ALKUPERÄISTUTKIMUS Perinnöllinen polykystinen maksatauti Hanna Järvinen, Martti Färkkilä, Krister Höckerstedt ja Helena Kääriäinen Polykystinen maksa esiintyy tavallisimmin aikuisiän polykystisen munuaistaudin lisälöydöksenä. Tämä munuaissairaus on tavallisimpia perinnöllisiä tauteja, joten polykystinen maksa ja sen suvuittainen esiintyminen ei ole mikään harvinaisuus. Polykystisen maksan on kuvattu esiintyvän myös itsenäisenä, vallitsevasti periytyvänä tautina ilman munuaiskystia. Maksakystien koko vaihtelee, ja niitä voi esiintyä koko maksan alueella. Kystat eivät ole yhteydessä sappiteihin, eikä maksan histologinen rakenne ole muuttunut kystien välisillä alueilla. Hoitoa ei oireiden vähäisyyden vuoksi useinkaan tarvita, mutta paineoireita aiheuttavat kystat voidaan fenestroida tai hoitaa etanoliruiskeella. Kuvaamme neljä suomalaista sukua, joissa polykystistä maksatautia esiintyy useilla suvun jäsenillä, eikä kenelläkään heistä ole polykystisiä munuaisia. Taudin aiheuttama haitta on yleensä ollut melko vähäinen. Yksittäinen kysta maksassa on melko tavallinen löydös. Obduktioaineistossa sen esiintyvyys on 1:100 (Larsen 1961). Polykystinen maksa on paljon harvinaisempi, joskin sitä esiintyy melko yleisesti aikuisiän polykystisen munuaistaudin (ADPKD) yhteydessä. ADPKD on yksi yleisimmistä perinnöllisistä sairauksista. Se periytyy autosomissa vallitsevasti. Taudin esiintyvyydeksi on arvioitu 1:1 000 (Dalgaard 1957). Noin kolmasosalla näistä potilaista esiintyy myös maksakystia, jotka ilmaantuvat aina vasta vuosia munuaiskystien jälkeen (Milutinovic ym. 1980). Kuitenkin on kuvattu myös potilaita, joilla on polykystinen maksatauti muttei polykystisiä munuaisia. Vaikka maksakystat ilmaantuvat aikuisiässä, niiden pohjimmaiseksi syyksi arvellaan sikiöaikaista sappiteiden kehityksen häiriötä (Sherlock 1985). Kystat esiintyvät yleensä koko maksan alueella, ja niiden koko vaihtelee mikroskooppisen pienistä yli 10 cm:n läpimittaisiin ja jopa 2.5 litraa nestettä sisältäviin rakkuloihin. Kookkaat kystat ovat polykystiselle maksataudille tyypillisiä, kun taas yksittäiset maksakystat ovat yleensä pieniä. Kystissa ei ole väliseiniä, ne eivät ole yhteydessä sappiteihin, eivätkä ne koskaan sisällä sappea. Tämä erottaakin polykystisen maksataudin esimerkiksi Carolin taudista, jossa kystat ovat sappiteiden laajentumia (Benhamou ja Menu 1994). Muita erotusdiagnostiikassa huomioon otettavia sairauksia ovat mm. maksan kystadenooma, kystadenokarsinooma, synnynnäinen maksafibroosi ja ekinokokkoosikystat (taulukko 1). Näistä polykystinen maksatauti on erotettavissa melko helposti tietokonetomografialla tai kaikututkimuksella, joilla myös munuaisten rakenne saadaan selville. Histologisesti maksan lohkorakenne on muuttumaton ja maksasolut normaaleja, eikä maksan toimintahäiriöitä yleensä esiinny. Täten porttipaineen nousua esiintyy vain, jos iso kysta puristaa porttilaskimoa (Sherlock 1985). 42 Duodecim 114: 42 46, 1998 H. Järvinen ym.
T a u l u k k o 1. Maksakystien erotusdiagnostiikkaa. Kystat eivät yhteydessä sappiteihin Yksittäinen maksakysta Polykystiseen munuaistautiin liittyvä polykystinen maksa Polykystinen maksatauti Kystat yhteydessä sappiteihin Synnynnäiseen maksafibroosiin liittyvät kystat Carolin tauti Koledokuskystat Muita maksan muutoksia Kystadenooma Kystadenokarsinooma Absessi Ekinokokkoosikystat Hemangiooma Hematooma viime vuosina on kuvattu muutamia sukuja, joissa esiintyy vallitsevasti periytyvää polykystista maksatautia (Somlo ym. 1995, Pirson ym. 1996). Näiden aineistojen valossa näyttää siltä, että ainakin yksittäisillä potilailla polykystinen maksatauti esiintyy ilman munuaiskystia ja että eräissä tapauksissa tauti on esiintynyt suvuissa useammilla henkilöillä. Tämä sopii vallitsevaan periytymistapaan. Tutkimuksemme tarkoituksena on selvittää, miten yleinen vallitsevasti periytyvä polykystinen maksatauti on HYKS:n kirurgisen sairaalan ja Meilahden sairaalan kirurgian ja sisätautien klinikoiden potilasaineistojen valossa sekä millainen taudinkulku on näissä perheissä. Vaikka polykystinen maksa saattaa painaa toistakymmentä kiloa, potilaat ovat yleensä hyväkuntoisia lukuun ottamatta paineen tunnetta vatsalla ja joskus liikkumavaikeuksia. Hoitoa ei tavallisesti tarvita, eikä tautia välttämättä edes todeta elämän aikana. Kystat voidaan hoitaa laparoskooppisesti fenestroimalla tai perkutaanisesti täyttämällä tyhjennetyt kystat lyhyeksi aikaa alkoholilla, joka tuhoaa kystanestettä tuottavan epiteelin. Myös osittaisia maksan resektioita ja yksittäisiä maksansiirtoja on suoritettu. Peltokallio kuvasi vuonna 1970 väitöskirjassaan 105 potilasta, joilla oli polykystinen maksa. Heistä vain 26 %:lla (60 %:lla niistä, joille oli tehty ruumiinavaus) oli myös munuaiskystia. Viidessä suvussa todettiin autosomaalinen vallitseva periytyminen, ja kaikissa näissä suvuissa ainakin yhdellä potilaista oli diagnosoitu myös polykystinen munuaistauti. Karhusen ja Tenhun (1986) 33 700 oikeuslääketieteellistä ruumiinavausta käsittävässä aineistossa löytyi polykystinen maksa 11 vainajalta. Heistä yhdellä oli polykystinen munuaistauti, viidellä muutamia munuaiskystia ja viidellä ainoastaan maksakystia. Sukulaisista ei ollut tietoa. Vallitsevasti periytyvä polykystinen maksatauti kuvattiin viime vuosikymmenellä kahdessa suvussa (Luoma ym. 1980, Berrebi ym. 1982), mutta näistä toisen selvittelyt oli tehty ilman kaiku- tai TT-tutkimusta, joten polykystisen munuaistaudin mahdollisuutta ei voida sulkea pois. Lisäksi aivan Aineisto ja menetelmät Edellä mainituissa klinikoissa vuosina 1987 1994 hoidettujen potilaiden joukosta etsittiin ne, joiden diagnoosina oli ollut polykystinen maksa. Tässä tutkimuksessa katsoimme potilaan sairastavan polykystistä maksatautia, jos maksassa oli todettu kolme tai useampia kystia. Mukaan ei otettu potilaita, joilla oli todettu polykystiset munuaiset. Polykystisen munuaistaudin kriteerinä on pidetty sitä, että molemmissa munuaisissa on vähintään yksi kysta ja ainakin toisessa enemmän kuin yksi kysta (Bear ym. 1984). Kyseistä kriteeriä käytettiin tässäkin aineistossa. Löydetyistä maksakystapotilaista, joilla ei ollut polykystista munuaistautia, otettiin yhteyttä niihin, joiden sairauskertomuksissa oli maininta positiivisesta sukuanamneesista. Näiden potilaiden maksan ja munuaisten tila tutkittiin kaikukuvauksella, ja maksakystatautia poteneiksi ilmoitettujen sukulaisten diagnoosi varmistettiin heitä hoitaneista sairaaloista. Koska tauti sinänsä ei vaadi hoitoa, ei oireettomille suvun jäsenille tehty kaikututkimusta. Lisäksi kiinnitettiin huomio oireisiin, joiden takia potilaat olivat aikoinaan hakeutuneet tutkimuksiin, sekä siihen, missä iässä polykystinen maksatauti oli diagnosoitu. Tulokset Aineistomme koostuu 39 potilaasta. Heistä kolmella maksakystia oli vähemmän kuin kolme. Potilaista 12:lla oli kriteeriemme mukaan myös polykystiset munuaiset, ja kolmen potilaan munuaisten tilasta ei löytynyt mainintaa sairauskertomuksista. Pelkästään polykystinen maksatauti löytyi 21 potilaalta, joista kaksi oli miehiä. Viiden potilaan sairauskertomuksissa oli maininta positiivisesta sukuanamneesista. Heistä kaksi olivat äiti ja tytär. Perinnöllinen polykystinen maksatauti 43
7 = terve nainen, mies = sairas nainen, mies = vain anamnestinen tieto maksasairaudesta = maksakystia < 3 kpl = = kuollut 7 K u v a 1. Neljässä perheessä esiintyy polykystistä maksatautia sairastavia henkilöitä yhteensä 21, joista yhdellä maksakystia on vähemmän kuin kolme. Kahden taudista on vain anamnestinen tieto. Alkuperäiset viisi potilasta on merkitty kuvaan nuolilla. Sairastuneiden oireettomia sisaruksia tai lapsia ei ole tutkittu. Taudin esiintyminen perheissä vähintään kahdessa sukupolvessa ja suunnilleen puolella (11/23) sairastuneiden aikuisikäisistä lapsista sopii vallitsevaan periytymiseen. (Sukupuita on muutettu niin, etteivät suvut ole tunnistettavissa.) Tutkimaltamme ajalta löytyi siten neljä sukua, joissa esiintyy polykystista maksatautia muttei polykystisiä munuaisia. Näillä suvuilla ei tiettävästi ole yhteyksiä toisiinsa. Kuvassa 1 on esitetty kyseisten sukujen sukupuut. Taudin esiintyminen näissä suvuissa vähintään kahdessa sukupolvessa ja noin puolella (11/23) sairastuneiden aikuisikäisistä lapsista sopii vallitsevaan periytymiseen. Valtaosa potilaista oli hakeutunut hoitoon oikeassa kylkikaaressa tuntuneen kivun ja painontunteen takia (taulukko 2). Osalla epämiellyttävät tuntemukset olivat jopa haitanneet työntekoa tietyissä asennoissa, etenkin pitkään paikallaan istuttaessa. Noin neljäsosalla maksakystat olivat löytyneet erilaisten ylävatsavaivojen tutkimusten yhteydessä kaiku- tai TT-tutkimuksella ja eräällä potilaalla gastroskopiassa kookkaan maksakystan pullistuessa mahalaukkuun päin. Yhdellä potilaalla maksakystatauti oli diagnosoitu sattumalöydöksenä leikkauksen yhteydessä ja yhdellä kaikututkimuksen yhteydessä. Maksakystasukuihin kuuluvilla tauti oli yleisimmin todettu sukuanamneesin takia tehdyissä tutkimuksissa. Taudin toteamisikä HYKS:n aineiston potilailla vaihteli 28 ja 86 vuoden välillä ja oli keskimäärin 56 vuotta. Sukuihin kuuluvilla maksakystapotilailla toteamisikä vaihteli välillä 15 77 vuotta (keskiarvo 55 v). Näiden kahden ryhmän välillä ei ollut havaittu merkitseviä eroja. Maksakystia oli kahdella potilaalla hoidettu punktoimalla ja fenestraatioleikkauksella ja yhdelle potilaalle oli suoritettu maksansiirto. Seuraavalle esimerkkipotilaalle oli annettu useita hoitoja viimeisten kahdeksan vuoden aikana. 44 H. Järvinen ym.
T a u l u k k o 2. Polykystisen maksataudin alkuoireet ja hoitoon hakeutumisen syyt HYKS:n aineistosta löydetyillä 21 potilaalla sekä heidän polykystistä maksatautia sairastavilla sukulaisillaan. Oire tai löydös Esiintyvyys n % Painontunne ja kipu oikeassa kylkikaaressa 13 35 Erilaiset ylävatsavaivat 8 22 Sattumalöydös 2 5 Mustelmataipumus ja pieni TT-SPA-arvo 1 3 Sukuanamneesin takia tutkittu 5 13 Hoitoon hakeutumisen syy ei selvillä 8 22 Potilas on nainen ja hoitoon tullessaan hän oli 46-vuotias. Polykystinen maksatauti oli diagnosoitu yhdeksän vuotta aiemmin. Tällöin tutkimusten syynä oli ollut keskivatsalla esiintynyt painontunne, joka oli haitannut syömistä ja istumista. Lisäksi potilas oli hengästynyt aiempaa helpommin. Hän oli itse palpoinut resistenssin ylävatsallaan. Tietokonetomografiassa oli todettu maksan oikeassa lohkossa läpimitaltaan yli 10 cm:n kysta sekä runsaasti pienempiä kystia kauttaaltaan maksan alueella. Palpoitaessa maksa oli ulottunut navan alapuolelle ja noin 7 cm keskiviivan vasemmalle puolelle. Potilaalle tehtiin laparotomia, jossa poistettiin suuren kystan katto. Lisäksi poistettiin pinnalliset pienemmät kystat sekä fenestroitiin syvempiä kystia toisiin kystiin. Leikkauksen jälkeen maksan reuna oli muutaman sormenleveyden verran kylkikaaren alapuolella. Vuoden kuluttua potilaan paineoireet pahenivat ja maksa todettiin suurentuneeksi. Tietokonetomografiassa nähtiin kaksi halkaisijaltaan yli 5 cm:n kystaa, joista toinen päätettiin hoitaa punktiolla ja etanoliruiskeella. Kystasta punktoitiin kaikuohjauksessa 250 ml nestettä, minkä jälkeen siihen ruiskutettiin 100-prosenttista alkoholia 20 minuutin ajaksi. Oireet helpottuivat toimenpiteen jälkeen, mutta viisi vuotta myöhemmin potilasta alkoi vaivata kylkikaaren kipu. Kaikukuvauksessa todettu kookas kysta punktoitiin, mutta tämä helpotti oireita vain väliaikaisesti. Muutamaa kuukautta myöhemmin potilaalle tehtiin useiden kystien laparoskooppinen fenestraatioleikkaus. Vajaan kolmen viime vuoden ajan potilas on ollut suhteellisen hyväkuntoinen. Maksa-arvot ovat koko ajan olleet viitealueella lievästi suurentunutta glutamyylitransferaasiarvoa lukuun ottamatta. Pohdinta Kuvaamiemme sukujen perusteella näyttää siltä, että periytyvä polykystinen maksatauti on todellakin oma erillinen sairautensa. Ainakin osalla potilaista (5/21) tauti on suvuittain esiintyvä ja esiintyminen sopii vallitsevaan periytymiseen. Tukeuduimme tutkimuksessamme pelkästään sai- rauskertomuksista löytyviin sukua koskeneisiin merkintöihin, joten tutkimuksemme varmasti aliarvioi perinnöllisen taudin todellista esiintyvyyttä. Vertailtaessa taudin toteamisikää ja alkuoireita suvuittain ja yksittäin esiintyvää tautimuotoa sairastavien välillä ei havaittu eroja. Tämä puhuu sen puolesta, ettei kysymyksessä olisi kaksi eri tautia. Kun tauti on lisäksi lieväoireinen, saattaa potilailla olla tautia sairastavia mutta diagnosoimattomia sukulaisia. Polykystista maksa- ja munuaistautia sairastavien erottelua toisistaan vaikeuttaa munuaiskystien yleisyys terveessä aikuisväestössä; noin joka kolmannella yli 50-vuotiaalla on vähintään yksi munuaiskysta (Tada ym. 1983). Näin ollen yksittäisten pienten munuaiskystien löytyminen maksakystapotilaalta ei tarkoita, että potilaalla olisi polykystinen munuaistauti. Kuvaamiemme neljän suvun lisäksi löysimme kaksi, joissa yhdellä suvun jäsenellä oli enemmän kuin kolme oireetonta munuaiskystaa. Lisäksi löytyi yksi suuri suku, jossa kaikilla sairastuneilla esiintyi myös munuaiskystia mutta maksakystia oli paljon runsaammin ja ne hallitsivat oirekuvaa. Valtaosa potilaista on naisia, mihin jo Peltokallio kiinnitti huomiota väitöskirjassaan (1970). Onko tämä todellista vai johtuuko se esimerkiksi siitä, että naiset hakeutuvat tutkimuksiin helpommin, ei selviä aineistostamme, jossa sukujen oireettomia jäseniä ei ryhdytty tutkimaan. Toinen mielenkiintoinen kysymys on, esiintyykö tätä tautia Suomessa enemmän kuin muualla maailmassa onhan suurin osa asiaa koskevista artikkeleista suomalaistutkijoiden käsialaa ja lisäksi eräs Somlon ym. (1995) kuvaamista suvuista on juuriltaan suomalainen (Torres, suullinen tiedonanto). Polykystisen maksataudin aiheuttavaa geeniä ei ole paikannettu. Ainakin kahdessa suvussa on kytkentätutkimuksin osoitettu, että tauti ei periydy tunnettujen polykystistä munuaistautia aiheuttavien geenien PKD1:n ja PKD2:n välityksellä (Somlo ym. 1995, Pirson ym. 1996). Koska kaikkia polykystista munuaistautia aiheuttavia geenejä ei ole paikannettu, on teoriassa mahdollista, että löydetään geeni, jonka erilaiset mutaatiot voivat aiheuttaa joko polykystisen munuaistaudin tai nyt kuvaamamme polykystisen maksataudin. Perinnöllinen polykystinen maksatauti 45
A B C K u v a 2. Kuvia 46-vuotiaasta naisesta, jolla polykystinen maksatauti. A) Tietokonetomografiakuva vuodelta 1988. Suurin kysta, joka fenestroitiin, on yli 10 cm:n läpimittainen. B) Tauti uusi vuonna 1994. Kaikukuva osoittaa 9.1 x 5.8 cm:n kokoisen kystan. Se hoidettiin etanoli-injektiolla. C) Tietokonetomografiakuva vuodelta 1996. Kystat eivät ole kasvaneet, suurin on kooltaan 5.4 x 3.8 cm. Periytyvän polykystisen maksataudin olemassaolo on hyvä pitää mielessä. Tällöin voidaan erottaa tätä sairastavat niistä, joilla maksakystat liittyvät ennusteeltaan huonompaan polykystiseen munuaistautiin. Polykystinen maksatauti on pääosin vaaraton: vain poikkeustapauksissa sitä poteville kehittyy maksavaurio. Näennäisestä vaarattomuudestaan huolimatta polykystinen maksatauti saattaa aiheuttaa potilaille paineoireita, jolloin heidät tulee ohjata hoidon arvioon. Kirjallisuutta Bear J C, McManamon P, Morgan J, ym. Age at clinical onset and at ultrasonographic detection of adult polycystic kidney disease. Am J Med Genet 1984; 18: 45 53. Benhamou J P, Menu Y. Non-parasitic cystic diseases of the liver and intrahepatic biliary tree. Kirjassa: Blumgart L H, toim. Surgery of the liver and biliary tract. Edinburgh: Churchill Livingstone 1994, 2. painos, s. 1197 1210. Berrebi G, Erickson R P, Marks B W. Autosomal dominant polycystic liver disease: a second family. Clin Genet 1982; 21: 342 7. Dalgaard O Z. Bilateral polycystic disease of the kidney: a followup of two hundred eighty-four patients and their families. Acta Med Scand 1957; 158[Suppl 328]: 13 255. Karhunen P J, Tenhu M. Adult polycystic liver and kidney diseases are separate entities. Clin Genet 1986; 30: 29 37. Larsen K A. Benign lesions affecting the bile ducts in the postmortem cholangiogram. Acta Path Microbiol Scand 1961; 51: 47 62. Luoma P V, Sotaniemi E A, Ehnholm C. Low high-density lipoprotein and reduced antipyrine metabolism in members of a family with polycystic liver disease. Scand J Gastroenterol 1980; 15: 869 73. Milutinovic J, Fialkow P J, Rudd T G, ym. Liver cysts in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. Am J Med 1980; 68: 741 4. Peltokallio V. Non-parasitic cysts of the liver [väitöskirja]. Helsinki: Helsingin yliopisto 1970. Pirson Y, Lannoy N, Peters D, ym. Isolated polycystic liver disease as a distinct genetic disease, unlinked to polycystic kidney disease 1 and polycystic kidney disease 2. Hepatology 1996; 23: 249 52. Sherlock S (toim.). Adult fibropolycystic disease. Kirjassa: Diseases of the liver and biliary system. Oxford: Blackwell Scientific Publications 1985, 7. painos, s. 430 1. Somlo S, Torres V E, Reynolds D, ym. Autosomal dominant polycystic liver disease without polycystic kidney disease is not linked to either the PKD1 or PKD2 gene loci (kokousabstrakti). J Am Soc Nephr 1995, 6: 727. Tada S, Yamagishi J, Kobayashi H, ym. The incidence of simple renal cyst by computed tomography. Clin Radiol 1983; 34: 437 9. HANNA JÄRVINEN, LK Helsingin yliopiston lääketieteellisen genetiikan osasto PL 21, 00014 Helsingin yliopisto Jätetty toimitukselle 26.6.1997 Hyväksytty julkaistavaksi 9.10.1997 MARTTI FÄRKKILÄ, dosentti, osastonylilääkäri HYKS:n sisätautien klinikka Haartmaninkatu 4, 00290 Helsinki KRISTER HÖCKERSTEDT, dosentti, hallinnollinen apulaisylilääkäri HYKS:n kirurgian klinikka Kasarminkatu 11, 00130 Helsinki HELENA KÄÄRIÄINEN, dosentti, ylilääkäri Väestöliiton perinnöllisyysklinikka PL 849, 00101 Helsinki 46