Katsaus Kari Laiho ja Markku Hakala Reumasairaudet ja ateroskleroosi Nivelreumaan ja systeemiseen lupus erythematosukseen (SLE) liittyy suurentunut sairastuvuus ja kuolleisuus sydän ja verisuonitauteihin, ja tämä ei selity valtimosairauksien tavanomaisilla vaaratekijöillä. Näihin sairauksiin liittyvä tulehdus on varhaisen ateroskleroosin todennäköisin syy. Verenkierron suurentuneet sytokiinipitoisuudet muuttavat useiden kudosten kuten rasvan, luurankolihasten, maksan ja verisuoniston toimintaa. Nämä muutokset edistävät valtimokovettumistaudin syntyä insuliiniresistenssiin, lisääntyneeseen oksidatiiviseen stressiin ja dyslipidemiaan liittyvinä. Nivelreumalle on tyypillistä pieni HDL kolesterolipitoisuus, joka muuttaa kokonaiskolesteroli ja HDL kolesterolimäärän suhdetta valtimokovettumistautia aiheuttavaan suuntaan. Sydän ja verisuonisairausvaaran vähentämiseksi voidaan reumapotilaan hoitoon liittää esimerkiksi asetyylisalisyylihappo ja statiini. J o 50 vuotta sitten havaittiin, että nivelreuma lyhentää elinikää (Cobb ym. 1953, Bywaters ym. 1961). Reumasäätiön sairaalassa 1960 luvulla hoidettujen potilaiden seurannassa ilmeni, että nivelreumaa sairastavilla esiintyi useammin sydäninfarkti kuin verrokeilla (Isomäki ym. 1975). Myöhemmin on osoitettu, että sairastuvuus sydän ja verisuonitauteihin ajoittuu nivelreumapotilailla noin kymmenen vuotta nuorempaan ikään kuin muussa väestössä, mikä viittaa nivelreuman itsenäiseen rooliin iskeemisen sydänsairauden synnyssä (Bacon ym. 2002, Kaplan 2006). Epidemiologisten tutkimusten mukaan nivelreumapotilaiden kuolleisuus on 1,2 3 kertainen muuhun väestöön verrattuna (Myllykangas-Luosujärvi ym. 1995a, Book ym. 2005). Tämä selittyy 30 60 prosenttisesti kuolleisuudella sydän ja verisuonisairauksiin (Myllykangas ym. 1995b, Watson ym. 2003, Hall ja Dalbeth 2005). Kyseiset tutkimukset on tehty yleensä sairaalapotilailla, mikä vääristää Duodecim 2006;122:2597 602 tulosta. Solomonin ym. (2003) laaja 114 000 sairaanhoitajan seurantatutkimus osoitti kuitenkin, että kun otettiin huomioon kaikki sydän ja verisuonitautien tavalliset vaaratekijät, nivelreumaa sairastavilla oli kaksinkertainen sydäninfarktivaara verrokkeihin nähden. Nivelreumapotilailla on myös todettu verisuoniston endoteelin toimintahäiriöitä (Bergholm ym. 2002) ja oireetonta ateroskleroosia useammin kuin verrokeilla (Kumeda ym. 2002). Myös systeemiseen lupus erythematosukseen (SLE) liittyy varhainen ateroskleroosi, mikä korostuu nuorilla naisilla (Hall ja Dalbeth 2005). On arvioitu, että sydäninfarktin ilmaantuvuus on suurentunut 35 44 vuotialla SLE:tä sairastavilla naisilla 50 kertaiseksi (Manzi ym. 1997). Koska sydän ja verisuonisairauksien tavalliset vaaratekijät selittävät vain osan sairastavuudesta, SLE näyttää valtimotaudin itsenäiseltä vaaratekijältä. Samoin kuin nivelreumassa myös SLE:tä sairastavilla todetaan tavallista useam 2597
min oireetonta ateroskleroosia kaulavaltimoiden kaikututkimuksessa (Roman ym. 2003, 2006). On myös näyttöä siitä, että muihinkin tulehduksellisiin reumasairauksiin, kuten reumatekijänegatiivisiin spondyloartropatioihin (erityisesti psoriaasiartriittin ja selkärankareumaan), liittyy varhainen ateroskleroosi (Peters ym. 2004). Verisuonivaurion synty reumasairauksissa Endoteelin toimintahäiriö on tärkeä varhaisvaihe ateroskleroosin synnyssä. Endoteelivaurion syntyessä useat tavanomaiset riskitekijät, kuten tupakointi, verenpaineen nousu, diabetes ja dyslipidemia, aiheuttavat endoteelin toimintahäiriötä, ja tämä mahdollistaa tulehdussolujen pääsyn subendoteliaalitilaan. Näyttää siltä, että nivelreumassa vallitsee endoteelin aktivaatio. Esimerkiksi useiden adheesiomolekyylien kuten ICAM 1:n ja E selektiinin pitoisuudet seerumissa ovat suurentuneet ja suhteessa niveltulehduksen aktiivisuuteen (Sattar ym. 2003). Tulehdus on keskeinen ateroskleroosin synnyssä. Elimistön tulehdustekijät ovat sepelvaltimotaudin itsenäisiä vaaratekijöitä molemmilla sukupuolilla (Libby ym. 2002, Pearson ym. 2003). Tulehdussolujen laatu ja määrä ja niiden erittämien sytokiinien ja metalloproteinaasien esiintyminen on paljolti samanlaista ateroomaplakin alaisessa subendoteliaalitilassa ja reumanivelen synoviassa. Morandin ym. (2006) tuoreessa katsauksessa esitetään makrofagien migraatiota estävää tekijää (MIF) selitykseksi ateroskleroosissa ja nivelreumassa esiintyvälle kiihtyneelle aterogeneesille. On kuitenkin huomattava, että valtimosairauden aktiivisuus ei heijastu veren tulehdusarvoihin kuten on laita nivelreumasynoviitissa. y d i n a s i a t Nivelreumassa tulehduksen voimakkuus on suoraan yhteydessä verisuonisairauden vaaraan (Wallenberg-Jonsson ym. 1999). Tulehduksenvälittäjäaineilla kuten tuumorinekroositekijä alfalla (TNF α), interleukiini 1β:llä (IL 1β) ja interleukiini 6:lla (IL 6) on sekä suora että epäsuora vaikutus ateroskleroosin syntyyn reumasairauksissa. Synoviitin tuottamat sytokiinit siirtyvät nivelreumaa sairastavan verenkiertoon, missä ne muuttavat useiden kudosten kuten rasvan, luurankolihasten, maksan ja myös verisuoniston endoteelin toimintaa. Tämä johtaa insuliiniresistenssiin, lisääntyneeseen oksidatiiviseen stressiin ja dyslipidemiaan (Sattar ym. 2003). Näin valtimotaudin tavanomaisten riskitekijöiden esiintyvyys on lisääntynyt ja niiden vaikeus korostunut. Nivelreuman lipidiprofiilissa on tyypillistä pieni HDL pitoisuus (Park ym. 1999), joka muuttaa kokonaiskolesterolin ja HDL kolesterolin suhdetta valtimonkovettumistautia edistävään suuntaan. Useissa tutkimuksissa on osoitettu käänteinen suhde tulehdusarvojen (CRP ja lasko) ja HDL kolesterolin ja sen pääproteiinin apolipoproteiini A1:n välillä (Sattar ym. 2003, Kaplan 2006). Myös SLE:ssä esiintyy dyslipidemiaa, yleensä triglyseridi ja LDL kolesterolipitoisuuksien kasvua ja Reumasairaus on sydän ja verisuonisairauksien itsenäinen riskitekijä. Tämä riski johtuu tulehduksen haitallisesta vaikutuksesta verisuonen endoteelin toimintaan ja lipidiaineenvaihduntaan. Sydän ja verisuonisairauksien tavanomaisten vaaratekijöiden esiintyvyys on lisääntynyt reumasairauksissa. Sydän ja verisuonisairauden vaaratekijöiden säännöllinen arviointi on osa reumapotilaan kokonaisvaltaista hoitoa. Reumapotilaita hoidettaessa on pyrittävä pienempiin lipidipitoisuuksiin kuin muussa väestössä: LDL kolesterolipitoisuuden tavoitteeksi on suositeltu jopa alle 2,6 mmol/l. 2598 K. Laiho ja M. Hakala
HDL kolesteroliarvon pienenemistä (Gorman ja Isenberg 2004). IL 6 välitteinen lipoproteiinilipaasin esto on ilmeisesti keskeinen tapahtuma valtimonkovettumistautia aiheuttavan lipidiprofiilin syntymiselle SLE:ssä (Bruce 2005). Myös insuliiniresistenssin esiintyvyys on suurentunut nivelreumassa ja SLE:ssä (Hall ja Dalbeth 2005). Tupakointi on jo sinänsä nivelreuman itsenäinen riskitekijä (Heliövaara ym. 1993). Verenpaineen nousu on tavallista SLE:ssä. Menopaussi ilmaantuu SLE:tä sairastaville 3 4 vuotta keskimääräistä aiemmin, joten nämä naiset menettävät premenopausaalisen suojan sydän ja verisuonisairauksilta tavallista aikaisemmin (Bruce 2005). On arvioitu, että ne vaaratekijät, joiden synnyssä tulehdus on keskeinen (pieni HDL pitoisuus, von Willebrandtin tekijä ja insuliiniresistenssi), vaikuttavat enemmän sydän ja verisuonisairauksien vaaraan nivelreumassa kuin suurentunut kolesterolipitoisuus tai kohonnut verenpaine (Sattar ym. 2003). Mini Suomi tutkimukseen pohjautuvan seurantatutkimuksen perusteella röntgenologisesti todettuun sorminivelten nivelrikkoon liittyy lisääntynyt kuolleisuus sydän ja verisuonisairauksiin (Haara ym. 2003). Vaikka nivelrikko ei ole tulehduksellinen reumasairaus, osalla sitä potevista seerumin CRP ja sytokiinipitoisuudet ovat suurentuneet, ja tämä saattaa olla selittävä tekijä. Sydän ja verisuonisairauksien vaara reumataudeissa Väestötutkimukset mahdollistavat sydän ja verisuonisairauksien vaaran arvioinnin. Vaara ilmaistaan kymmenen vuoden aikana verisuonisairauksiin kuolleiden prosenttiosuutena (European Society of Cardiology 2003). Tämän laskutavan yksinomainen soveltaminen reumaa sairastaviin johtaa todennäköisesti todellisen riskin aliarvioimiseen ja siten sydän ja verisuonisairauksien alimitoitettuun ehkäisyyn ja hoitoon (Bruce 2005). Suomessa reumalääkärit ovat perinteisesti toimineet sisätautien erikoisalalla, joten on luontevaa, että he arvioivat näiden potilaiden sydän ja verisuonisairauksien riskin. Parhaisiin tuloksiin päästään avoterveydenhuollon Reumasairaudet ja ateroskleroosi Taulukko 1. Toimenpiteet sydän ja verisuonisairauden vaaran vähentämiseksi tulehduksellista reumaa sairastavilla potilailla. Mukailtu Hallin ja Dalbethin (2005) artikkelista. Reumatulehduksen tehokas antireumaattinen lääkitys Pienin mahdollinen glukokortikoidiannos Tupakoinnin lopetus Asetyylisalisyylihappoa suuren riskin potilaille 1 Verenpaineen tavoitetaso 130/80 mmhg suuren riskin potilailla 1, muilla 140/85 mmhg Painoindeksin tavoite alle 25 kg/m 2 LDL pitoisuuden tavoite alle 1,8 mmol/l suuren riskin potilailla 1, muilla alle 2,6 tai vähintään alle 3,4 mmol/l Diabeteksen ja hypotyreoosin seulonta 1 Riski on suuri, jos sydänsairaustapahtuman vaara on yli 20 % kymmenessä vuodessa. kanssa tehdyllä yhteistyöllä ja jaetun vastuun periaatteella. Sydän ja verisuonisairauden ehkäisy on kohdennettava suhteessa tulevan ajan riskiin (taulukko 1). SLE:tä sairastavia on pidettävä suuren sydän ja verisuonisairausriskin ryhmään kuuluvina. He ovat tässä suhteessa rinnastettavissa diabeetikoihin. Tällä perusteella LDL pitoisuuden tavoitteeksi on suositeltu arvoa alle 2,6 mmol/l (Bruce 2005). Lääkkeiden vaikutus lipidiaineenvaihduntaan Reumalääkkeet. Nykyinen tieto viittaa siihen, että reumatulehduksen tehokas ja pitkäaikainen hoito pienentää sepelvaltimotaudin vaaraa vähentämällä riskitekijöitä. Choin ym. (2002) 1 240 nivelreumapotilaan 18 vuoden seurantatutkimuksessa todettiin metotreksaattihoidon vähentävän kokonaiskuolleisuutta 60 % (95 %:n LV 20 80 %). Muutos johtui pääasiassa sepelvaltimotautikuolleisuuden vähenemisestä 70 % (30 80 %). Tulos tukee hypoteesia, jonka mukaan tulehdus aikaistaa sepelvaltimotaudin alkua. Muu kuin sepelvaltimotautikuolleisuus ei muuttunut merkitsevästi Choin ym. aineistossa. Metotreksaattihoito voi suurentaa veren homokysteiinipitoisuutta, mikä lisää sydän ja verisuonisairauden vaaraa. Tämän takia hoitoon 2599
kuuluu lisätä foolihappo, koska se vähentää homokysteiinipitoisuutta (Morgan ym. 1998). Homokysteiinipitoisuuteen saattaa vaikuttaa haitallisesti myös sulfasalatsiini (Dierkes ja Westphal 2005). Hydroksiklorokiinihoidolla on myönteinen vaikutus lipidiprofiiliin, koska se pienentää VLDL ja LDL kolesterolipitoisuutta ja suurentaa HDL kolesterolipitoisuutta (Tam ym. 2000). Hydroksiklorokiinin yhdistäminen glukokortikoidiin on pienentänyt SLE:tä sairastavilla kokonaiskolesterolipitoisuutta 9 11 % verrattuna pelkän glukokortikoidin käyttöön (Rahman ym. 1999). Hydroksiklorokiinilla on myös veren hyytymistä estävää vaikutusta (Bruce 2005). Hydroksiklorokiinilla hoidetuilla SLE potilailla onkin todettu vähäisempää verisuoniplakkien kehittymistä kuin verrokeilla (Roman ym. 2003). On aiheellista suosittaa hydroksiklorokiinia yleislääkkeeksi kaikille SLE potilaille, koska se on peruslääke lievän ja keskivaikean SLE:n (varsinkin iho ja tuki ja liikuntaelinoireiden) hoidossa. Lisäksi sitä voidaan käyttää osana lääkeyhdistelmää vaikeassa taudissa. Sama pätee nivelreuman hoitoon, jossa hydroksiklorokiini onkin yleisessä käytössä lääkeyhdistelmissä, erityisesti metotreksaatin kanssa (Nivelreuma: Käypä hoito suositus 2003). Tuumorinekroositekijä alfan estäjät. TNF α säätelee tulehdusjärjestelmää. Sillä on keskeinen merkitys endoteelin toimintahäiriön synnyssä ja ateroskleroosin kehityksessä. TNF α:n eston on kuitenkin osoitettu korjaavan nivelreumassa endoteelin toimintaa vain ohimenevästi. Hoito TNF α:n estäjillä näyttää aluksi korjaavan lipidipitoisuuksia, mutta pitkäaikaiskäytössä arvot muuttuvat valtimokovettumistautia suosivaan suuntaan mm. HDL pitoisuus pienenee (Popa ym. 2005, Rantapää-Dahlqvist ym. 2006). Näyttö tämän hoidon vaikutuksesta sydän ja verisuonitautien vaaraan perustuu pieniin tai kontrolloimattomiin tutkimuksiin, joten lisätutkimuksia tarvitaan. On myös muistettava, että TNF α:n estäjä saattaa pahentaa sydämen vajaatoimintaa. Glukokortikoidien vaikutus ateroskleroosiin on reumasairauksissa kaksisuuntainen. Glukokortikoidihoito aiheuttaa sydän ja verisuonisairauksien tavanomaisia vaaratekijöitä: verenpaineen nousua, dyslipidemiaa ja varsinkin insuliiniresistenssiä. Toisaalta lääkityksen tulehdusta vähentävä vaikutus voi korjata sydän ja verisuonisairauksien vaaratekijöitä. Niinpä kun nivelreumapotilailla havaittu perustason hyperinsulinemia ja insuliiniresistenssi ovat suhteessa tulehduksen voimakkuuteen, tulehduksen väheneminen esimerkiksi glukokortikoidihoidon ansiosta saattaa parantaa insuliiniherkkyyttä, vaikka glukokortikoidi heikentää glukoosinsietoa terveillä (Paolisso ym. 1991, Sattar ym. 2003, Souverein ym. 2004). Pitkäkestoisena glukokortikoidihoito kuitenkin lisää plakin muodostusta kaulavaltimossa nivelreumapotilailla annoksesta riippuvalla tavalla (del Rincon ym. 2004). Toisaalta prednisoloniannos on ollut valtimokovettumistautia sairastaneilla SLE potilailla pienempi tai harvemmin käytössä kuin niillä, joille plakkia ei ole kehittynyt (Roman ym. 2003). Glukokortikoidihoidon vaikutus valtimokovettumistautiin voi olla erilainen eri reumasairauksissa. MIF:n on esitetty välittävän glukokortikoidien indusoimaa aterogeneesiä (Morand ym. 2006). Glukortikoidien vaikutus valtimotautiin vaatii lisäselvitystä, mutta selvää on, että pitkäkestoinen suuriannoksinen glukokortikoidihoito nopeuttaa ateroskleroosin kehittymistä reumasairauksissa. Sen sijaan reuman hoidossa käytetty pieniannoksinen glukokortikoidihoito todennäköisesti estää ateroskleroosin syntyä. Yhdistämällä reumaa sairastavien hoitoon reumalääkkeitä voidaan glukokortikoidiannosta pienentää ja pyrkiä alle 7,5 mg:n annokseen vuorokaudessa (Hall ja Dalbeth 2005). Asetyylisalisyylihappo ja muut tulehduskipulääkkeet. Päivittäinen pieni annos asetyylisalisyylihappoa (ASA) vähentää sydäninfarktivaaraa ja sydän ja verisuonisairauksiin liittyvää kuolleisuutta 25 % (Lauer 2002). Hoitoon liittyy kuitenkin suurentunut verenvuodon riski. Ongelmaa lisää itse nivelreumaan liittyvä suurentunut suolistoverenvuodon riski, joka johtunee tulehduskipulääkkeiden ja glukokortikoidin käytöstä. Lisätutkimuksilla on selvitettävä, milloin reumapotilaille on aloitettava ASA lääkitys. SLE:ssä ja vaskuliiteissa ASAn käyttö on kuitenkin aloitettava herkemmin kuin nivelreumassa 2600 K. Laiho ja M. Hakala
Taulukko 2. Asetyylisalisyylihapon käyttöaiheet systeemistä lupus erythematosusta potevilla. Sairastettu sydäninfarkti, angina pectoris, tromboottinen aivohalvaus tai TIA Positiivinen lupusantikoagulantti tai fosfolipidivasta ainelöydös Verenpainetauti Diabetes mellitus Hyperkolesterolemia Tupakointi ja aina, jos todetaan lupusantikoagulantti tai fosfolipidivasta aineita. Taulukossa 2 on esitetty kriteerit, joiden perusteella SLE:tä sairastavalle suositellaan ASAa (Bruce 2005). Alustavan arvion mukaan 88 % SLE potilaista täyttää vähintään yhden taulukossa mainituista kriteereistä (Bruce 2005). ASAn ja muiden tulehduskipulääkkeiden mahdolliset interaktiot verihiutaleiden aggregaation suhteen on otettava huomioon. Ibuprofeeni estää ASAn aiheuttaman verihiutaleiden aggregaation irreversiibelin eston (Catella-Lawson 2001). COX 2 selektiiviset tulehduskipulääkkeet eivät estä ASAn vaikutusta verihiutaleisiin. COX 2 salpaajia on vältettävä, jos potilaalla on sydän ja verisuonisairauksien vaaratekijöitä, koska ne voivat lisätä näiden sairauksien riskiä (Bennett ym. 2005). Myös ei selektiiviset tulehduskipulääkkeet lisäävät sydäninfarktiriskiä (Haara ym. 2005, Helin Salmivaara ym. 2006). Statiinit vähentävät sydän ja verisuonisairauksia sekä primaari että sekundaaripreventiossa (Dyslipidemiat: Käypä hoito suositus 2004). Lisäksi statiineilla on immuunijärjestelmään laaja vaikutus, joka on riippumaton lipidipitoisuuksien pienenemisestä (Greenwood ym. 2006). McCareyn ym. (2004) satunnaistettu lumekontrolloitu nivelreumatutkimus osoitti, että suotuisan lipidivaikutuksen lisäksi atorvastatiini lievitti kliinistä niveltulehdusta ja pienensi CRP:n, adheesiomolekyylien ja IL 6:n pitoisuuksia. Täten statiinit ovat suositeltavia lääkkeiltä reumapotilaille LDL kolesterolipitoisuuden tavoitearvon saavuttamiseksi (taulukko 1). On arvioitu, että kun LDL arvon tavoitteeksi asetetaan alle 2,6 mmol/l, 25 30 % SLE potilaista tarvitsee statiinihoitoa huolimatta muista toimenpiteistä, kuten laihdutuksesta ja ruokavalio ohjauksesta (Bruce 2005). Jos lähtökohdaksi otetaan SLE:hen liittyvä ja jopa diabetekseen rinnastettava suurentunut sydän ja verisuonisairauksien vaara, voidaan kysyä, tarvitsevatko kaikki SLE potilaat statiinihoitoa. Tämän osoittamiseksi tarvitaan kuitenkin kliinistä lääketutkimusta. CARDS tutkimus osoitti statiinien sydäntä suojaavan vaikutuksen diabeteksessa riippumatta LDL kolesterolipitoisuuden lähtöarvosta (Colhoun ym. 2005). Statiinihoidossa on muistettava, että se voi aiheuttaa lääkeainelupusta ja lihaskipuja. Viimeksi mainittu rajoittaa lääkkeen käyttöä tulehduksellisissa lihassairauksissa. Lopuksi Tulehduksellisiin reumasairauksiin liittyy varhaisen valtimokovettumissairauden riski. Siksi reumapotilailta on arvioitava sydän ja verisuonisairauden vaara ja hoitosuunnitelmassa pyrittävä vähentämään sitä. Reumasairauden tehokkaalla hoidolla ja sydän ja verisuonisairauksien vaaratekijöihin puuttumisella on mahdollista hidastaa ateroskleroosin kehittymistä. Tavoitteeseen pääsemiseksi hoitoon voidaan liittää esimerkiksi statiini. Kirjallisuutta Bacon PA. Endothelial cell dysfunction in systemic vasculitis: new developments and therapeutic prospects. Curr Opin Rheumatol 2005;17:49 55. Bacon PA, Stevens RJ, Carruthers DM, ym. Accelerated atherogenesis in autoimmune rheumatic diseases. Autoimmun Rev 2002;1:338 47. Bennett JS, Daugherty A, Herrington D, ym. The use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). A science advisary from the American Heart Association. Circulation 2005;111:1713 6. Bergholm R, Leirisalo-Repo M, Vehkavaara S, ym. Impaired responsiveness to NO on newly diagnosed patients with rheumatoid arthritis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:1637 41. Book C, Saxne T, Jacobson LTH. Prediction of mortality in rheumatoid arthritis based on disease activity markers. J Rheumatol 2005;32:430 4. Bruce IN. Cardiovascular disease in lupus patients: Should all patients be treated with statins and aspirin? Best Pract Res Clin Rheumatol Reumasairaudet ja ateroskleroosi 2601
2005;19:823 38. Bywaters EGL, Curven M, Dresner E, Dixon A. 10-year follow-up study of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1961;20:198. Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, ym. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001;345:1809 17. Choi HK, Hernan MA, Seeger JD, ym. Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Lancet 2002;359:1173 7. Cobb S, Anderson F, Bauer W. Length of life and cause of death in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1953;249:553 6. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, ym. Rapid emergence of effect of atorvastatin on cardiovascular outcomes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS). Diabetologica 2005;48:2482 5. Dierkes J, Westphal S. Effect of drugs on homocysteine concentrations. Semin Vasc Med 2005;5:124 39. Dyslipidemiat [verkkodokumentti]. Käypä hoito suositus. Suomen Sisätautilääkärien Yhdistys ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2004 [päivitetty 2.8.2004]. www.kaypahoito.fi. Gonzalez-Juanatey C, Testa A, Garcia-Castelo A, ym. Active but transient improvement of endothelial function in rheumatoid arthritis patients undergoing long-term treatment with anti-tumor necrosis factor alpha antibody. Arthritis Rheum 2004;51:447 50. Greenwood J, Steinman L, Zamvil SS. Statin therapy and autoimmune disease: from protein prenylation to autoimmunomodulation. Nature Rev Immunol 2006;6:358 70. Gorman C, Isenberg D. Atherosclerosis and lupus. Rheumatology 2004; 43:943 5. Haara MM, Manninen P, Kröger H, ym. Osteoarthritis of finger joints in Finns aged 30 or over: prevalence, determinants, and association with mortality. Ann Rheum Dis 2003;62:151 8. Haara M, Arokoski J, Kröger H, ym. Säännöllinen kipulääkkeiden käyttö lisää uuden ison koronaaritapahtuman riskiä 15 vuoden seurannassa. Finnanest 2005;38:470. Hall FC, Dalbeth N. Disease modification and cardiovascular risk reduction: two sides of the same coin? Rheumatology 2005;44:1473 82. Helin-Salmivaara A, Virtanen A, Vesalainen R, ym. NSAID use and the risk of hospitalization for first myocardial infarction in the general population: a nationwide case-control study from Finland. Eur Heart J 2006;27:1657 63. Heliövaara M, Aho K, Aromaa A, ym. Smoking and rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1993;20:1830 5. Isomäki HA, Mutru O, Koota K. Death rate and causes of death in patients with rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1975;4:205 8. Kaplan MJ. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2006;18:289 97. Kumeda Y, Inaba M, Goto H, ym. Increased thickness of arterial intimamedia detected by ultrasonography in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002;46:1489 97. Lauer MS. Clinical practice. Aspirin for primary prevention of coronary events. N Engl J Med 2002;346:1468 74. Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002;105:1135 43. Manzi S, Meilahn EN, Rairie JE, ym. Age-specific incidence rates of myocardial infarction and angina in women with systemic lupus erythematosus: comparison with the Framingham study. Am J Epidemiol 1997;145:408 15. McCarey D, McInnes I, Madhok R, ym. Trial of atorvastatin in rheumatoid arthritis (TARA): double blind, randomized placebo-controlled trial. Lancet 2004;363:2015 21. Morand EF, Leech M, Bernhagen J. MIF: a new cytokine link between rheumatoid arthritis and atherosclerosis. Nat Rev Drug Discov 2006;5:399 410. Morgan SL, Baggott JE, Lee JY, ym. Folic acid supplementation prevents deficient blood folate levels and hyperhomocysteinemia during longterm, low dose methotrexate therapy for rheumatoid arthritis: implications for cardiovascular disease prevention. J Rheumatol 1998;25:441 6. Myllykangas-Luosujärvi R, Aho K, Isomäki H. Mortality in rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 1995(a);25:193 202. Myllykangas-Luosujärvi R, Aho K, Kautiainen H, ym. Cardiovascular mortality in females with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1995(b);22:1065 7. Nivelreuma [verkkodokumentti]. Suomen Reumatologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2003 [päivitetty 26.04.2003]. www.kaypahoito.fi Paolisso G, Valentini G, Giugliano D, ym. Evidence for peripheral impaired glucose handling in patients with connective tissue diseases. Metabolism 1991;40:902 7. Park YB, Lee SK, Lee WK, ym. Lipid profiles in untreated patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1999;26:1701 4. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, ym. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation 2003;107:499 511. Peters MJ, van der Horst-Bruinsma IE, Dijkmans BA, Nurmohamed MT. Cardiovascular risk profile of patients with spondyloathropathies, particularly ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis. Semin Arthritis Rheum 2004;34:585 92 Popa C, Netea MG, Radstake T, ym. Influence of anti-tnf treatment on the cardiovascular risk factors in patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64:303 5. Rahman P, Gladman DD, Urowitz MB, ym. The cholesterol lowering effect of antimalarial drugs is enhanced in patients with lupus taking corticosteroid drugs. J Rheumatol 1999;26:325 30. Rantapää-Dahlqvist S, Engstrand S, Berglin E, ym. Conversion towards an atherogenic lipid profile in rheumatoid arthritis patients during long-term infliximab therapy. Scand J Rheumatol 2006;35:107 11. del Rincon I, O Leary DH, Haas RW, ym. Effect of glucocorticoids on the arteries in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004;50:3813 22. Roman MJ, Moeller E, Davis A, ym. Preclinical carotid atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2006;144:249 56. Roman MJ, Shanker BA, Davis A, ym. Prevalence and correlates of accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2003;349:2399 406. Sattar N, McCarey DW, Capell H, ym. Explaining how»high-grade» systemic inflammation accelerates vascular risk in rheumatoid arthritis. Circulation 2003;108:2957 63. Solomon DH, Karlson EW, Rimm EB, ym. Cardiovascular morbidity and mortality in women diagnosed with rheumatoid arthritis. Circulation 2003;107:1303 7. Souverein PC, Berard A, Van Staa TP, ym. Use of oral glucocorticoids and risk of cardiovascular and cerebrovascular disease in a population based case-control study. Heart 2004;90:859 65. Tam LS, Gladman DD, Hallett DC, ym. Effect of antimalarial agents on fasting lipid profile in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2000;27:2142 5. Virallinen käännös alkuperäisestä julkaisusta (De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K ym. Executive summary. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Task Force of European and other societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J 2003;24:1601 10). Suom Lääkäril 2004;59:2120 8. Wallenberg-Jonsson S, Johansson H, Ohman ML, ym. Extend of inflammation predicts cardiovascular disease and overall mortality in seropositive rheumatoid arthritis. A retrospective cohort study from disease onset. J Rheumatol 1999;26:2562 71. Watson DJ, Rhodes T, Guess HA. All-cause mortality and vascular events among patients with rheumatoid arthritis, osteoarthritis, or no arthritis in the UK general practice research database. J Rheumatol 2003;30:1196 202. Kari Laiho, LT, dosentti, osastonylilääkäri kari.laiho@reuma.fi Markku Hakala, professori, ylilääkäri Tampereen yliopisto, lääketieteen laitos ja Reumasäätiön sairaala 18120 Heinola 2602