenkin analgeettisten vaikutusten ja haittavaikutusten välittyvän saman α 2A -reseptorialatyypin kautta (Mac- Donald ym. 1997). Alfa 2A -adrenoseptorin agonistien analgeettista tehoa voitaisiin ilmeisesti parantaa ja haittavaikutuksia vähentää kehittämällä farmakokineettisiltä ominaisuuksiltaan muunneltuja molekyylejä, jotka vaikuttaisivat ainoastaan selkäytimessä sijaitseviin α 2A -adrenoseptoreihin. Lopuksi Kipu kokonaisuutena on erittäin monimuotoinen tapahtuma, johon osallistuvat perifeerisen ja keskushermoston fysiologisten mekanismien lisäksi myös psyykkiset komponentit. Näihin osallistuvat lukuisat, kemiallisesti varsin erilaiset välittäjäaineet tai vasteita muuntelevat yhdisteet. Tämä mahdollistaa useita eri ratkaisutapoja kehitettäessä uusia kipulääkkeitä. On hyvin luultavaa, että seuraavien kymmenen vuoden kuluessa saadaan kliiniseen käyttöön ehkä useillakin uusilla vaikutusmekanismeilla toimivia kipulääkkeitä joko lisäämään entisten tehoa tai tiettyjen spesifisten kiputilojen hoitoon. Perustutkimuksen esiin tuomat haittavaikutukset ja farmakokineettiset ongelmat on vielä voitettava, ennen kuin uudet kipulääkkeet pääsevät laboratorioista potilaiden käyttöön. Kipulääkkeiden uudet vaikutusmekanismit 989
Kirjallisuutta Aantaa R, Kallio A, Virtanen R. Dexmedetomidine, a novel α 2 - adrenergic agonist. A review of its pharmacodynamic characteristics. Drugs Future 1993; 18: 49 56. Bakonja M, Arndt G, Gombar K A, ym. Response of chronic neuropathic pain syndromes to ketamine: a preliminary study. Pain 1994; 56: 51 7. Betancur C, Azzi M, Rostène W. Nonpeptide antagonists of neuropeptide receptors: tools for research and therapy. Trends Pharmacol Sci 1997;18: 372 86. Birch P J. Tachykinins. Central and peripheral effects. Kirjassa: Dickenson A, Besson J-M, toim. Handbook of experimental pharmacology. Vol. 130: The pharmacology of pain. Berlin: Springer, 1997, s. 117 33. Cashman J N. The mechanisms of action of NSAIDs in analgesia. Drugs 1996; 52: 13 23. Chapman V, Dickenson A H. The combination of NMDA antagonism and morphine produces profound antinociception in the rat dorsal horn. Brain Res 1992; 573: 321 3. Davis A J, Perkins M N. The involvement of bradykinin B1 and B2 receptor mechanisms in cytokine-induced mechanical hyperalgesia in the rat. Br J Pharmacol 1994; 113: 63 8. Davis K D, Treede R D, Raja S N, ym. Topical application of clonidine relieves hyperalgesia in patients with sympathetically maintained pain. Pain 1991; 47: 309 17. Dickenson A H. NMDA receptor antagonists: interactions with opioids. Acta Anaesthesiol Scand 1997; 41: 112 5. Dinchuk J E, Car B D, Focht R J, ym. Renal abnormalities and an altered inflammatory response in mice lacking cyclooxygenase II. Nature 1995; 378: 406 9. Dray A. Inflammatory mediators of pain. Br J Anaesth 1995; 75: 125 31. Eisenberg E, Vos B P, Strassman A M. The NMDA antagonist memantine blocks pain behaviour in a rat model of formalininduced facial pain. Pain 1993; 54: 301 7. Faris P L, Komisaruk B R, Watkins L R, Mayer D J. Evidence for the neuropeptide cholecystokinin as an antagonist of opiate analgesia. Science 1983; 219: 310 2. Ferreira S H, Lorenzetti B B, Bristow A F, Poole S. Interleukin-1 beta as a potent hyperalgesic agent antagonized by a tripeptide analogue. Nature 1988; 334: 698 700. Fleetwood-Walker S M, Mitchell R, Hope P J, ym. The involvement of neurokinin receptor subtypes in somatosensory processing in the superficial dorsal horn of the cat. Brain Res 1990; 519: 160 82. Frölich J C. A classification of NSAIDs according to the relative inhibition of cyclooxygenase isoenzymes. Trends Pharmacol Sci 1997; 18: 30 4. Go V L, Yaksh T L. Release of substance P from the cat spinal cord. J Physiol 1987; 391: 141 67. Griesbacher T, Sutliff R L, Lembeck F. Anti-inflammatory and analgesic activity of the bradykinin antagonist, icatibant (Hoe 140), against an extract from Prophyromonas gingivalis. Br J Pharmacol 1994; 112: 1004 6. Guieu R, Couraud F, Pouget J, ym. Adenosine and the nervous system: clinical implicatons. Clin Neuroparmacol 1996; 19: 459 74. Hall J M. Bradykinin receptors. Gen Pharmac 1997; 28: 1 6. Harris R C, McKanna J A, Akai Y, ym. Cyclooxygenase-2 is associated with the macula densa of rat kidney and increases with salt restriction. J Clin Invest 1994; 94: 2504 10. Idänpään-Heikkilä J J, Perrot S, Guilbaud G, Kayser V. In mononeuropathic rats, the enhancement of morphine antinociception by L-365,260, a selective CCK B receptor antagonist, depends on the dose of systemic morphine and stimulus characteristics. Eur J Pharmacol 1997; 325: 155 64. Kalso E. Keskushermoston kautta vaikuttavat kipulääkkeet. Kirjassa: Pelkonen O, Ruskoaho H, toim. Lääketieteellinen farmakologia ja toksikologia. Vammala: Kustannus Oy Duodecim, 1995, s.496 514. Kalso E, Vainio A. Kipu. 1. painos. Vammala: Kustannus Oy Duodecim, 1993. Kalso E, Tramèr M R, Carrol D, ym. Pain relief from intra-articular morphine after knee surgery: a qualitative systematic review. Pain 1997; 71: 127 34. Kankaanranta H, Vapaatalo H. Kohti tehokkaampia ja turvallisempia tulehduskipulääkkeitä prostaglandiinien tuoton valikoivalla vähentämisellä? Duodecim 1996; 112: 419 24. Kankuri E, Vapaatalo H, Peuhkuri K, Solatunturi E, Lähteenmäki T, Korpela R. Typpioksidi ruoansulatuskanavan toiminnan säätelyssä ja sairaustiloissa. Duodecim 1997; 113: 485 93. Karlsten R, Gordh T Jr., Hartvig P, Post C. Effects of intrathecal injection of the adenosine receptor agonists R-phenylisopropyl-adenosine and N-ethylcarboxamide-adenosine on nociception and motor function in the rat. Anesth Analg 1990; 71: 60 4. Karlsten R, Gordh T, Post C. Local antinociceptive and hyperalgesic effects in the formalin test after peripheral administration of adenosine analogues in mice. Pain 1992; 70: 434 8. Kayser V, Guilbaud G. The analgesic effects of morphine but not those of the enkephalinase inhibitor thiorphan are enhanced in the arthritic rat. Brain Res 1983; 267: 131 8. Kömhoff M, Gröne H-J, Klein T, Seyberth H W, Nüsing R M. Localization of cyclooxygenase-1 and -2 in adult and fetal human kidney: implication for renal function. Am J Physiol 1997; 272: F460 F468. Lee J C, Badger A M, Griswold D E, ym. Bicyclic imidazolines as a novel class of cytokine biosynthesis inhibitors. Ann NY Acad Sci 1993; 696: 149 70. MacDonald E, Kobilka B K, Scheinin M. Gene targeting-homing in on α2-adrenoceptor-subtype function. Trends Pharmacol Sci 1997; 18: 211 9. McCarson K E, Krause J E. NK-1 and NK-3 type tachykinin receptor mrna expression in the rat spinal cord dorsal horn is increased during adjuvant or formalin-induced nociception. J Neurosci 1994; 14: 712 20. Meller S T, Pechman P S, Gbhart G F, Maves T J. Nitric oxide mediates the thermal hyperalgesia produced in a model of neuropathic pain in the rat. Neurosci 1992; 50: 7 10. Moore P K, Handy R L C. Selective inhibitors of neuronal nitric oxide synthase- is no NOS really good NOS for the nervous system. Trends Pharmacol Sci 1997; 18: 204 11. Moilanen E, Vapaatalo H. Paikalliset välittäjäaineet. Kirjassa: Pelkonen O, Ruskoaho H, toim. Lääketieteellinen farmakologia ja toksikologia. 2. painos. Vammala: Kustannus Oy Duodecim, 1998, s. 203 36. Moncada S, Palmer R M J, Higgs E A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology. Pharmacol Rev 1991; 43: 109 41. Morham S G, Langenbach R, Loftin C D, ym. Prostaglandin synthase 2 gene disruption causes severe renal pathology in the mouse. Cell 1995; 83: 473 82. Palmer J A, Munglani R, Smith G D, ym. NK-1 receptor on lamina 1 neurones of the spinal cord: distribution, relation to substance P and response to peripheral stimulation. Soc Neurosci (Abstr) 1995; 21: 1413. Patacchini R, Maggi C A. Tachykinin receptors and receptor subtypes. Arch Int Pharmacodyn Ther 1995; 329: 161 84. Perkins M N, Campbell E, Dray A. Anti-nociceptive activity of the B 1 and B 2 receptor antagonists desarg 9 Leu 8 Bk and HOE 140, in two models of persistent hyperalgesia in the rat. Pain 1993; 53: 191 7. Rang H P, Bevan S, Dray A: Chemical activation of nociceptive peripheral neurones. Br Med Bull 1991; 47: 534 8. Sawutz D G, Salvino J M, Dolle R E, ym. The nonpeptide WIN 64388 is a bradykinin B2 receptor antagonist. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 4693 7. Snider R M, Constantine J W, Lowe J A, ym. A potent nonpeptide antagonist of the substance P (NK1) receptor. Science 1991; 251: 435 7. Stanfa L, Dickenson A H, Xu X, Wiesenfeld-Hallin Z. Cholecystokinin and morphine analgesia: variations on a theme. Trends Pharmacol Sci 1994; 15: 65 6. Stein C, Schäfer M, Hassan A H S. Peripheral opioid receptors. Ann Med 1995; 27: 219 21. 990 J. J. Idänpään-Heikkilä ym.
Stein C, Yassouridis A. Peripheral morphine analgesia. Pain 1997; 71: 119 21. Vane J. Towards a better aspirin. Nature 1994; 367: 215 6. Vane J R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nature 1971; 231: 232 5. Vane J R, Botting R M. New insights into the mode of action of anti-inflammatory drugs. Inflammat Res 1995; 44: 1 10. Wallace J L, Cirino G. The development of gastrointestinal-sparing nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Trends Pharmacol Sci 1994; 15: 405 6. Weber H. Über anästhesie durch adrenalin. Verh Dtsch Ges Med 1904; 21: 616 9. Wiesenfeld-Hallin Z, Xu X J. The role of cholecystokinin in nociception, neuropathic pain and opiate tolerance. Regul Pept 1996; 65: 23 8. Yaksh T L. Pharmacology of spinal adrenergic systems which modulate spinal nociceptive processing. Pharmacol Biochem Behav 1985; 22: 845 58. JUHANA J. IDÄNPÄÄN-HEIKKILÄ, LT HEIKKI VAPAATALO, professori Helsingin yliopiston biolääketieteen laitos, farmakologian ja toksikologian osasto PL 8 00014 Helsingin yliopisto heikki.vapaatalo@helsinki.fi EEVA MOILANEN, dosentti Tampereen yliopiston lääketieteen laitos / farmakologia, TAYS:n kliinisen kemian yksikkö, Tampereen yliopistollinen sairaala Kipulääkkeiden uudet vaikutusmekanismit 991
992
KATSAUS Mitä uutta neurofarmakologiasta? Eero Castrén, Pekka T. Männistö ja Jari Tiihonen Hermoston sairauksien etiologian vähittäinen selviäminen ja tämän tiedon soveltaminen lääketutkimukseen on viimeisen vuosikymmenen aikana innostanut huomattavasti neurofarmakologista tutkimusta ja tuonut jo käyttöön joitakin uusia lääkeaineryhmiä. Erityistä kiinnostusta ovat herättäneet aineet, jotka voisivat suojata hermosoluja degeneraation aiheuttamalta vauriolta ja solukuolemalta. Psykoosien hoitoon on viime aikoina saatu joukko uuden polven neurolepteja. Tässä katsauksessa käsittelemme vastikään markkinoille tulleita tai vielä tutkimusvaiheessa olevia aineita, jotka saattavat ohjata neurologisten ja psykiatristen sairauksien lääkehoitoa tulevien vuosien aikana. Neurofarmakologia on suurten haasteiden edessä. Moniin neurologisiin sairauksiin ei edelleenkään ole minkäänlaista tehokasta lääkehoitoa ja useimpien muidenkin hoito on lähinnä oireita lievittävää. Psykiatrian alalla uusia lääkeaineita on tullut markkinoille, mutta ne ovat yleensä olleet tunnettujen lääkeaineiden parannettuja muotoja, eikä viimeisen vuosikymmenen aikana ole kehitetty kokonaan uudella tavalla vaikuttavia psyykenlääkeryhmiä. Ihmisen genomin lisääntyvän tuntemuksen voi odottaa tuovan lisää tietoa neurologisten ja psykiatristen sairauksien etiologiasta ja patofysiologiasta, ja neurofarmakologian olisi kyettävä vastaamaan tähän haasteeseen tuottamalla entistä parempia lääkkeitä entistä useampaan tautiin. Neurologisten sairauksien kuten Alzheimerin taudin (Soininen 1997), epilepsian (Keränen ja Kälviäinen 1997), aivohalvauksen (Lindsberg ja Kaste 1997), polyneuropatioiden (Meretoja 1997) ja Parkinsonin taudin (Myllylä 1997) lääkehoitoa on vastikään käsitelty tässä lehdessä, joten keskitymme aivan viime aikoina markkinoille tulleisiin ja kokeiluasteella oleviin lääkkeisiin, jotka saattavat muovata tulevaisuuden neurologista ja psykiatrista lääkehoitoa. Hermosoluja suojaavat lääkeaineet Väestön ikääntyessä hermoston degeneratiiviset sairaudet ovat alati kasvava terveysongelma länsimaissa. Nykyisin käytössä olevilla aineilla pyritään lähinnä korvaamaan degeneraation seurauksena vähenevää synaptista välittäjäainemäärää, eikä niillä kyetä estämään degeneraatioprosessin etenemistä (levodopa ja dopamiinireseptorin agonistit Parkinsonin taudissa, kolinergiset lääkeaineet Alzheimerin taudissa). Näin ollen lääkehoidot, joka saattaisivat estää hermosolujen degeneraatiota, ovat suuren kiinnostuksen kohteena. Eräänä lupaavana esimerkkinä tältä alalta voidaan pitää alustavia havaintoja estrogeenin neurodegeneraatiota estävästä vaikutuksesta ikääntyvillä naisilla (Henderson ym. 1994). Hermoston kasvutekijät ylläpitävät hermosolujen erilaistunutta fenotyyppiä ja edistävät niiden hengissä pysymistä sekä in vitro että in vivo (Lindholm 1990). Lisäksi ainakin osa neurotrofiineista ylläpitää synapseja ja edistää uusien synaptisten yhteyksien muodostumista. Taulukossa 1 esitellään alustavissa kliinisissä kokeissa olevia tai niihin ajateltuja kasvutekijöitä ja niiden mahdollisia käyttöalueita. Näihin aineisiin on kohdis- Duodecim 114: 993 1001, 1998 993
T a u l u k k o 1. Hermoston kasvutekijät, niiden kohdereseptorit ja mahdollinen käyttö hoidossa. Kasvutekijä Reseptori Mahdollinen käyttöaihe Hermokasvutekijä (NGF) TrkA Perifeerinen neuropatia, Alzheimer Aivoperäinen neurotrofinen tekijä (BDNF) TrkB ALS, Alzheimer, Parkinson, aivoiskemia Neurotrofiini 3 (NT-3) TrkC Toksinen neuropatia Siliaarinen neurotrofinen tekijä (CNTF) CNTFRα, LIFRβ, gp130 ALS, Huntington Gliasoluperäinen neurotrofinen tekijä (GDNF) c-ret, GFRα-1 Parkinson, ALS Fibroblastikasvutekijä 2 (FGF-2, bfgf) FGF-R Aivoiskemia Insuliininkaltainen kasvutekijä 1 (IGF-1) IGF1-R ALS Kaikki nämä kasvutekijät vaikuttavat aktivoimalla reseptorityrosiinikinaasin joko suoraan tai epäsuorasti (CNTF-reseptori ja GFRα-1). R = reseptori, LIF = leukemianestotekijä, GFRα-1 = GDNF:n apureseptori, ALS = amyotrofinen lateraaliskleroosi tettu melkoisia odotuksia, mutta ennen kaikkea annosteluun liittyvät ongelmat ovat vaikeuttaneet kliinisten sovellusten kehittymistä. Valitettavasti osa suuria toiveita herättäneistä alustavista kliinisistä tutkimuksista on myös tuottanut kehittäjilleen pettymyksen (Hefti 1997). Tutkimukset neurotrofiinien kliinisistä sovelluksista jatkuvat kuitenkin kiivaina. Amyotrofisen lateraaliskleroosin (ALS) hoitoon on vastikään saatu ensimmäinen lääke, rilutsoli. Se vähentää glutamatergista neurotransmissiota ilmeisesti estämällä glutamaatin vapautumista hermosoluista ja pidentää merkitsevästi ALS-potilaiden elinaikaa vaikuttamatta kuitenkaan taudin etenemiseen (Doble 1996). Vaikka tämä on ALS:n hoidossa jo läpimurto, on motoneuroneja hengissä pitävistä kasvutekijöistä toivottu ALS:ään lääkettä, joka kykenisi estämään taudin etenemisen. Aivoperäinen neurotrofinen tekijä (BDNF) ja siliaarinen neurotrofinen tekijä (CNTF) osoittautuivat kuitenkin vastikään toisen vaiheen kliinisissä tutkimuksissa tehottomiksi ALS:n hoidossa, ja vaste insuliininkaltaiseen kasvutekijä 1:een näyttää korkeintaan vaatimattomalta (ks. Hefti 1997). Osaselityksenä saattaa olla se, että aineita annettiin systeemisesti eivätkä ne läpäise veri-aivoestettä. Tällöin niiden voidaan olettaa vaikuttavan alempiin motoneuroneihin muttei kortikospinaalisiin yhteyksiin, jotka myös vaurioituvat tässä taudissa. Parhaat tulokset kasvutekijäterapian kannalta on saavutettu perifeeristen neuropatioiden hoidossa. Erityisesti hermokasvutekijä (NGF) ja neurotrofiini 3 näyttävät lupaavilta (Hefti 1997). Neuropatioissa kasvutekijöitä voidaan antaa systeemisesti eikä veri-aivoeste ole ongelma. NT-3 näyttäisi olevan erityisen tehokas sisplatiinihoidon komplikaationa kehittyvän proprioseptiivisen polyneuropatian ehkäisyssä ja hoidossa (Hefti 1997). NGF ja BDNF kykenevät pitämään aivojen kolinergisia hermosoluja hengissä vaurion jälkeen, ja NGF:ää on kokeiltu avoimessa tutkimuksessa parille Alzheimerin tautia sairastavalle potilaalle (Seiger ym. 1993). Vaikka potilaiden tila tuntui hoidolla paranevan, näyttää siltä, että sivuvaikutukset ja annostelun hankaluus vaikeuttavat NGF:n käyttöä Alzheimerin taudissa. BDNF saattaakin tässä diagnoosissa osoittautua NGF:ää paremmaksi, vaikka annosteluongelmat toki koskevat sitäkin. Gliasoluperäinen neurotrofinen tekijä (GDNF) on potentti dopaminergisten solujen hengissäpitäjä in vitro -kokeissa, ja sillä on saavutettu lupaavia tuloksia myös Parkinsonin taudin eläinmalleissa (Gash ym. 1996). Kliiniset kokeet aivokammioon ruiskutetulla GDNF:llä Parkinsonin taudin hoidossa ovat parhaillaan käynnissä. Neurotrofisten tekijöiden annosteluun liittyvät hankaluudet ovat johtaneet sellaisten pienimolekyylisten lääkeaineiden etsintään, jotka joko stimuloivat endogeenisten neurotrofiinien vapautumista ja synteesiä tai tehostavat niiden vaikutuksia. Vaikka prekliinisissä kokeissa onkin löydetty tällaisia aineita, on epäselvää, johtaako tämä tutkimuslinja käytännön lääkehoitoon. 994 E. Castrén ym.
Apoptoosia estävät aineet. Vaikka ohjelmoituneen solukuoleman on jo vuosikymmeniä tiedetty olevan merkittävä osa hermoston normaalia kehitystä, on vasta viime vuosina herätty ymmärtämään, että apoptoosi tappaa nekroosin ohella hermosoluja myös monissa akuuteissa ja kroonisissa neurologisissa sairauksissa. Kun samanaikaisesti apoptoottisen solukuoleman molekyylitason mekanismit alkavat valjeta, on antiapoptoottisten lääkeaineiden kehittäminen ymmärrettävästi yksi farmakologian kuumimpia alueita. Apoptoosia estävä lääkehoito saattaisi merkittävästi vähentää tuhoutuvien hermosolujen määrää akuuteissa solukuolemaa aiheuttavissa tiloissa, kuten aivohalvauksessa (Arumäe ym. 1997). Kroonisissa neurodegeneratiivisissa sairauksissa antiapoptoottinen lääkehoito saattaa kuitenkin osoittautua ongelmallisemmaksi. Degeneratiiviset hermostosairaudet johtavat lopulta tiettyjen hermosolujen kuolemaan, joka tapahtuu luultavimmin apoptoottisesti (Arumäe ym. 1997). Kuitenkin synapsien menetys näyttää tapahtuvan ennen solukuolemaa ainakin Alzheimerin taudissa (Soininen 1997), ja onkin mahdollista, että apoptoosi ei useimmissa neurodegeneratiivisissa taudeissa ole primaarinen ongelma vaan»luonnollinen» seuraus siitä, että hermosolut ovat menettäneet identiteettinsä synaptisten kontaktien hävittyä. Hermosoluja voidaan soluviljelmissä pitää hengissä kasvutekijöistä riippumatta apoptoosia estävillä aineilla, mutta nämä hermosolut eivät kasvata aksoneita tai dendriittejä eivätkä kykene muodostamaan synapseja, ellei kasvutekijöitä ole läsnä (Holzman ja Deshmukh 1997). Toimivia yhteyksiä vailla olevien hermosolujen hengissä pitämisestä apoptoosia estävällä lääkehoidolla ei liene suurta käytännön apua degeneratiivisissa sairauksissa, erityisesti kun jatkuvan apoptoosia estävän hoidon voidaan perustellusti olettaa olevan karsinogeenista (antiapoptoottinen bcl-2-geeni on onkogeeni). Antiapoptoottinen lääkehoito keskittynee näinollen akuuttia solukuolemaa aiheuttaviin tiloihin, kuten aivoiskemiasta johtuvan vaurion estoon. Degeneratiivisten aivosairauksien osalta voimat olisi keskitettävä sellaisten aineiden löytämiseksi, jotka kykenevät ylläpitämään toimivia synaptisia yhteyksiä hermosolujen välillä ja palauttamaan ne. Neurotrofiset tekijät näyttävät vaikuttavan juuri tällä tavalla. Selegiliinin käyttökelpoisuutta Parkinsonin taudin hoidossa ja erityisesti ehkäisyssä on tutkittu valtavasti, ja aine on saamassa mainetta eräänlaisena estohoidon edelläkävijänä (Myllylä 1997). Selegiliini tuli käyttöön selektiivisenä MAO-B:n estäjänä, mutta monet viimeaikaiset havainnot viittaavat siihen, että sen hermosoluja suojaava vaikutus saadaan aikaan annoksilla, jotka eivät vielä merkittävästi vaikuta MAO-B:n aktiivisuuteen, joten neuroprotektio saattaa selittyä muilla mekanismeilla (Tatton ym. 1996). Selegiliinin on todettu hidastavan myös Alzeimerin taudin etenemistä (Sano ym. 1997). Viimeksi mainitussa tutkimuksessa selegiliini hidasti dementian kehittymistä yhtä tehokkaasti kuin E-vitamiini, mutta molempien aineiden yhdistelmä ei ollut tehokkaampi kuin selegiliini tai E-vitamiini erikseen annettuina. Tämä havainto viittaa siihen, että antioksidatiivisella vaikutuksella saattaisi olla merkitystä seleginiinin hermosoluja suojaavassa vaikutuksessa. Selegiliinin tavoin vaikuttavia, degeneraation etenemistä hidastavia lääkehoitoja tarvittaisiin kipeästi lisää etenkin tilanteessa, jossa esimerkiksi Alzheimerin taudin riskiryhmiä voidaan seuloa ja siten myös hoitaa jo ennen taudin kliinistä ilmenemistä. Katekoli-O-metyylitransferaasi (COMT) ja sen selektiiviset estäjät Ensimmäinen COMT:n estäjä tolkaponi tuli markkinoille vuonna 1997 kautta maailman. Suomalaisilla tutkijoilla on ollut merkittävä panos COMT:n geenin ja sen eri entsyymimuotojen tutkimisessa sekä COMT:n estäjien kehittämisessä. COMT-tutkimus alkoi Suomessa 1983 ja johti jo 1986 ensimmäisten uuden polven COMT:n estäjien löytämiseen (ks. Männistö ym. 1992, Kaakkola ym. 1994). Vasta tämän jälkeen selvitettiin kahden COMT-proteiinin rakenne ja niitä koodaavan geenin organisaatio. Yksi geeni, jolla on kaksi erillistä promoottoria, koodaa sekä S-COMT:ta että kalvo-comt:tä (MB-COMT) (Lundström ym. 1995). Liukoinen COMT (S-COMT) on myös kiteytetty COMT:n estäjän kanssa (Vidgren ym. 1994). Mitä uutta neurofarmakologiasta? 995