Kirsi Sainio 2013 1.hypothalamus 2. käpyrauhanen 3.aivolisäke 4. kilpirauhanen (lisäkilpirauhaset) 5. kateenkorva 6. lisämunuaiset 7. munuaiset 8. haima 9. pohjukaissuoli 10. sukurauhaset 11. istukka Peräisin kaikista kolmesta alkiokerroksesta Kuten yleensä organogeneesissä, syntyvät induktiivisten kudosvuorovaikutusten seurauksena Toiminnallisesti aktiivisia 8.-10. kehitysviikosta alkaen Muoto, koko ja funktio muuttuu kehityksen aikana Perifeeriset ja aivoalueiden endokriiniset elimet Perifeerisille elimille spesifisten hormonien tuotanto aluksi vähäistä, lisääntyy aivolisäkkeen ja hypothalamuksen kehityksen myötä Sikiöaikaista hormonituotantoa mutkistavat istukan tuottamat hormonit sekä äidin verenkierron kautta sikiöön välittyvät hormonit Joskus on vaikea määrittää, mikä on sikiön omien hormonien vaikutusta, mikä taas istukan kautta välittyvää vaikutusta 1
Telenkefalon Dienkefalon Mesenkefalon Metenkefalon Myelenkefalon Hypotalamus Varhaisen dienkefalonin erilaistuminen - talamus ja hypotalamus: FGF8/OTX2/SHH Dienkefalonista 3. aivokammion alueella kehittyy talamus ja sen ventraalipuolelle hypotalamus n. 7. kehitysviikolla Erilaistumisen säätely huonosti tunnettu, mutta homeoboxgeenit Bsx1a ja Bsx1b ovat mukana kehityksessä, aktivoivat GHRH: n tuotannon Dienkefalon Hypotalaminen sulkus kehittyy: -Talamus (näkökukkulatumake) erilaistuu epitalamuksesta 2
Muodostaa yhteyden aivolisäkkeeseen hypofyysin varren kautta, johon kehittyy kapillaariverkosto Kaudaalisen dienkefalonin kattolevystä (epitalamus) n. 7. kehitysviikolla erilaistuva rauhanen Erilaistumisprosessi tunnetaan huonosti Muistuttaa kuitenkin jonkin verran silmämaljan muodostumista telenkefalonista Kutsutaankin joskus telepaattiseksi kolmanneksi silmäksi elintä pidetään evolutiivisesti primitiivisenä valon määrään reagoivana rauhasena Erittää syntymän jälkeen syklisesti melatoniinia Erilaistuu 4. kehitysviikolla kahdesta erillisestä ektodermaalisesta osasta, jotka yhdistyvät Toinen, infundibula, erilaistuu dienkefalonin pohjukkaan muodostuvasta ventraalisesta lisäkkeestä (neurohypofyysi) Toinen, ns. Rathken tasku (adenohypofyysi), on stomodeumin keskeltä alkunsa saava dorsaalinen uloke 3
Infundibula kiinteässä yhteydessä hypotalamukseen, se säilyttää neuraaliset piirteet ja erilaistuu pars nervosaksi Rathken tasku muodostaa kuppimaisen rakenteen, jonka uloin kerros erilaistuu pars distalikseksi (pars glandularis) ja neurohypofyysiä vasten oleva sisäpinta muodostaa pars intermedian Adenohypofyysin solujen erilaistumisen myötä alkaa aivolisäkehormonien vähäinen sikiöaikainen tuotanto Rathken taskun erilaistumista säätelee Rpx (Rathke s pouch homeobox gene) ja Lim-domeenigeenit Lhx-3 ja Lhx-4 Lhx-3 poistogeenisille hiirille ei kehity adenohypofyysiä Rathken taskun irrottautuessa stomodeumista, voi osa soluista jäädä adenohypofyysin ja suuontelon katon väliseen juosteeseen (ns. nieluhypofysis) Joissain tapauksissa nämä solut muodostavat kasvaimia (kraniofaryngioomat) Eri hormoneja tuottavien solutyyppien erilaistumishäiriöt 4
Aivolisäkkeen hypertrofia Robert Pershing Wadlow (1918-1940) Osittain endodermaalista, osittain ektodermaalista, osittain mesodermaalista alkuperää Kehitys alkaa 4. viikolla Kiduskaarten endodermaalinen sisäpinta, ns. kidustaskut muodostavat sekä kilpirauhasen että lisäkilpirauhasen perusrakenteet Kilpirauhasen C-solut peräisin hermostopienasta Mikko Jalanko, 2003 5
ulkokidusrako sisäkidustasku Mesenkyymi (hermostopiena ja mesodermi) Endodermi Ektodermi sisäkiduspussi * Nielun alueen endokriiniset rauhaset Kilpirauhasen aihe Muodostuu ensin yhdestä ulokkeesta Uloke pitenee kaudaalisesti ja erkanee kahdeksi lohkoksi 10. kehitysviikon aikana solut erilaistuvat ja varhainen hormonituotanto alkaa nelikuisella sikiöllä Kalsitoniinia tuottavat C-solut ovat peräisin hermostopienasta, josta ne vaeltavat 4. kidustaskun ultimobrankiaalielimeen ja edelleen kilpirauhaseen Kilpirauhaseen vaikuttavien ja siitä vapautuvien hormonien määrä raskauden aikana ja syntymän jälkeen Synnynnäisen hypotyreoosin esiintyvyys Suomessa on n. 1:3500 vastasyntynyttä. Patogeneesi yleisin muoto johtuu kilpirauhasen kehityshäiriöstä, aplasiasta, hypoplasiasta tai ektopiasta, yleisempää tytöillä kuin pojilla. Noin 10%:lla potilaista syynä on biokemiallinen häiriö kilpirauhasen hormonituotannossa: vastasyntyneen struuma Vastasyntyneen hypotyreoosi saattaa joskus olla ohimenevä Sekundaarinen tai tertiaarinen hypotyreoosi (TSH:n tai TRH:n puute) on vastasyntyneellä hyvin harvinainen ja yleensä osa panhypopituitarismia. 6
Sikiön varhainen kehitys ja kasvu eivät riipu kilpirauhashormoneista tai hyvin pienet hormonimäärät riittävät turvaamaan ne Syntymän jälkeen kasvu hidastuu hyvin voimakkaasti Hermoston kypsymisen kannalta kilpirauhashormonit ovat tärkeitä raskauden loppupuolelta noin 2-3 vuoden ikään saakka Seulonta Synnynnäisen hypotyreoosin seulomiseksi jokaisen vastasyntyneen kilpirauhasen toiminta tutkitaan määrittämällä napaverestä S-TSH (Sensitive-THS) Kehittyvät 3. ja 4. kidustaskusta viidennen kehitysviikon aikana Lisäkilpirauhasen aiheet erkanevat endodermista ja siirtyvät alaspäin kohti kilpirauhasen aiheita Sikiöllä ja vastasyntyneellä suuri T-lymfosyyttien kypsyminen Tymosiini hormonin tuotanto interferonin kaltainen immunomodulaattori, merkitystä kehityksessä ei tunneta yleisin syy vastasyntyneen varhaiseen tai myöhäiseen hypokalsemiaan on tilapäinen hypoparatyreoosi (magnesiumin puute) synnynnäinen hypoparatyreoosi (lisäkilpirauhasen erilaistumishäiriöt) harvinainen Vastasyntyneen tai sikiön hyperkalsemia yleensä johtuu äidin hypoparatyreoosista 7
Mesodermin johdannaiset kertaus on opintojen äiti Kehittyy 4. viikosta lähtien kahdesta eri solupopulaatiosta, välimesodermaalisesta kuorikerroksesta ja hermostopienasta peräisin olevasta ytimestä Lisämunuaisen ydin Lisämunuaisen kuorikerros Kuorikerros välimesodermista ja keloomisesta epidermistä, ydin hermospienasta Erilaistuminen vaiheittaista ja useiden transkriptiotekijöiden ja signaalimolekyylien säätelmää Kuorikerroksen erilaistumista säätelevät proopiomelakortiini (POMC) peptidit, jotka myöhemmin säätelevät steroidihormonien tuotantoa Kuorikerros aluksi asidofiilinen paksukerroksinen alue, ns. fetaalinen kuorikerros, joka korvautuu lopullisella, ohuemmalla definitiivisellä kuorikerroksella Ydin erilaistuu kromaffiinisoluiksi 8
Sikiönkehityksen aikana suuret, kasvavat lähes samankokoisiksi kuin munuaiset Koko pienenee huomattavasti syntymän jälkeen kun kuorikerros ohenee Lopullinen koko vasta sukukypsällä aikuisella, noin 5-6g/kpl Varhainen kehitysvaihe Myöhempi kehitysvaihe, 9. viikko Lisämunuaisten puuttuminen on letaali anomalia Kehityshäiriöitä yksittäin ja liittyneinä erilaisiin oireyhtymiin Kehityshäiriöt, jotka liittyvät aivolisäkkeen tai hypotalamuksen erilaistumishäiriöihin 1. Synnynnäinen lisämunuaisen hyperplasia (CAH) - autosomaalinen resessiivinen, 1/15 000 vastasyntyneestä - yli 90 % tapauksista johtuu mutaatiosta CYP21 geenissä, jolloin 21-hydroksylaasi ei toimi - CAH on häiriö, joka johtaa mm. androgeenituotannon voimakkaaseen lisääntymiseen ja aldosteronin puuttumisen seurauksena suolatasapainon häiriöön (salt-wasting phenotype) - sex-reversal fenotyyppi 2. Synnynnäinen sytomegaliininen adenokortikaalinen hypolasia (AHC) - fetaalinen kuorikerros säilyy, definitiivinen kuorikerros ei erilaistu - tähän liittyy usein hypogonadotropiininen hypogonadismi - mutaatiot DAX1 geenissä 3. Adenokortikaalinen dysplasia - ACD-geenin mutaatiot, korteksin vajaakehitys, vaikuttaa myös toimintaan - hiirillä mutaatioon liittyy myös raajojen, munuaisten ja koko kaudaalisen alueen kehittymättömyys 9
4. SF1 mutaatiot - ihmisillä ainakin 6 erilaista mutaatiota SF1 geenissä, näistä 3 johtaa lisämunuaisen kuorikerroksen joko toiminnalliseen ja rakenteelliseen häiriöön - Häiriöt ilmenevät heti syntymän jälkeen tai 1 vk-4 kk iässä - Sex-reversal fenotyyppi 46, XY karyotyypissä Kystiset lisämunuaiset liittyvät aineenvaihduntasyndroomiin, mm. Beckwith-Wideman oireyhtymään Vastasyntyneiden ja pienten lasten neuroblastoomat usein lisämunuaisen ytimestä Munuaiskeränen ja juxtaglomerulaarinen elin Nefroni 10
ns. granulaariset mesangaalisolut lienevät peräisin mesodermaalisesta sileälihassolukosta (perisyytit) Tuottavat renniiniä ja angotensiini II:ta Agranulaariset glomeruluksen ulkopuolelle jäävät solut lienevät peräisin välimesodermaalisesta interstitiumista (välisolukosta) Synnynnäinen mesangiaalinen skleroosi liittyy useisiin tauteihin ja oireyhtymiin Marfanin syndrooma, Denys-Drash syndrooma, PDGF ja PDGF-reseptori-mutaatiot, soluväliaineen molekyylien mutaatiot jne. Haima maksa ja sappi Pääasiassa endodermaalista alkuperää Rauhasrakenteet (eksokriininen haima) syntyvät epiteeli-mesenkyymi kudosvuorovaikutuksen seurauksena Mesenkyymi peräisin maksan mesodermista (splanknisesta mesodermista), aortasta tai selkäjänteestä (kordamesodermi) Mikko Jalanko, 2003 11
Lähes mikä tahansa mesodermaalinen solukko voi ohjata haiman endodermin erilaistumisen rauhasrakenteiksi (ns. permissiivinen induktio) Endokriinen haima muodostuu Langerhansin saarekkeista, joissa on hormoneja tuottavia, -, ja PP-soluja Sydämen mesodermaaliset solut ohjaavat maksan muodostumista ohutsuolesta ja samalla estävät haiman erilaistumisen Haiman erilaistumiseen vaikuttaa selkäjänne eli kordamesodermi ja suonten endoteelisolut Pdx-1 transkriptiotekijän ilmentyminen A. haiman aihe erilaistuu endodermista Sydämen mesodermi estää haiman erilaistumista (indusoi maksan erilaistumista) B. ja C. kordamesodermi ja lateraalimesodermi (ei sydän) indusoivat haiman erilaistumista 12
Endodermaalista alkuperää, kuten muutkin osat suolesta Kehittyy varhaisesta alkusuolesta samaan aikaan mahalaukun kanssa Erilaistuu ensimmäisenä ohutsuolen osana Istukka Erittää erilaistuttuaan sekretiiniä, joka vaikuttaa endokriinisen haiman toimintaan Suurin osa kehittyneestä istukasta peräisin sikiön trofoblastisoluista Torfoblastit tuottavat koriongonadotropiinia Pitää yllä keltarauhasta (progesteroni) Aktivoi poikasikiöillä testosteronin tuotantoa Erittää korionmammotropiinia, muistuttaa kasvuhormonia ja prolaktiinia anabolinen vaikutus, jolloin proteiineja, kalsiumia, kaliumia yms. kertyy elimistöön Erittää steroidihormoneja, estrogeenituotanto noin 300 x verrattuna kuukautiskierron keskivaiheen eritykseen - kasvattaa kohtua, maitorauhasia, löystää ulkosynnyttimiä ja lantion lihaksistoa Progesteroni Vähentää kohdun lihassupistelua Lisää kohdun ja munanjohtimen limakalvon eritystä Vaikuttaa maitorauhasiin Syventää hengitystä keuhkojen jäännöstilavuus pienenee 13
Adenohypofyysi ja kilpirauhanen suurenevat, tyroksiinin ja kortisolin määrä veressä lisääntyy Sitoutumattomien hormonien määrä ei kuitenkaan kasva Hypotalamus-istukka-lisämunuainen reitin vaikutus kortisolin tuotannon lisäys käynnistää Estrogeeni ja prostaglandiinit Oksitosiini (sekä äidin että sikiön tuottamana) Sikiön tuottamat lisämunuaiskuoren hormonit Progesteronin tuotanto pienenee 14