Katsaus Christer Hublin Narkolepsian ja idiopaattisen hypersomnian diagnostiikka ja lääkehoito Narkolepsia ja idiopaattinen hypersomnia ovat melko harvinaisia poikkeavan väsymyksen syitä. Tyypillisesti narkolepsiapotilaan valveajan vireys vaihtelee normaalista vastustamattomaan nukahteluun ja yöuni on katkonainen. Idiopaattisessa hypersomniassa taas potilas on jatkuvasti unelias ja nukkuu syviä, usein pitkittyneitä yöunia. Näiden häiriöiden oikea diagnoosi ja hoito voivat ratkaisevasti parantaa potilaan tulevaisuutta. Sairaudet alkavat tavallisimmin nuoruudessa tai nuorella aikuisiällä ja haittaavat usein selviytymistä opiskelussa ja työelämässä. Katsaus käsittelee viime vuosien muutoksia aikuispotilaiden diagnostiikassa ja lääkehoidossa. V alveajan väsymys on yleinen oire: suomalaisista joka kymmenes kärsii siitä päivittäin tai lähes päivittäin (Hublin ym. 1996). Oireen syyt ovat moninaiset eivätkä aina sairausperäisiä (taulukko 1) (Hublin ja Partinen 2006). Osalla väsymyksen keskeinen piirre on lisääntynyt nukahtamisalttius (uneliaisuus). Poikkeavuuteen viittaa esiintyminen päivittäin tai lähes päivittäin tilanteissa, jotka edellyttävät ainakin jonkin verran fyysistä aktiivisuutta tai tarkkaavuutta (Hublin 2002). Klassinen joskin melko harvinainen poikkeavan väsymyksen Taulukko 1. Poikkeavan väsymyksen tavallisia syitä. Univaje Puutteellinen unihygienia Eräät lääkkeet Päihteiden käyttö Psykiatriset syyt (esim. masennus) Vuorotyö, muu uni-valverytmin epäsäännöllisyys tai unijaksosiirtymä Unenaikaiset hengityshäiriöt (esim. uniapneasyndrooma) Uneen liittyvät liikehäiriöt (esim. levottomat jalat oireyhtymä tai jaksoittainen raajaliikeoireyhtymä) Duodecim 2008;124:759 67 syy on narkolepsia, jota esiintyy väestössä noin 0,05 %:lla (Longstreth ym. 2007). Idiopaattinen hypersomnia on arviolta kymmenen kertaa harvinaisempi (ICSD-2 2005, Billiard 2007). Unihäiriöiden luokitukset WHO:n tautiluokitus ICD-10 sisältää 13 määriteltyä unihäiriöluokkaa. Psykiatriassa ja tutkimustyössä on käytetty paljon myös Yhdysvaltain psykiatriyhdistyksen DSM-IV-kriteerejä. Yksityiskohtaisin unihäiriöiden ryhmittely on International Classification of Sleep Disorders. Sen ensimmäinen versio julkaistiin 1990 ja toinen (ICSD-2) 2005. Niissä on diagnoosikriteerit yli 80 häiriölle ja lisäksi kattavat tiedot näiden häiriöiden esiintyvyydestä, etiologiasta, patofysiologiasta, ennusteesta, erotusdiagnostiikasta jne. ICSD:ssä pääryhmittely perustui häiriöiden oletettuun mekanismiin, mutta ICSD-2:ssa on palattu oirelähtöiseen ryhmittelyyn (unettomuus, unenaikaiset hengityshäiriöt, sirkadiaaniset unihäiriöt, parasomniat, unenaikaiset liikehäiriöt jne.). 759
Narkolepsia ja idiopaattinen hypersomnia kuuluvat pääryhmään keskushermostoperäiset hypersomniat (hypersomnias of central origin not due to a circadian rhythm sleep disorder, sleep related breathing disorder, or other cause of disturbed nocturnal sleep). Niiden diagnostisten kriteerien kehityksestä on juuri ilmestynyt yksityiskohtainen katsaus (Billiard 2007). Narkolepsia ICSD:ssä narkolepsialla oli yksi diagnostinen luokka ja nyt ICSD-2:ssa niitä on kolme: narkolepsia-katapleksia, narkolepsia ilman katapleksiaa ja symptomaattinen narkolepsia. Uudet kriteerit eivät sisällä liitännäisoireita (unihalvaukset, hypnagogiset hallusinaatiot, automatismit, pääunijakson katkonaisuus) eivätkä kudostyypitystä (HLA-DR2 ja sittemmin DQB1*0602). Viimeksi mainittu on harvoin hyödyllinen, koska tämä ominaisuus on yleinen väestössä (Billiard ym. 2006). Eri muotojen esiintyvyydestä ei ole tarkkoja tietoja, mutta on arvioitu, että klassisen narkolepsia-katapleksian osuus olisi 80 %, narkolepsian ilman katapleksiaa 10 %, familiaalisen (perheittäin esiintyvän) narkolepsian 5 10 % ja symptomaattinen narkolepsian alle 5 % (Claudio Bassetti, henkilökohtainen tiedonanto). Toisaalta on julkaistu potilaskohortteja, joissa jopa puolet on ollut ei-kataplektisia, mikä kuvastaa kriteerien tulkinnanvaraisuutta (ICSD-2 2005, Billiard 2007). Poikkeava väsymys (uneliaisuus) on narkolepsian pääoire: vireystila vaihtelee usein muutaman tunnin sykleissä, ja päivittäin tai lähes päivittäin esiintyy nukahtelua poikkeavissa tilanteissa. Narkoleptikon väsymystä on verrattu olotilaan, jossa terve ihminen on valvottuaan yhtäjaksoisesti 2 3 vuorokautta. Nukahtamista edeltää tavallisesti väsymyksen lisääntyminen, unta voi ainakin jonkin aikaa siirtää esimerkiksi pinnistelemällä tai kävelemällä, ja yleensä lyhyehkön unijakson (alle 30 minuuttia) jälkeen potilas herää virkistyneenä. Nukahtaminen paikallaan ollessa tai virikkeettömässä tilanteessa on lähes säännönmukaista, mutta tyypillisiä ovat nukahtamiset odottamattomissa tilanteissa (esim. kesken puhumisen tai syömisen), joissa terve ihminen ei poikkeuksellisen väsyneenäkään yleensä nukahda. Hypokretiini. Viimeisin tutkimustieto näkyy uusissa diagnoosikriteereissä. Vuonna 1998 löydetty aivojen välittäjäaine hypokretiini (oreksiini) yhdistettiin seuraavana vuonna narkolepsian eläinmalleihin. Vuonna 2000 todettiin likvorin hypokretiini 1 pitoisuuden olevan valtaosalla narkolepsia-katapleksiapotilaista pienentynyt tai mittaamattomissa (alle 110 pg/ml, normaalisti > 200). Myöhemmin näin on osoitettu olevan 90 %:lla mutta ei-kataplektisista vain 20 %:lla (Mignot ym. 2002). Syy hypotalamuksen lateraaliosissa olevien hypokretiinisolujen rappeutumiseen on tuntematon. Pienentyneitä pitoisuuksia on todettu myös mm. tietyissä leukemioissa, Guillan Barrén syndroomassa, aivovammojen ja -tuumoreiden sekä keskushermostotulehdusten yhteydessä. Hypokretiinin määritystä kannattaa erityisesti harkita, jos tyypillisistä oireista huolimatta univiivetestin tulos ei ole diagnostinen, sen tulkintaa vaikeuttaa muu unihäiriö tai sairaus tai potilas käyttää unirekisteröinnin tulokseen vaikuttavaa lääkitystä. Ei-kataplektisessa muodossa määrityksestä ei ole hyötyä (Mignot ym. 2002, ICSD-2 2005). Narkolepsia-katapleksia. Klassisen muodon (taulukko 2) toinen pääoire on katapleksia lihasjänteyden äkillinen heikentyminen voimakkaan, tyypillisesti positiivisen tunnetilan yhteydessä. Se voi olla rajoittunut (esim. lihasnykäyksiä kasvoissa, lihasvoiman heikentyminen niskassa tai yläraajoissa) tai johtaa luurankolihasten jänteyden häviämiseen, jolloin potilas saattaa lyyhistyä maahan. Voimien heikentyminen alkaa yleensä asteittain, ja on harvinaista, että potilas loukkaisi itsensä. Katapleksia kestää tavallisesti sekunneista minuuttiin mutta joillakin potilailla selvästi pidempään. Esiintymistaajuus vaihtelee muutamasta kohtauksesta koko elämän aikana jopa kymmeniin päivässä. Lievän katapleksian erottaminen fysiologisista tuntemuksista, joita terveilläkin esiintyy esimerkiksi voimakkaan naurun yhteydessä, ei aina ole helppoa. Tämän potilasryhmän diagnostiikassa ei yleensä ole ongelmia, kun katapleksia on kritee- 760 C. Hublin
Taulukko 2. Narkolepsia-katapleksian diagnostiset kriteerit (ICSD-2 2005). A. Oireena poikkeava päiväväsymys lähes päivittäin yli kolmen kuukauden ajan. B. Anamnestisesti selkeä katapleksia (= tunnetilojen laukaisema, äkillinen, ohimenevä lihasjänteyden häviäminen). Episodin laukaisee voimakas tunnetila tavallisimmin nauru tai vitsin kertominen ja sen tulee olla symmetrinen ja lyhyt (alle 2 min). Tajunta säilyy ainakin episodin alussa. Todennettu katapleksia, jossa esiintyy jännevenytysheijasteiden ohimenevä sammuminen, on hyvin vahva mutta harvinainen diagnostinen löydös. C. Diagnoosi varmistettu aina kun mahdollista unipolygrafialla ja sen jälkeen tehtävällä univiivetestillä. Jälkimmäinen tulos on positiivinen, jos nukahtamisen keskiviive on 8 min ja SOREMP 2 (edeltävä yöuni vähintään 6 tuntia). Vaihtoehtoisesti likvorin hypokretiini 1 pitoisuus 110 pg/ml tai kolmannes terveiden verrokkien keskiarvosta. SOREMP 2 on hyvin spesifinen löydös, mutta nukahtamisviive voi olla < 8 min 30 %:lla normaaliväestöstä. Likvorin hypokretiinipitoisuus on pienentynyt 90 %:lla narkolepsia-katapleksiapotilaista, mutta ei juuri koskaan terveillä tai muilla potilailla. D. Ei muuta oireita paremmin selittävää syytä. SOREMP = univiivetestin osarekisteröinneissä (4 5 saman päivän aikana) esiintyvä REM-univaihe (sleep onset REM-period) Taulukko 3. Narkolepsia ilman katapleksiaa: diagnostiset kriteerit (ICSD-2 2005). A. Oireena poikkeava päiväväsymys lähes päivittäin yli kolmen kuukauden ajan. B. Ei tyypillistä katapleksiaa, mutta epävarmoja tai epätyypillisiä katapleksian kaltaisia episodeja voi esiintyä. C. Diagnoosi on varmistettava unipolygrafialla ja sen jälkeisellä univiivetestillä. Jälkimmäinen tulos on positiivinen, jos nukahtamisen keskiviive on 8 min ja SOREMP 2 (edeltävä yöuni vähintään 6 tuntia). SOREMP 2 on spesifinen löydös, mutta nukahtamisviive voi olla < 8 min 30 %:lla normaaliväestöstä. D. Ei oireita paremmin selittävää muuta syytä. SOREMP ks. taulukko 2 rien edellyttämällä tavalla selvä. Toisaalta joissakin potilaskohorteissa jopa neljäsosalla narkolepsia-katapleksiaa sairastavista on esiintynyt vähemmän kuin kaksi REM-univaihetta univiivetestissä (multiple sleep latency test, MSLT) (Billiard 2007). Näissä tapauksissa diagnoosi voidaan perustella tyypillisellä kliinisellä oireistolla. Narkolepsia ilman katapleksiaa. Aiemmin ei-kataplektisilla tapauksilla, joiden oireisto ja löydökset muutoin sopivat narkolepsiaan, ei ollut yksiselitteistä diagnoosinimikettä. Kriteereitä tulkittiin kuitenkin usein siten, että tyypillinen löydös univiivetestissä korvasi katapleksian. Nyt näille potilaille on omat diagnostiset kriteerinsä (taulukko 3). On huomattava, että tyypillinen löydös univiivetestissä (Hirvonen 2006) erityisesti REM-univaiheet ei ole narkolepsialle spesifinen vaan mahdollinen esimerkiksi unenaikaisissa hengityshäiriöissä, depressiossa, alkoholin ja eräiden lääkeaineiden käytön yhteydessä sekä vuorotyössä ja muissa tilanteissa, joissa esiintyy uni-valverytmin epäsäännöllisyyttä tai univajetta. Väestöotokseen pohjautuvassa tutkimuksessa miehistä noin 13 %:lla ja naisista 6 %:lla todettiin useampia vilkeunivaiheita univiivetestissä, ja noin 6 % miehistä ja 1 % naisista täytti ICSD-2:n narkolepsialle asettamat univiivetestin diagnoosikriteerit (Mignot ym. 2006). Tämä on noin satakertainen määrä narkolepsian esiintyvyyteen verrattuna. Niinpä ICSD-2:n linjauksia univiivetestin diagnostisesta luotettavuudesta on kyseenalaistettu (Allen 2006). Katapleksia voi ilmaantua vuosia, jopa vuosikymmeniä sen jälkeen, kun poikkeava väsymys ja nukahtelu ovat alkaneet. Symptomaattinen narkolepsia. Käsityksissä symptomaattisen (sekundaarisen,»narcolepsy due to medical condition», taulukko 4) narkolepsian esiintymisestä on suuria vaihteluita, ja on esitetty sellainenkin näkemys, että yleensä olisi kyse komorbiditeetista. Lisäksi sekaannusta ovat aiheuttaneet puutteellisesti dokumentoidut tapaukset etenkin ennen 1970-lukua, jolloin selvästi yleisempää poikkeavan päiväväsymyksen syytä uniapneasyndroomaa ei vielä tunnettu. Nishinon ja Kanbayashin (2005) katsauksessa tarkasteltiin 116:ta ICSD-kriteerit täyttävää tapausta (lähes kahdella kolmasosalla myös katapleksia). Tavallisimmat syyryhmät olivat perinnölliset sairaudet (34 %), esimerkiksi Prader Willin syndrooma, Niemann Pickin tauti tyyppi C ja myotoninen dystrofia, kasvaimet (29 %), aivovammat (16 %) ja demyelinaatio (9 %). Pääosassa tapauksista (70 %) muutos oli hypotalamuksessa. Erotusdiagnoosi. Diagnoosia tehtäessä on otettava huomioon muita narkolepsiaa yleisem- Narkolepsian ja idiopaattisen hypersomnian diagnostiikka ja lääkehoito 761
Taulukko 4. Symptomaattisen narkolepsian diagnostiset kriteerit (ICSD- 2005). A. Oireena poikkeava päiväväsymys lähes päivittäin yli kolmen kuukauden ajan. B. Yksi seuraavista: 1. Anamnestisesti selkeä katapleksia (= tunnetilojen laukaisema äkillinen, ohimenevä lihasjänteyden häviäminen). Episodin laukaisee voimakas tunnetila tavallisimmin nauru tai vitsin kertominen ja sen tulee olla symmetrinen ja lyhyt (alle 2 min). Tajunta säilyy ainakin episodin alussa. Diagnoosi varmistettava aina kun mahdollista unipolygrafialla ja sen jälkeisellä univiivetestillä (kriteerit alla). 2. Ellei katapleksiaa ole tai se on hyvin epätyypillinen, tehdään potilaan tavalliseen unijaksoon ajoittuva unipolygrafia ja sen jälkeen univiivetesti. Jälkimmäisen tulos on positiivinen, jos nukahtamisen keskiviive < 8 min ja SOREMP 2 huolimatta riittävästä edeltävän yön unesta (vähintään 6 tuntia). SOREMP 2 on hyvin spesifinen löydös, mutta nukahtamisviive voi olla < 8 min 30 %:lla normaaliväestöstä. 3. Likvorin hypokretiini 1 pitoisuus < 110 pg/ml (tai < 30 % terveiden verrokkien arvosta), ellei potilas ole koomassa Vaikeasti sairailla polygrafisia rekisteröintejä ei aina voi tehdä tai tulkita. Niin ikään likvorin hypokretiinipitoisuuden merkitys on epävarma. Poikkeava unipolygrafialöydös ja pieni hypokretiiniarvo tulisi tulkita kliinisen yhteyden mukaan. C. Merkittävä neurologinen tai muu sairaus on päiväväsymyksen syynä. D. Hypersomnia ei selity paremmin muulla unihäiriöllä, psykiatrisella häiriöllä taikka lääkkeiden tai päihteiden käytöllä. SOREMP = ks. taulukko 2 piä poikkeavan väsymyksen syitä (taulukko 1) (Hublin ja Partinen 2006). Myös Suomessa on esiintynyt yksittäisiä tapauksia, joissa henkilö on»omaksunut» narkolepsiaoireiston todennäköisenä päämääränään hankkia käyttöönsä piristeitä laillisesti. Erityisesti ei-kataplektisen muodon osalta erotusdiagnostiikka edellyttää tarkkuutta. Idiopaattinen hypersomnia Taulukko 5. Idiopaattinen hypersomnia, pitkäuninen muoto: diagnostiset kriteerit (ICSD-2 2005). A. Oireena poikkeava päiväväsymys lähes päivittäin yli kolmen kuukauden ajan. B. Pitkittynyt yöunijakso (> 10 tuntia), joka on dokumentoitu haastattelussa, aktigrafialla tai unipäiväkirjalla. Herääminen aamulla tai lyhyiden päiväunien jälkeen lähes aina vaikeaa. C. Muut poikkeavan väsymyksen syyt suljettu pois unipolygrafialla. D. Unipolygrafiassa lyhyt nukahtamisviive ja pitkittynyt yli 10 tunnin pääunijakso. E. Jos unipolygrafian jälkeen on tehty univiivetesti, nukahtamisen keskiviive < 8 min ja SOREMP < 2. Näillä potilailla keskiviive on 6,2 ± 3,0 min. Nukahtamisviive voi olla < 8 min 30 %:lla normaaliväestöstä. Keskiviive ja kliinikon tulkinta oireista, erityisesti väsymyksestä, tulisi ottaa huomioon diagnoosia määritettäessä. F. Hypersomnia ei selity paremmin muulla unihäiriöllä, neurologisella tai muulla sairaudella, psykiatrisella häiriöllä taikka lääkkeen tai päihteiden käytöllä. Päävamma ei saa olla poikkeavan väsymyksen syy. SOREMP = ks. taulukko 2 Idiopaattisen hypersomnian pitkäunisen (klassisen, polysymptomaattisen) muodon diagnostiset kriteerit ilmenevät taulukosta 5. Sitä voisi luonnehtia todelliseksi poissulkudiagnoosiksi, joka voidaan asettaa perusteellisten neurologisten, psykiatristen ja muiden tutkimusten jälkeen niille poikkeavasta uneliaisuudesta kärsiville potilaille, joilla muut tulokset kuin univiivetutkimuksen tulos ovat normaaleja. Uudessa ICSD-2-luokituksessa on aiemmasta poiketen omana luokkanaan idiopaattinen hypersomnia ilman pitkäunisuutta. Sen kriteerit ovat muutoin samat kuin pitkäunisen muodon paitsi, että yöunen pituus on yli kuusi mutta alle kymmenen tuntia. Lyhytunisen muodon esiintyvyyttä ja oireiden yksityiskohtia ei tunneta (Billiard 2007). Tämän diagnoosin tekeminen vaatii erityistä erotusdiagnostista huolellisuutta ja harkintaa. Idiopaattisen hypersomnian ominaispiirteet auttavat yleensä erottamaan sen narkolepsiasta (ilman katapleksiaa). Ensinnäkin yöuni on yhtenäinen ja tyypillisessä tapauksessa normaalia pidempi, ja heräämisen jälkeen (myös päiväunilta) esiintyy tokkuraisuutta ja jopa sekavuutta (»unihumalaa»). Usein hypersomniapotilas ei koe olevansa kunnolla hereillä koko päivän aikana, kun taas narkoleptikolla esiintyy vireyden huomattavasta vaihtelusta huolimatta virkeitä jaksoja (erityisesti lyhyiden torkkujen jälkeen). Valveajan nukahtelu ei ole yhtä vastustamatonta kuin narkolepsiassa, ja unijaksot ovat pidempiä (yli tunnin). 762 C. Hublin
Idiopaattista hypersomniaa muistuttavaa oireistoa voi esiintyä monien sairauksien yhteydessä. Erotusdiagnostisesti merkityksellisiä ovat mm. unenaikaiset hengityshäiriöt (myös osittaisen obstruktion pohjalta), behavioraalinen univajesyndrooma (erityisesti synnynnäisesti pitkäunisilla), hydrokefalus ja muut neurologiset sairaudet, krooninen väsymysoireyhtymä, monet yleissairaudet, lievä krooninen masentuneisuus ja muut psykiatriset häiriöt sekä päihteiden käyttö. Hyvät käytännöt European Federation of Neurological Societies (EFNS) on vastikään julkaissut narkolepsian hoitosuositukset (Billiard ym. 2006). Lääkehoidon lisäksi niissä otetaan kantaa myös diagnostiikkaan ja seurantaan, ja viimeksi mainittuja koskevat suositukset soveltuvat noudatettaviksi myös idiopaattisessa hypersomniassa. Erityisesti painotetaan tarkkoja tutkimuksia ennen usein elinikäisen lääkityksen aloittamista, ja jos diagnostiikka perustuu unirekisteröinteihin, pidetään edellytyksenä unipolygrafiaa ja seuraavana päivänä tehtävää univiivetutkimusta. Kun diagnoosi on varmistunut, lisärekisteröintejä suositellaan vain, jos oireisto pahenee tai ilmaantuu uusia oireita. Myös potilaan ja hänen läheistensä perusteellinen informointi sekä säännöllinen seuranta ovat onnistuneen hoidon edellytyksiä. Uusien diagnoosiluokkien narkolepsia ilman katapleksiaa ja erityisesti idiopaattinen hypersomnia ilman pitkäunisuutta tekevät poikkeavan päiväväsymyksen erotusdiagnostiikasta selvästi aiempaa vaativampaa, ja tämä edellyttää tarkkuutta unirekisteröintien toteutuksessa. ICSD-2 asettaa unirekisteröintien luotettavuudelle seuraavat edellytykset. Edeltäneiden 15 päivän aikana ei ole saanut olla käytössä uneen tai vireystilaan vaikuttavia lääkkeitä. Uni-valverytmin on pitänyt olla säännöllinen seitsemän päivää ennen rekisteröintiä (varmistettu unipäiväkirjalla tai aktigrafialla). Univiivetestiä edeltävänä yönä on tehtävä unipolygrafia mahdollisten muiden väsymystä aiheuttavien syiden toteamiseksi ja varmistamaan oikean tulkinnan kannalta riittävä unen pituus (vähintään kuusi tuntia). Vakiintunut ohjeisto (Carskadon ym. 1986, Littner ym. 2005) määrittää yksityiskohtaisesti univiivetestin standardoidun suorituksen ja edellyttää mm. hyvin pimennettyä täysin hiljaista ja lämpötilaltaan säädeltyä rekisteröintitilaa. Kofeiinipitoisia juomia ei rekisteröintipäivänä saa nauttia. Hoito Narkolepsiaan on totunnaisesti käytetty väsymyksen ja nukahtelun hoitona amfetamiineja ja niiden kaltaisia piristeitä sekä katapleksiaan, unihalvauksiin ja hypnagogisiin hallusinaatioihin trisyklisiä depressiolääkkeitä (Hublin 1996, Thorpy 2007). Nykyvaatimusten mukaisia kontrolloituja tutkimuksia näistä lääkityksistä ei juuri ole tehty (Littner ym. 2001). Viime vuosikymmenen aikana narkolepsian hoitoon on tullut uusia lääkeaineita, joiden tehosta ja turvallisuudesta on hyvä tutkimusnäyttö. Uusimpien suositusten (Billiard ym. 2006) mukaisesti modafiniili on ensisijaislääke väsymykseen ja nukahteluun ja natriumoksibaatti katapleksiaan. Kakkosvaihtoehtoina ovat metyylifenidaatti Narkolepsian ja idiopaattisen hypersomnian diagnostiikka ja lääkehoito 763
(10 60 mg/vrk) sekä trisykliset (esim. klomipramiini 10 75 mg/vrk) tai muut depressiolääkkeet (mm. serotoniinin takaisinoton estäjät, venlafaksiini ja reboksetiini). Monien näiden lääkeaineiden pitkävaikutteiset muodot aiheuttavat usein vähemmän haittavaikutuksia. Osa aiemmissa hoitosuosituksissa (Littner ym. 2001) tai katsauksissa (Hublin 1998) mainituista valmisteista on edelleen meillä saatavissa (esim. efedriini, selegiliini ja d-amfetamiini), ja ne saattavat tulla kyseeseen, jos edellä mainittuja lääkkeitä käytettäessä on ongelmana tehottomuus tai haittavaikutukset (ks. myös Thorpy 2007). Narkolepsian muiden oireiden hoidosta on vähän tutkimustietoa (Billiard ym. 2006). Hallusinaatioihin ja unihalvauksiin tehoavat yleensä samat lääkkeet kuin katapleksiaan. Yöunen katkonaisuuteen on käytetty tavallisia unilääkkeitä, mutta ongelmana on jäännöspitoisuuden vaikutus seuraavan päivän vireyteen. Koska natriumoksibaatti yhtenäistää yöunta, siitä saattaa tulla varteenotettava hoitokeino. On myös syytä hyödyntää lääkkeettömät hoitokeinot (taulukko 6), joista etukäteen suunnitelluilla lyhyillä päiväunilla on osoitettu olevan tehoa. Idiopaattisen hypersomnian hoitoon on käytetty samoja piristeitä kuin narkolepsiassa, mutta kliinisen kokemuksen ja harvojen julkaisujen perusteella teho on yleensä heikompi. Päiväunet eivät yleensä sovellu hoitokeinoksi niiden pituuden (usein tunteja) ja haittaavan jälkiväsymyksen takia. Modafiniili (2-difenyylimetyylisulfinyyliasetamidi) poikkeaa rakenteeltaan amfetamiineista. Sen vaikutusmekanismia ei tunneta tarkkaan. Taulukko 6. Narkolepsian lääkkeetön hoito. Säännöllinen uni-valverytmi 10 20 minuutin lyhyet päiväunet (yksi tai useampia) Toiminnan ajoittaminen vireysminimien ulkopuolelle Oireita laukaisevien tilanteiden välttäminen Fyysinen aktiivisuus Ylipainon välttäminen Ruokavalio (ajoitus, ei runsaasti kofeiinia ja hiilihydraatteja) Tapaturmille altistavien toimintatapojen välttäminen Potilaan, sukulaisten ja työtovereiden informointi Ammatillinen neuvonta Supportiivinen psykoterapia Potilasyhdistystoiminta Sitä on tutkittu 1970-luvulta alkaen, ja sen teho ja turvallisuus on todennettu useissa laajoissa kontrolloiduissa tutkimuksissa (Billiard ym. 1994, Broughton ym. 1997, US Modafinil in Narcolepsy Multicenter Study Group 1998 ja 2000). Vaikka väsymystä lievittävä vaikutus on sekä subjektiivisesti että objektiivisesti mitattuna ollut merkitsevä, ovat suurimmalla 400 mg:n annoksella hoidetut potilaat olleet edelleen keskimäärin poikkeavan väsyneitä normaaliin verrattuna. Esimerkiksi jälkimmäisessä yhdysvaltalaistutkimuksessa US Modafinil in Narcolepsy Multicenter Study Group 2000 saatiin lumelääkkeellä Epworth Sleepiness Scalen (ESS, 0 24) arvo 15,8 ja aktiivilääkkeellä 12,3 (viitealue alle 10) ja vastaavasti hereilläpysymistestin viive 5,5 minuuttia ja 7,8 minuuttia (viitealue yli 30 min). Pienet muutokset voivat olla kuitenkin kliinisesti merkittäviä (Thorpy 2007). Annossuositus on 100 400 mg/vrk, osa otettuna aamulla ja osa alkuiltapäivästä (Billiard ym. 2006). Mitlerin ym. (2000) avoimessa pitkäaikaistutkimuksessa (40 viikkoa) teho säilyi ja oireisto lievittyi yli 80 %:lla potilaista. Annosta 600 mg/vrk ei pidä ylittää (Billiard ym. 2006). Modafiniili ei tehoa katapleksiaan. Haittavaikutuksia on vähän, ja niistä tavallisimmat päänsärky ja pahoinvointi yleensä häviävät hoidon ensiviikkoina. Addiktioriskiä pidetään vähäisenä, mutta modafiniilia on käytetty urheilussa dopingaineena. Sytokromi P450 entsyymien induktiota saattaa esiintyä, ja modafiniili voi heikentää pieniä hormonimääriä sisältävien ehkäisypillereiden tehoa. Raskaudenaikaisen käytön turvallisuudesta ei ole toistaiseksi tietoa. Modafiniilivalmisteet ovat Suomessa erikoisluvallisia ja peruskorvattavia ja saatavissa 100 mg:n tabletteina. Modafiniilia on Suomessa käytetty 1980-luvulta alkaen. Natriumoksibaatti on gammahydroksibutyraatin (GHB) natriumsuola. Nykykäsityksen mukaan GHB toimii aivojen välittäjäaineena ja vaikuttaa fysiologisina pitoisuuksina GHB-reseptoreiden kautta. Farmakologisina pitoisuuksina se toimii GABA-B-reseptoriagonistina. GHB:tä on tutkittu narkolepsiassa 1970-luvulta, mutta laajat kontrolloidut tutkimukset natriumoksibaatin tehosta ja turvallisuudesta 764 C. Hublin
ovat viime vuosilta. Tämä lääkeaine on vähentänyt katapleksiakohtauksia annoksen (3 9 g) mukaan enimmillään yli 80 %. Maksimaalinen teho on ilmaantunut noin kahdessa kuukaudessa ja on säilynyt pidemmissä 12 kuukauden tutkimuksissa (US Xyrem Multicenter Study Group 2002, 2003 ja 2004, Xyrem International Study Group 2005). Vastaavalla tavalla myös päiväväsymys on vähentynyt merkitsevästi ESS-asteikolla (noin 12 suurimmalla annoksella, lumeryhmissä noin 17). Lopetukseen ei liity katapleksian rebound-tyyppistä pahenemista, kuten klomipramiinin käytön lopetuksessa, vaan oire palaa asteittain parissa viikossa. Natriumoksibaatti yksinään lievittää väsymystä vastaavalla tavalla kuin modafiniili, ja niiden yhdistelmä on merkitsevästi tehokkaampi (hereilläpysymistestissä keskiviive noin 13 minuuttia) kuin kumpikin yksinään (Black ja Houghton 2006). Mamelakin ym. (2004) avoimessa unipolygrafiatutkimuksessa natriumoksibaatti lisäsi jonkin verran syväunta ja vähensi heräilyä. Haittavaikutukset ovat yleensä lieviä ja häviävät käytön jatkuessa tai annosta pienennettäessä (Thorpy 2005). Tavallisimpia (10 25 %:lla) ovat unihäiriöt, huimaus, pahoinvointi ja päänsärky. Joskus parasomniat, kuten unissakävely ja vuoteenkastelu, lisääntyvät. Natriumoksibaatti lamaa hengitystä ja keskushermoston toimintaa, eikä esimerkiksi alkoholia, unilääkkeitä tai vastaavia pidä käyttää samanaikaisesti. Selvä uniapnea pitäisi hoitaa ennen lääkitystä. Autolla ajoa tai muuta valppautta vaativaa pitää välttää vähintään kuusi tuntia lääkkeenoton jälkeen. Valmisteen käyttö lisää suolan saantia, millä voi olla merkitystä sydän- ja munuaissairauksissa. Sekavuutta, masennusta ja muita neuropsykiatrisia oireita on kuvattu, ja erityisesti iäkkäämpiä potilaita tulee seurata tarkkaan. Raskaudenaikaista käyttöä ei suositella. GHB-lääkitykseen liittyy addiktioriski ja väärinkäytön mahdollisuus, mutta laittomassa käytössä annosten on arvioitu olleen moninkertaisia terapeuttisiin verrattuna. Vuosienkaan jälkeen ei narkoleptikoilla ole kuvattu esiintyvän riippuvuutta (Thorpy 2005). Natriumoksibaatin virallinen käyttöaihe on katapleksian hoito aikuisilla narkolepsiapotilailla. Puolet annoksesta (nieltävä neste) otetaan nukkumaan mennessä ja loput 2,5 4 tuntia myöhemmin. Lääkkeen valmistaja on tuottanut myös kirjallisen ja DVD-oppaan käyttäjille. Aloitusannos on 4,5 g yössä, ja vasteen mukaan annosta voidaan suurentaa 1,5 g:lla 2 4 viikon välein tarvittaessa maksimiannokseen 9 g yössä. Koska teho ilmaantuu melko hitaasti, ei annoksen suurentamisessa kannata kiirehtiä. Natriumoksibaatti on peruskorvattava ja määrätään tavallisella reseptillä. Sen käytön ehtona on, että hoito aloitetaan ja sitä jatketaan lääkärin valvonnassa ja että lääkärillä on kokemusta unihäiriöiden hoidosta. Käyttökokemuksia on Suomessa muutamien vuosien ajalta. Hoito on yleensä aloitettu osasto-olosuhteissa. Maailmalla lääkitys aloitetaan yleensä polikliinisesti. Tämä sopii parhaiten nuoremmille, narkolepsiaa lukuun ottamatta terveille ja oireettomille potilaille, jotka eivät asu yksin. Lopuksi Lisääntynyt tieto narkolepsian perusmekanismeista on avannut uusia lähtökohtia hoitojen kehittelylle. Keskeisiä linjoja ovat hypokretiini ja sen analogit, immunoterapia sekä tyreotropiini analogeineen ja histamiini 3 -reseptoreiden antagonistit (Mignot ja Nishino 2005, Thorpy 2007). Hypokretiini 1 ei läpäise veri-aivoestety d i n a s i a t Narkolepsia ja idiopaattisen hypersomnian oikea diagnoosi ja hoito voivat parantaa ratkaisevasti potilaan tulevaisuutta. Uusien diagnoosiluokkien johdosta potilaiden tutkiminen vaatii entistä suurempaa tarkkuutta. Narkolepsian lääkehoitosuositukset ovat täysin uudistuneet uusien valmisteiden markkinoille tulon myötä. Narkolepsian ja idiopaattisen hypersomnian diagnostiikka ja lääkehoito 765
tä, mutta sen ottaminen nenän kautta on alustavasti osoittautunut lupaavaksi. Narkolepsian epäilty immunologinen tausta on edelleen osoittamatta, ja steroidien, plasmafereesin ja immunoglobuliinien teho on parhaimmillaankin ollut vähäinen. Narkolepsian ja idiopaattisen hypersomnian uudet diagnostiset kriteerit ottavat aiempaan paremmin huomioon näiden häiriöiden tautikirjoluonteen. Yhtäältä tämä selkeyttää potilaiden luokittelua mutta toisaalta tekee lievien ja epätyypillisten tapausten diagnostiikasta entistä haastavampaa. Lisääntyvää näyttöä on unirekisteröintien tyypillisinä tai spesifisinä pidettyjen löydösten suhteellisuudesta, mikä korostaa tarvetta entistä suurempaan tarkkuuteen rekisteröintien toteutuksessa ja tulosten tulkinnassa. Narkolepsia ja idiopaattinen hypersomnia ovat»raskaita» diagnooseja, jotka yleensä johtavat elinikäiseen lääkitykseen ja voivat aiheuttaa esimerkiksi merkittäviä ammatillisia muutoksia. Kliinisessä työssä painottuu monialainen unilääketieteellinen näkökulma, jossa otetaan huomioon myös poikkeavan väsymyksen ei-sairausperäiset syyt. Käsikirjoituksen hyväksymisen jälkeen on julkaistu American Academy of Sleep Medicinen sisällöllisesti edellä olevan kanssa samansuuntaiset suositukset (Morgenthaler TI, Kapur VK, Brown T, ym. Practice parameters for the treatment of narcolepsy and other hypersomnias of central origin. Sleep 2007;30:1705 11. Kirjallisuutta Allen RP. When, if ever, can we use REM-onset naps on the MSLT for the diagnosis of narcolepsy? Sleep Med 2006;7:657 9. Billiard M. Diagnosis of narcolepsy and idiopathic hypersomnia. An update based on the International Classification of Sleep Disorders, 2. painos. Sleep Med Rev 2007;11:377 88. Billiard M, Besset A, Montplaisir J, ym. Modafinil: a double-blind multicentric study. Sleep 1994;17 Suppl: S107 12. Billiard M, Bassetti C, Dauvilliers Y, ym. EFNS Task Force. EFNS guidelines on management of narcolepsy. Eur J Neurol 2006;13:1035 48. Black J, Houghton WC. Sodium oxybate improves excessive daytime sleepiness in narcolepsy. Sleep 2006;29:939 46. Broughton RJ, Fleming JA, George CF, ym. Randomized, double-blind, placebo-controlled crossover trial of modafinil in the treatment of excessive daytime sleepiness in narcolepsy. Neurology 1997; 49:444 51. Carskadon MA, Dement WC, Mitler MM, Roth T, Westbrook PR, Keenan S. Guidelines for the multiple sleep latency test (MSLT): a standard measure of sleepiness. Sleep 1986;9:519 24. Hirvonen K. MSLT, MWT ja päiväaikaisen vireyden määrittäminen. Kirjassa: Kliininen neurofysiologia. Partanen J, Falck B, Hasan J, Jäntti V, Salmi T, Tolonen U, toim. Helsinki: Kusatannus Oy Duodecim, 2006, s. 665 73. Hublin C. Narcolepsy: current treatment options. CNS Drugs 1996;5:426 36. Hublin C. Milloin uneliaisuus on liiallista. Duodecim 2002;118:15 8. Hublin C. Narkolepsian hoito. TABU 1998;6:6 11. Hublin C, Kaprio J, Partinen M, Koskenvuo M, Heikkilä K. Daytime sleepiness in an adult Finnish population. J Intern Med 1996; 239:417 23. Hublin C, Partinen M. Uni- ja vireystilahäiriöt. Kirjassa: Soinila S, Kaste M, Somer H. toim. Neurologia. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim, 2006, s. 584 601. ICSD International Classification of Sleep Disorders. Diagnostic and coding manual. American Sleep Disorders Association, 1990. ICSD-2. International Classification of Sleep Disorders, 2nd ed. Diagnostic and coding manual. American Academy of Sleep Medicine, 2005. Littner M, Johnson SF, McCall WV, ym. Standards of Practice Committee. Practice parameters for the treatment of narcolepsy: an update for 2000. Sleep 2001;24:451 66. Littner MR, Kushida C, Wise M ym. Standards of Practice Committee of the American Academy of Sleep Medicine. Practice parameters for clinical use of the multiple sleep latency test and the maintenance of wakefulness test. Sleep 2005;28:113 21. Longstreth WT Jr, Koepsell TD, Ton TG, Hendrickson AF, van Belle G. The epidemiology of narcolepsy. Sleep 2007;30:13 26. Mamelak M, Black J, Montplaisir J, Ristanovic R. A pilot study on the effects of sodium oxybate on sleep architecture and daytime alertness in narcolepsy. Sleep 2004;27:1327 34. Mignot E, Lammers GJ, Ripley B, ym. The role of cerebrospinal fluid hypocretin measurement in the diagnosis of narcolepsy and other hypersomnias. Arch Neurol 2002;59:1553 62. Mignot E, Lin L, Finn L, ym. Correlates of sleep-onset REM periods during the Multiple Sleep Latency Test in community adults. Brain 2006;129:1609 23. Mignot E, Nishino S. Emerging therapies in narcolepsy-cataplexy. Sleep 2005;28:754 63. Mitler MM, Harsh J, Hirshkowitz M, Guilleminault C. Long-term efficacy and safety of modafinil (PROVIGIL(R)) for the treatment of excessive daytime sleepiness associated with narcolepsy. Sleep Med 2000;1:231 43. Nishino S, Kanbayashi T. Symptomatic narcolepsy, cataplexy and hypersomnia, and their implications in the hypothalamic hypocretin/ orexin system. Sleep Med Rev 2005;9:269 310. Thorpy MJ. Sodium oxybate for the treatment of narcolepsy. Expert Opin Pharmacother 2005;6:329 35. Thorpy M. Therapeutic advances in narcolepsy. Sleep Med 2007;8:427 40. US Modafinil in Narcolepsy Multicenter Study Group. Randomized trial of modafinil for the treatment of pathological somnolence in narcolepsy. Ann Neurol 1998;43:88 97. US Modafinil in Narcolepsy Multicenter Study Group. Randomized trial of modafinil as a treatment for the excessive daytime somnolence of narcolepsy. Neurology 2000;54:1166 75. US Xyrem Multicenter Study Group. A randomized, double blind, placebocontrolled multicenter trial of three doses orally administered sodium oxybate with placebo for the treatment of narcolepsy. Sleep 2002;25:42 9. US Xyrem Multicenter Study Group. A 12-month, open-label, multicenter extension trial of orally administered sodium oxybate for the treatment of narcolepsy. Sleep 2003;26:31 5. US Xyrem Multicenter Study Group. Sodium oxybate demonstrates long-term efficacy for the treatment of cataplexy in patients with narcolepsy. Sleep Med 2004;5:119 23. Xyrem International Study Group. Further evidence supporting the use of sodium oxybate for the treatment of cataplexy: a double-blind, placebo-controlled study in 228 patients. Sleep Med 2005;6: 415 21. CHRISTER HUBLIN, erikoislääkäri, dosentti, unilääketieteen erityispätevyys Työterveyslaitos, Aivot ja työ tutkimuskeskus Topeliuksenkatu 41 a A, 00250 Helsinki Sidonnaisuudet: Toistuvia luentoja lääkealan yrityksen koulutuksissa ja osallistunut tämän koulutuksen suunnitteluun sekä ollut ulkomaisilla kongressimatkoilla yrityksen rahoittamana (Boehringer Ingelheim). Toiminut lääkealan yrityksen asiantuntijana (Boehringer Ingelheim, UCB). Suomen Narkolepsiayhdistyksen hallituksen asiantuntijajäsen