Katsaus Ohutsuoli immunologisena elimenä Marja Ojaniemi, Jorma Kokkonen ja uomo J. Karttunen Ohutsuolen limakalvo huolehtii ravintoaineiden muokkauksesta ja imeytymisestä elimistön tarpeisiin. erveen ohutsuolen toiminnan perusedellytys on kyky tunnistaa limakalvon kanssa kontaktiin tuleva suuri antigeenimäärä ja käsitellä sitä tasapainoisesti. Ohutsuoli puolustautuu antigeeniryöppyä vastaan kemiallisten ja fysikaalisten suojamekanismien lisäksi immunologisen puolustusjärjestelmän avulla. Ohutsuolen sairaustiloihin tiedetään liittyvän poikkeavuuksia antigeenien muokkauksessa ja imeytymisessä. Lisäksi allergisissa taudeissa, kroonisissa suolitulehduksissa ja autoimmuunisairauksissa ohutsuolen limakalvon poikkeavalla immunologisella vasteella katsotaan olevan keskeinen patogeneettinen merkitys. Duodecim 2002;118:2297 304 Ohutsuolen limakalvon tärkein tehtävä on huolehtia ravintoaineiden muokkauksesta ja imeytymisestä elimistön tarpeita varten. ätä tehtävää hoitaessaan suoli altistuu isolle antigeenimäärälle, mm. bakteereille, viruksille ja ruoan partikkeleille. Suolen limakalvo toimii suodattimena, jonka tehtävä on päästää läpi tarpeellisia ravintoaineita, kasvutekijöitä ja makromolekyylejä ja toisaalta estää haitallisten organismien pääsy elimistöön. Immunologisessa mielessä ohutsuolen tehtävä on turvata suolen sisällön valkuaisaineiden riittävä tunnistaminen ja niiden tasapainoinen käsittely. Allergisissa sairauksissa, kroonisissa suolitulehduksissa ja autoimmuunisairauksissa ohutsuolen limakalvon poikkeavalla immunologisella vasteella katsotaan olevan keskeinen merkitys. Näiden tautien puhkeaminen edellyttää yleensä kuitenkin jotakin ulkoista laukaisevaa tekijää, kuten virusinfektiota. Suolen limakalvon suojamekanismit massiivista antigeeniryöppyä vastaan voidaan jakaa karkeasti ulkoisiin ja sisäisiin. Ulkoisilla mekanismeilla tarkoitetaan tekijöitä, jotka pilkkovat valkuaisaineet ja pitkäketjuiset hiilihydraatit niin pieniksi, etteivät ne enää voi toimia antigeeneina, ja tekijöitä, jotka rajoittavat antigeenien pääsyä kontaktiin suolen limakalvon kanssa. Sisäiset mekanismit taas pyrkivät limakalvon sisällä tekemään antigeenit harmittomiksi. Lamina proprian immunologinen järjestelmä pyrkii vielä estämään tai rajoittamaan epiteelisolukon läpäisseiden valkuaisaineiden aiheuttamat vahingolliset reaktiot. Lopulta elimistön yleinen immunologinen muisti säätelee reaktioiden voimakkuutta ja luonnetta. On hyvä muistaa, että ohutsuolen limakalvossa on aina immunologisen järjestelmän solujen muodostama»tulehdusreaktio». Se voi olla tasapainoinen (terve) tai ylivirittynyt (alttius sairauteen). Antigeenien käsittely ohutsuolessa Esikäsittely. Suolen entsyymit hajottavat ravinnossa olevia antigeeneja, valkuaisaineita ja pitkäketjuisia hiilihydraatteja. Eläinkokeissa on 2297
osoitettu, että häiriö antigeenien entsymaattisessa hajotuksessa lisää suurimolekyylisten valkuaisaineiden pääsyä limakalvon sisään. Kliininen tautiesimerkki tällaisesta tilanteesta on kystinen fibroosi. Näillä potilailla esiintyy muita enemmän lehmänmaitoallergiaa (Lucarelli ym. 1994). Ruoansulatuksessa mahalaukun ja duodenumin limakalvo joutuu kosketukseen hajottamattomien tai vain osittain hajonneiden valkuaisaineiden kanssa ja toisaalta ileum ja paksusuoli pitkälle hajonneiden peptidien kanssa. IgE tunnistaa 20 000 100 000 kda:n molekyylejä, ja soluvälitteinen vaste kohdistuu 5 000 30 000 kda:n molekyyleihin, joten käytännössä IgE-välitteiset suolioireet ilmenevät useimmin ruoansulatuskanavan yläosissa (huulten ja suun limakalvon turvottelu, oksentelu) ja -soluvälitteiset paikalliset reaktiot näkyvät selvemmin imukudoslisänä kanavan alaosissa. Suolen peristaltiikka ja liman muodostus sekä epiteelisolujen pinnan sähköiset varaukset säätelevät antigeenien kontaktia limakalvon epiteelisolujen kanssa. Iän myötä liman koostumuksessa ja suolen motiliteetissa tapahtuvilla muutoksilla arvellaan olevan osuutta ainakin ruokaaineallergioiden paranemisessa (isset ym. 1988, Milla 1996). Antigeenien läpipääsyn säätely limakalvossa. Mikrovillukset muodostavat ohutsuolen epiteelisolujen pintaan tiiviin harjasmaisen rintaman, joka estää 25:tä nanometriä isompien partikkeleiden läpipääsyn. Villusten pinta on lisäksi negatiivisesti varautunut, mikä vaikeuttaa pienempienkin varautuneiden molekyylien läpipääsyä. Useissa sairauksissa, mm. E. coli -infektion yhteydessä, on osoitettu esiintyvän muutoksia mikrovillusten rakenteessa (Ulshen ja Rollo 1980). Enterosyyttien välillä limakalvon rakennetta ylläpitävät ns. tiiviit liitokset estävät muiden paitsi vesimolekyylien ja elektrolyyttien läpipääsyn. Enterosyyttien välissä on myös erityisiä molekyylejä, kadheriineja, jotka pitävät solut yhdessä kerroksessa ja samalla suojaavat elimistöä ulkoa tulevilta antigeeneilta (Higgins ym. 1998). Suolen limakalvoa vaurioittavat tekijät voivat aikaansaada soluväliliitosten aukeamisen. Soluviljelykokeilla on osoitettu, että gammainterferonin (IFN-γ) tavanomaista suurempi pitoisuus vaurioittaa soluvälisiltoja ja lisää antigeenien ja natriumin parasellulaarista sisäänottoa. uumorinekroositekijä alfa (NF-α) toimii synergistisesti, mutta ilmeisesti vain IFN-γ:n läsnäollessa (Heyman ja Desjeux 2000). IFN-γ:n ja NF-α:n pitoisuuksien tiedetään lisääntyvän jo tavanomaisissa suoli-infektioissa, kuten rotaviruksen aiheuttamassa enteriitissä (Azim ym. 1999). Antigeenien läpikulkumekanismit. Enterosyyttien solukalvon pintaominaisuuksista ja itse antigeenin ominaisuuksista riippuu lopulta, läpäiseekö antigeeni limakalvon. Limakalvon enterosyyttien kanssa kontaktiin päässeet makromolekyylit kulkeutuvat suolen seinämän läpi pääasiassa kolmella eri mekanismilla (kuva 1). Antigeeni voi sitoutua suoraan enterosyyttien solukalvolla sijaitsevaan reseptoriinsa. Reseptori ja siihen liittynyt ligandi kulkeutuvat kalvorakkulassa solulimaan ja lysosomeihin hajotusta varten. Antigeenimateriaalia saattaa kulkeutua myös hajottamattomana enterosyyttien läpi eksosomeissa lamina propriaan (van Niel ym. 2001), tai molekyylit voivat joutua prosessoinnin kohteeksi osittain jo epiteelisolujen solulimassa, minkä jälkeen ne siirtyvät antigeenia esitteleviin soluihin. Antigeenit voivat myös kulkeutua suoraan suolen limakalvon lymfafollikkeleihin (Peyerin plakit), joita on erityisen runsaasti ileumin alkuosassa. Näiden pintaepiteelin muodostavat ns. M-solut (microfold cells), jotka ovat erilaistuneet tunnistamaan ja kuljettamaan makromolekyylejä hallitusti. M-solut eroavat muista pintasoluista siten, että niiden päällä ei ole nukkapintaa, ja IgA-molekyyli tarttuu niiden pintarakenteisiin erityisen herkästi. Epiteelisolujen välien kautta kulkeutuvat elimistöön suurimolekyyliset sokerit sekä suuri osa vedestä ja elektrolyyteistä. Virusten ja bakteerien toksiinit ja epiteelisolun sisältä tulevat signaalit voivat avata soluvälireittejä mahdollistaen isojen antigeenimäärien nopean siirtymisen limakalvon sisään (Pitman ja lumberg 2000). Jos antigeeniksi soveltuva makromolekyyli läpäisee edellä mainitut suojamekanismit, sen on vielä kohdattava suolensisäinen puolustusjärjes- 2298 M. Ojaniemi ym.
Enterosyytti M-solu Kuva 1. Kaavio antigeenien pääasiallisista läpikulkureiteistä suolen limakalvossa. Reseptorivälitteisesti (vasen nuoli) tai M-solujen kautta (kesk. nuoli) soluun tullut molekyyli kulkeutuu solulimaan ja lysosomeihin, jossa se hajoaa. Antigeeni voi kulkeutua myös hajoamattomana tai osittain prosessoituneena epiteelisolukon kautta tyvikalvon läpi (oikea nuoli) lamina propriaan, jossa immunologinen aktivaatio käynnistyy. telmä, johon kuuluu monia epäspesifisiä ja spesifisiä immunologisia puolustusmekanismeja. Läpäisevyys on vain ehto immuunivasteen syntymiselle, eikä läpäisevyyden määrä liity suoranaisesti allergian syntymiseen (Desjeux ja Heyman 1994). Ohutsuolen immunologinen vaste antigeeneihin Ohutsuoli immunologisena elimenä Evoluution aikana ohutsuoleen on kehittynyt kemiallisten ja fysikaalisten suojamekanismien lisäksi immunologinen puolustusjärjestelmä, joka pystyy normaalitilanteessa tunnistamaan elimistöön tulevan vieraiden aineiden tulvan ja käsittelemään sitä. Ohutsuolen seinämässä olevan suolinukan ansiosta limakalvon aktiivinen pinta-ala on terveessä ohutsuolessa noin 200 400 m 2. Yksikerroksisen epiteelisolukon alla on lamina propria, joka on elimistön suurin lymfaattinen kudos immunologisten solujen ja erittyneiden vasta-aineiden määrien perusteella. Suoliston immuunijärjestelmän kypsymisprosessiin osallistuvat vasta-aineita tuottavat -lymfosyytit ja soluvälitteisestä immuniteetista huolehtivat -lymfosyytit. Jos hiiriltä poistetaan geeniteknisesti -solut, niiden Peyerin plakit, M- solut ja suolistoon liittyvä immuniteetti eivät kehity normaalisti (Golovkina ym. 1999). Viime vuosina on vahvistunut käsitys siitä, että itse enterosyytti on myös immunologisesti aktiivinen ja huolehtii osaltaan antigeenien tunnistamisesta ja immunologisen vasteen käynnistymisestä. -solujärjestelmässä antigeenien pääasiallinen eliminaatio tapahtuu suolen luumeniin erittyvien IgA- ja IgM-vasta-aineiden avulla. - solujen tehtävä on hälytys- ja tunnistusjärjestelmän ylläpitäminen ja haitallisiksi tulkittujen valkuaisaineiden eliminoiminen yhdessä tiettyjen sytokiinien kanssa. Mielenkiintoinen osa -solupuolustusta ovat epiteelinsisäiset lymfosyytit, joiden toimintaa ei vielä tunneta tarkoin. Antigeenien käsittelyn toiminnallinen orkesteri. Ohutsuolen limakalvon sisään kulkeutuneet antigeenit muokkautuvat suolen seinämän imukudoksessa. Muokkauksessa tarvitaan antigeeneja esitteleviä soluja, joina voivat toimia -solut, makrofagit, dendriittiset solut ja epiteelisolut. Käsittelyn jälkeen antigeeniset peptidit liittyvät solun pinnan HLA-luokka II:n molekyyleihin. ässä muodossa tapahtuu antigeenin esittely sub- ja intraepiteliaalisille -soluille tunnistamista varten. unnistaessaan vieraan antigeenin -solu aktivoituu ja alkaa toimia immuunivasteessa auttajasoluna antaen signaaleja -soluille, jotka vuorostaan aktivoituvat ja alkavat tuottaa vasta-aineita kyseistä antigeenia kohtaan. Aktivoituneet - ja - solut kulkeutuvat suoliliepeen imusolmukkeisiin ja sieltä lymfakierron kautta verenkiertoon. iettyjen tunnistajamolekyylien, ns. homing-reseptorien (α 4 b 7 - integriinit), avulla ne palautuvat jälleen suolen 2299
Suolen limakalvo Rajapinnat M-solut Itukeskus Verenkierto Perifeerinen imukudos Kuva 2. Immunologisesti aktiivisten solujen kierto suolen limakalvossa. Solut kypsyvät itukeskuksissa, joista ne kulkeutuvat imuteitä pitkin paikallisiin imufollikkeleihin ja edelleen verenkierron kautta takaisin suolen limakalvoon. tai muiden elinten limakalvoille huolehtimaan immuunisuojauksesta (Husby 2000) (kuva 2). Vasta-ainevälitteinen immuunisuojaus. Antigeenikontaktin seurauksena aktivoituneet -solut kulkeutuvat ohutsuolen limakalvon lamina propriaan ja erilaistuvat siellä vasta-aineita muodostaviksi plasmasoluiksi (kuva 2). Suolen limakalvon pääasiallinen immunoglobuliini IgA erittyy dimeerinä suolen sisältöön ja sitoo antigeeneja. IgA kykenee neutraloimaan partikkeleita myös epiteelisolun sisässä. Suoja rotavirusinfektiota vastaan perustuu pitkälti tähän toimintaan. Lisäksi IgA kuljettaa lamina propriassa sitomiaan antigeeneja takaisin suolen luumeniin (Johansen ym. 1999). IgA:n puutosta potevilla esiintyy usein suolen yliherkkyyssairauksia ja tavallista enemmän infektioita, keliakiaa ja ruoka-allergiaa (Ludviksson ym. 1992, Cataldo ym. 1998). Kouluikäisten ruoka-allergiapotilaiden aineistossamme seerumin IgA-pitoisuus oli keskimääräistä pienempi ja käänteisesti verrannollinen seerumin IgE-pitoisuuteen (Kokkonen ym. 2001a, b). IgA on siten ilmeisen tärkeä limakalvon tasapainon ja immunologisen vasteen säätelyssä. Soluvälitteinen paikallisvaste. Vasta-ainevälitteisen immuunisuojauksen lisäksi limakalvon paikallisen immuunivasteen aktivoitumisella on keskeinen merkitys suolen limakalvon puolustautumisessa vieraita antigeeneja vastaan. Suolen epiteelikerroksen alla ja sisässä sijaitsee suuri määrä lymfosyyttejä, joista 98 % on CD3- positiivisia -soluja. Näistä osa, ns. intraepiteliaaliset lymfosyytit (IEL), ekspressoivat α/β ja γ/δ-solureseptoreita. Kyseisten lymfosyyttien tehtävä on osittain tuntematon, mutta ilmeisesti ne toimivat ensilinjan puolustajina vieraan liukoisen antigeenin läpäistyä epiteelin. Niiden on osoitettu erittävän sytokiineja, jotka säätelevät paikallisia tulehdusreaktioita. IEL:t voivat osallistua mm. tulehdusreaktion sammutukseen (eagley ja Husband 1998). Hoitamattomassa keliakiassa γ/δ-positiivisten solujen määrä kasvaa huomattavasti (Holm ym. 1992). Suuria tiheysarvoja todetaan myös ruoka-allergiassa, mutta määrät ovat paljon pienempiä kuin keliakiassa (Kokkonen ym. 2000). Paikallisvasteen muodostumiseen vaikuttavat epiteelisolun kyky käsitellä antigeenia, solujen välissä olevien -lymfosyyttien määrä ja erilaistuminen sekä epiteelisolujen alla olevien antigeenien tunnistamiseen ja esittelyyn erikoistuneiden dendriittisten solujen toiminta. Kyse on kaikkien näiden solujen pinnalle immunologi- 2300 M. Ojaniemi ym.
sen kypsymisen myötä kertyneestä muistista ja lopulta ennen kaikkea näiden solujen keskinäisestä viestinnästä. Ilmeisesti perinnölliset tekijät ohjaavat suurelta osin ruokaperäisten antigeenien kiinnittymistä epiteelisoluun ja siten koko paikallisreaktion alkamista. HLA DQ2- ja DQ8-kudosantigeenit esittelevät gluteenin CD4-positiivisille - soluille ja altistavat keliakian synnylle (Sollid 2000). Maitoallergialle ei vielä tunneta yhtä keskeistä tekijää, mutta solujen pinnalla ilmentyvä CD1d-glykoproteiini saattaa liittyä maitoallergiaan (Ulanova ym. 2000). Se voi olla tärkeä reseptori kaikkien lipokaliiniantigeenien kiinnittymisessä enterosyytin pintaan (Prigozy ym. 2001). oisaalta geneettiset tekijät saattavat vaikuttaa myös suoraan antigeenien läpikulkuun. Esimerkiksi kromosomissa 7 sijaitsevan antigeenien soluunottoa säätelevän Mdr1a-geenin ekspressio on vähentynyt koliittiin ja Crohnin tautiin sairastuneilla (Viney 2001). Sytokiinien merkitys. Suolen limakalvon epiteelisolut tuottavat sytokiineja ja kasvutekijöitä, joiden on osoitettu osallistuvan limakalvon kasvun, erilaistumisen ja immunologisten reaktioiden säätelyyn. ietyt sytokiinit ohjaavat vastaaineiden muodostumista tai -solujen toimintaa, toiset ovat mukana tulehdusreaktion ylläpitämisessä ja jotkut osallistuvat kudosvaurion korjaukseen sairauden ilmaannuttua. Nykytietämyksen valossa yksi tärkeimmistä suolen limakalvon toimintaa ohjaavista sytokiineista on transformoiva kasvutekijä beeta (GF-β), jota normaalitilanteessa tuottavat ennen muuta 3- solut. Se vähentää suolen limakalvon proliferaatiota, lisää epiteelisolujen erilaistumista, ylläpitää limakalvon suojausta ja säätelee immunologisia ja tulehduksellisia reaktioita (Mayer 1997). avanomaisen rauhallisessa tilassa GF-β saa aikaan - ja -solujen antigeenivasteen vähenemisen ja IgA-tuotannon lisääntymisen (Miller ym. 1992). Immunologinen ylivirittyminen Allergiset suolisairaudet. Pienillä lapsilla limakalvon suojarakenteet ovat kypsymättömiä ja pitkäketjuisia valkuaisaineita voi päästä limakalvon sisään ja aktivoida immuunivasteen paikallisesti tai systeemisesti. Varhaislapsuudessa IgE-välitteiset vasteet ovat keskeisiä. ämä vahvistaa eräiden muutoinkin suurina pitoisuuksina esiintyvien ns. preallergiasytokiinien (IL-4, IL-5 ja IL-10) pitoisuuksia, ja koko immunologinen järjestelmä kehittyy h2-voittoiseksi. Kliinisinä oireina esiintyy ripulia, oksentelua, itkuisuutta, koliikkivaivoja, pituuskasvun tai painonnousun hidastumista ja ihottumaa. Myös astma, allerginen nuha, toistuvat korvatulehdukset ja atooppinen ihottuma ovat tavanomaista yleisempiä varhaislapsuudessa ruoka-allergiaa sairastaneilla. h2-painotteisen immunologisen latautumisen merkitys allergian synnyssä on vielä kuitenkin epäselvä ja siksi aktiivisen tutkimuksen kohteena. Kouluikäisillä lapsilla IgE-välitteistä limakalvo- tai yleisreagointia tavallisempi mutta myös pysyvämpi ja hitaampi on paikallisen immuunivasteen yliaktivoituminen. Sen merkkinä lapsilla todetaan imukudoksen lisääntymistä ohut- ja paksusuolen limakalvolla ja itukeskusten määrän ja koon kasvua histologisessa leikkeessä (kuvat 3 ja 4). avallisimmin lymfaattisten follikkeleiden lisä näkyy duodenumin bulbuksessa ja ileum terminalessa. Immunologisen aktiivisuuden merkkinä γ/δ -positiivisten -solujen määrä on lisääntynyt epiteelisolujen välissä. Osa näistä on sytotoksisia lymfosyyttejä (Augustin ym. 2001). Siten kouluikäisen maitoallergia näyttää olevan immunologisesti lähempänä keliakian alkuvaihetta kuin varhaislapsuuden IgE-välitteistä ruoka-allergiaa. Koululaisten ja nuorten aikuisten maitoallergian esiintymistaajuudeksi on arvioitu peräti 3 % (Pelto ym. 1999). IgE-välitteisen maitoallergian yleisoireet häviävät suurella osalla lapsista 2 5 vuoden ikään mennessä. Ainakin osalla lapsista suolen limakalvon paikallinen immunologinen yliviritys säilyy ja suuret nautitut antigeenimäärät aiheuttavat suolioireita (Kokkonen ym. 2001a). Myös lasten koliitissa näyttää tasapainon siirtyminen yliherkkyyttä suosivaksi olevan keskeinen tekijä taudin synnyssä. Omassa aineistossamme osassa koliiteista esiintyi ohutsuolen loppuosan limakalvossa lisääntynyt määrä imukudosta ja runsaasti γ/δ -positiivisia lymfosyyttejä (Kokko- Ohutsuoli immunologisena elimenä 2301
Kuva 3. Endoskooppinen näkymä ileum terminalesta lapsella, joka altistuskokeessa reagoi pieneen määrään maitoa. Limakalvon pinta on täynnä imukudosnystermiä. Kudosnäytteessä todettiin runsas imukudoslisä muttei tulehdusta. Suolen nukkapinta oli sekä endoskooppisesti että histologisesti normaali. Kuva 4. Mikroskooppikuva ohutsuolen bulbuksen limakalvosta (suurennos x 40). Lapsi reagoi maidon valkuaiseen kolmannesta altistuspäivästä alkaen yhä vahvemmin suolioireilla. Villusten pituus on normaali, eikä lamina propriassa ole tulehduksellista reaktiota. Näkymää hallitsee itukeskus, joka koostuu runsaasti lisääntyneistä - ja -lymfosyyteistä. nen ym. 2002) (kuva 5). Samanlainen mutta vähäisempi muutos todettiin lapsilla, joilla ainoana kolonoskopialöydöksenä oli ohutsuolen loppuosan imukudoslisä ilman koliittia. Merkittävä osa näistä lapsista reagoi positiivisesti maitoaltistuksessa. Autoimmuunitaudit. Suolen limakalvolla tapahtuva, ruoka-aineiden ja mikrobien sisältämien antigeenien tunnistamiseen perustuva kontakti luo perustan immunologiselle reagoinnille, joka voi olla tasapainoinen tai soluvälitteisiin yliherkkyysreaktioihin painottunut. Kliinisen immunologian tärkeimpiä haasteita on selvittää, miksi sytotoksinen järjestelmä saattaa aktivoitua liian voimakkaasti suolen limakalvolla tai ilmetä kudostuhoa aiheuttaen suolen ulkopuolisessa elimessä (esim. haiman Langerhansin saarekkeet, nivelpinta). Kliinisessä lääketieteessä γδ--solutiheys/mm 12 p = 0,001 p = 0,001 p = 0,002 10 8 6 4 2 0 Vasemmanpuoleinen koliitti Oikeanpuoleinen koliitti Lymfonodulaarinen hyperplasia Crohnin tauti Verrokit Kuva 5. Ileum terminalen limakalvosta laskettu γ/δ--solujen määrä todettiin suurimmaksi oikealta alkaneissa lasten koliiteissa ja niillä potilailla, joilla esiintyi sekä ohut- että paksusuolessa imukudoslisää. Vasemman puolen koliitissa ja Crohnin taudissa arvot olivat normaalit (Kokkonen ym. 2001). 2302 M. Ojaniemi ym.
aulukko. aulukko oraalisen siedätyshoidon kokeellisessa tutkimuksessa käytetyistä antigeeneista eri sairaustiloissa. Autoimmuunisairaus Kilpirauhasen autoimmuunitulehdus Multippeliskleroosi Myasthenia gravis Nivelreuma Nuoruustyypin diabetes Guillan arrén oireyhtymä ulehduksellinen autoimmuuniuveiitti Antigeeni yreoglobuliini Myeliinipeptidit proteolipidiproteiinit/-peptidit Asetyylikoliinireseptori yyppien I ja II kollageeni/peptidit mykobakteerien lämpösokkiproteiinit Ihmisen ja sian insuliini/peptidit glutamaattidekarboksylaasi P2-proteiini-peptidi, perifeerinen myeliini Verkkokalvon S-antigeeni/peptidit valoreseptoreja sitova proteiini leukosyyttien antigeeniset peptidit näitä prosesseja on kutsutaan autoimmuunitaudeiksi. Niissä on kyse immunologisen järjestelmän ylivirittymisestä omia kudoksia vastaan. audeille on tyypillistä myös γ/δ--solujen ylimäärä imukudoksessa ja limakalvoilla (Hayday ja Viney 2000). Oraalisella toleranssilla tarkoitetaan tilaa, jossa paikallista tai systeemistä immunologista vastetta suun kautta annettuun antigeeniin ei enää esiinny, koska - ja -solut eivät reagoi antigeenin antamiseen. erveille ihmisille kehittyy oraalinen toleranssi, joka kohdistuu ruoka-aineiden ja suoliston normaalin bakteeriflooran antigeeneihin. Koe-eläimiltä tämä immunologiseen muistiin perustuva vaste voidaan poistaa tai siirtää toiseen koe-eläimeen epiteelisolukon välissä olevien -solujen avulla. Nykykäsityksen mukaan sekä - että -solut osallistuvat oraalisen toleranssin muodostumiseen, mutta tapahtuman immunologista taustaa ei vielä tunneta yksityiskohtaisesti (Garside ja Movat 2001). unnetuin ja eniten tutkittu oraaliseen intoleranssiin pohjautuvan autoimmuunitaudin muoto on tyypin 1 diabetes, jossa primaarinen ylivirittyminen (priming) tapahtuu varhaislapsuudessa. Myöhemmin todennäköisesti virusinfektioiden jälkeen tapahtuu uusi immunologinen aktivoituminen, joka kohdistaa vaurioittavan reaktion monivaiheisten tapahtumaketjujen jälkeen haiman beetasoluihin (Vaarala 1999). Limakalvoimmuniteettiin perustuvan syntymekanismin perusteella oraalista toleranssia on viime vuosina pyritty käyttämään hyväksi allergisten ja autoimmuunisairauksien hoidossa. Poikkeavan voimakasta immunologista vastetta pyritään heikentämään antamalla suun kautta tai yleensä limakalvoille toistuvasti kohde-elimen antigeenia (Garside ym. 2001). aulukossa on esitetty ne taudit, joihin ollaan kehittämässä oraaliseen toleranssiin perustuvaa hoitoa. oinen immunologiseen ylireagointiin perustuvien sairauksien hoitokeino on antaa suoraan tulehdusta välittävien sytokiinien tai niiden reseptorien vasta-ainetta. NF-α:n vasta-aineen käyttö on vakiintunut Crohnin taudin ja reuman hoidossa. Monia muita vasta-aineita on jo koekäytössä. Lopuksi Ohutsuolen limakalvon poikkeava immunologinen vaste on merkittävä patogeneettinen tekijä useiden tulehduksellisten sairauksien synnyssä. Näiden tautien syntymekanismit ovat monitekijäisiä ja siksi vaikeasti hallittavia. Uudet hoitomenetelmät oraalinen siedätyshoito ja inflammatoristen välittäjäaineiden sitomiseen perustuva lääkehoito ovat maailmanlaajuisesti vilkkaan tutkimuksen kohteena. Näihin hoitomuotoihin liittyy kuitenkin vielä runsaasti avoimia kysymyksiä, mm. infektioherkkyyden lisääntyminen ja siedätyshoidossa käytettävien aineiden puhtaus. ulevaisuus näyttää, kehittyykö näistä menetelmistä tulehduksellisten ja autoimmuunisairauksien keskeinen hoitomuoto. Ohutsuoli immunologisena elimenä 2303
Kirjallisuutta Augustin M, Karttunen J, Kokkonen J. IA1 and mast cell tryptase in food allergy of children: increase of intraepithelial lymphocytes expressing IA1 associates with allergy. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;32:11 8. Azim, Ahmad S M, Sefat-E-Khuda, ym. Immune response of children who develop persistent diarrhea following rotavirus infection. Clin Diagn Lab Immunol 1999;6:690 5. eagley K W, Husband A J. Intraepithelial lymphocytes: origins, distribution, and function. Crit Rev Immunol 1998;18:237 54. isset W M, Watt J, Rivers R P, Milla P J. Ontogeny of fasting small intestinal motor activity in the human infant. Gut 1988;29:483 8. Cataldo F, Marino V, Ventura A, ottaro G, Corazza G R. Prevalence and clinical features of selective immunoglobulin A deficiency in coeliac disease: an Italian multicentre study. Italian Society of Paediatric Gastroenterology and Hepatology (SIGEP) and»club del enue»; Working Groups on Coeliac Disease. Gut 1998;42:362 5. Desjeux J F, Heyman M. Milk proteins, cytokines and intestinal epithelial functions in children. Acta Paediatr Jpn 1994;36:592 6. Garside P, Mowat A M. Oral tolerance. Semin Immunol 2001;13(3):177 85. Golovkina V, Shlomchik M, Hannum L, Chervonsky A. Organogenic role of lymphocytes in mucosal immunity. Science 1999;286: 1965 8. Hayday A, Viney J L. he ins and outs of body surface immunology. Science 2000;290:97 100. Heyman M, Desjeux J F. Cytokine-induced alteration of the epithelial barrier to food antigens in disease. Ann N Y Acad Sci 2000;915: 304 11. Higgins J M, Mandlebrot D A, Shaw S K, ym. Direct and regulated interaction of integrin alphaebeta7 with E-cadherin. J Cell iol 1998;140:197 210. Holm K, Mäki M, Savilahti E, Lipsanen V, Laippala P, Koskimies S. Intraepithelial gamma delta -cell-receptor lymphocytes and genetic susceptibility to coeliac disease. Lancet 1992;339:1500 3. Husby S. Normal immune responses to ingested foods. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;30 Suppl:S13 S19. Johansen F E, Pekna M, Norderhaug I, ym. Absence of epithelial immunoglobulin A transport, with increased mucosal leakiness, in polymeric immunoglobulin receptor/secretory component-deficient mice. J Exp Med 1999;190:915 22. Kokkonen J, Haapalahti M, Laurila K, Karttunen J, Mäki M. Cow s milk protein-sensitive enteropathy at school age. J Pediatr 2001(a); 139:797 803. Kokkonen J, Holm K, Karttunen J, Mäki M. Children with untreated food allergy express a relative increment in the density of duodenal gammadelta+ cells. Scand J Gastroenterol 2000;35:1137 42. Kokkonen J, Ruuska, Karttunen J, Mäki M. Lymphonodular hyperplasia of the terminal ileum associating with colitis shows an increased g/d+ -cell density in children. Am J Gastroenterol 2002; 97:667 72. Kokkonen J, ikkanen S, Savilahti E. Residual intestinal disease after milk allergy in infancy. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001(b); 32:156 61. Lucarelli S, Quattrucci S, Zingoni A M, ym. Food allergy in cystic fibrosis. Minerva Pediatr 1994;46:543 8. Ludviksson R, Eiriksson H, Ardal, Sigfusson A, Valdimarsson H. Correlation between serum immunoglobulin A concentrations and allergic manifestations in infants. J Pediatr 1992;121:23 7. Mayer L. Review article: Local and systemic regulation of mucosal immunity. Aliment Pharmacol her 1997;11 Suppl 3:81 5. Milla P J. Intestinal motility during ontogeny and intestinal pseudoobstruction in children. Pediatr Clin North Am 1996;43:511 32. Miller A, Lider O, Roberts A, Sporn M, Weiner H L. Suppressor cells generated by oral tolerization to myelin basic protein suppress both in vitro and in vivo immune responses by the release of transforming growth factor beta after antigen-specific triggering. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:421 5. Pelto L, Impivaara O, Salminen S, Poussa, Seppänen R, Lilius E M. Milk hypersensitivity in young adults. Eur J Clin Nutr 1999;53:620 4. Pitman R S, lumberg R S. First line of defense: the role of the intestinal epithelium as an active component of the mucosal immune system. J Gastroenterol 2000;35:805 14. Prigozy I, Naidenko O, Qasba P, ym. Glycolipid antigen processing for presentation by CD1d molecules. Science 2001;291:664 7. Sollid L M. Molecular basis of celiac disease. Annu Rev Immunol 2000; 18:53 81. Ulanova M, orebring M, Porcelli S A, ym. Expression of CD1d in the duodenum of patients with cow s milk hypersensitivity. Scand J Immunol 2000;52:609 17. Ulshen M H, Rollo J L. Pathogenesis of escherichia coli gastroenteritis in man another mechanism. N Engl J Med 1980;302:99 101. Vaarala O. Gut and the induction of immune tolerance in type 1 diabetes. Diabetes Metab Res Rev 1999;15:353 61. van Niel G, Raposo G, Candalh C, ym. Intestinal epithelial cells secrete exosome-like vesicles. Gastroenterology 2001;121:337 49. Viney J L. Immune fate decided by dendritic cell provocateurs. rends Immunol 2001;22:8 10. MARJA OJANIEMI, L, erikoistuva lääkäri marja.ojaniemi@oulu.fi JORMA KOKKONEN, dosentti, erikoislääkäri OYS:n lastentautien klinikka PL 23, 90029 OYS UOMO J. KARUNEN, dosentti, apulaisopettaja Oulun yliopisto, patologian laitos PL 5000, 90014 Oulun yliopisto Mitä opin 1. Suoliston immuunijärjestelmään kuuluvat a) enterosyytit b) dendriittiset solut c) goblet-solut d) gamma/deltapositiiviset -solut 2. M-solut a) erittävät sytokiinejä b) kuljettavat makromolekyylejä limakalvon sisään c) tuottavat IgA:ta d) sijaitsevat Peyerin plakkien pinnalla 3. Allergisissa suolisairauksissa paikallisen immuunivasteen aktivoituminen ainoana vastemuotona on tavallista a) vastasyntyneillä b) leikki-ikäisillä c) kouluikäisillä d) nuorilla aikuisilla 4. gamma/delta--solujen ylimäärää imukudoksessa ja limakalvoilla tavataan a) autoimmuunitaudeissa b) keliakiassa c) maitoallergiassa d) oksennustaudissa Oikeat vastaukset sivulla 2350 2304