SOLUISTA KUDOKSIKSI. Veli-Pekka Lehto, M.D., Ph.D. Patologian osasto/haartman instituutti/helsingin yliopisto

Transkriptio

1 SOLUISTA KUDOKSIKSI Veli-Pekka Lehto, M.D., Ph.D. Patologian osasto/haartman instituutti/helsingin yliopisto

2 Prof. Ismo Virtanen,

3 Kudos - määritelmä tissue (e), vävdad (r) tietyn tyyppisten solujen ja niille ominaisen soluväliaineen kokonaisuus, joka erottuu ulkonäöltään, rakenteeltaan ja toiminnaltaan muista vastaavista klokonaisuuksista

4 Elin - määritelmä organ (e) (r) ihmisen tai muun eliön kehon rakenteellinen ja toiminnalinen osakokonaisuus esim. munuainen, haima, mahalaukku

5 Kudostyypit Kudosten histogeneettinen luokittelu epiteeli sidekudos lihaskudos hermokudos

6 Alkiolehtialkuperä endodermi mesodermi ektodermi 1. blastula 2. gastrula

7 Endodermi

8 Mesodermi

9 Ektodermi

10 "It is not birth, marriage, or death, but gastrulation, which is truly the most important time in your life. Lewis Wolpert (1986)

11 Entodermi hengitysteiden ja ruuansulatuskanavan epiteeli ja niihin liittyvät rauhaset, maksa ja haima Mesodermi luusto lihaksisto virtsatiet sukupuolielimet veri ja verenkiertoelimet luuydin Ektodermi iho keskushermosto silmän verkkokalvo

12 Kehitysbiologia (developmental biology) solukasvu ja -jakautuminen solujen erilaistuminen morfogeneesi

13

14 Epigenetics Sanoista epigenesis ja genetics (C. H. Waddington 1942) solujen erilaistuminen sikiökehityksen aikana Q: Miten yhdestä totipotentista solusta voi muodostua useita erilaisia solutyyppejä, joissa kaikissa on sama genomi? A: Kysymys on geenien säätelystä l. epigeneettisistä muutoksista ja vaikutuksista

15 Epigenetic landscape

16 Epigenetics is...the study of the mechanisms of temporal and spatial control of gene activity during the development of complex organisms. Robin Holliday

17 Morfogeneesin molekyylit Morfogeenit säätelevät solujen positiota ja ryhmittymistä vaikuttavat reseptorien kautta vaikutus riippuu konsentraatiosta esim TGFbeta, Hedgehog, Sonic Hedgehog, Wingless, EGF, FGF

18 Morfogeneesin molekyylit Transkriptiotekijät säätelevät geenien luentaa Homeobox-geenit sisältävät homeodomain-jakson, joka tunnistaa tietyn DNA-sekvenssin master genes ; säätelevät morfogeneesin kannalta tärkeiden transkriptiotekijöiden ilmentymistä Adheesiomolekyylit ilmentyminen vaihtelee ja ohjaa solujen kulkeutumista määräpaikkoihinsa

19 Homeo box-geenit Ohjaavat ruumiin segmenttien erilaistumista

20 Mesenkyymi ja parenkyymi Mesenkyymi elimen sidekudoksinen osa soluväliaine verisuonet hermot Parenkyymi spesifit business osat esim. maksan hepatosyytit ja sappitiet

21

22 Elimen parenkyymi- ja mesenkyymiosat

23 Epiteelikudos vapailla pinnoilla, ihossa ja limakalvoissa Toiminnalliset tyypit peittoepiteeli imeytymisepiteeli aistinepiteeli rauhasepiteeli

24 Epiteelikudos Histologinen luokittelu yhdenkertainen levyepiteeli keuhkorakkulat, verisuonten endoteeli yhdenkertainen kuutioepiteeli rauhasputkien seinämät munuaistiehyet yhdenkertainen lieriöepiteeli ruuansulatuskanava välimuotoinen epiteeli virtsarakko kerrostunut epiteeli voi olla levy-, kuutio- tai lieriöepteeliä iho, ruuansulatus, äänihuulet, emätin

25 Epiteelikudos Erityispiirteitä kypsyminen basaalisesta kerroksesta kerrostuneessa epiteelissä tyvikalvo mikrovillukset, värekarvat solujen väliset liitokset desmosomit tiiviit liitokset rauhasepiteeli avorauhanen, eritys pintaan umpirauhanen, eritys verenkiertoon

26 kerrostunut levyepiteeli kerrostunut kuutioepiteeli kerrostunut lieriöepiteeli

27

28

29

30

31 Epiteelisolujen väliset liitokset

32 Rauhasepiteeli sylkirauhanen hiilihydraatit ja proteiini haima proteiinit lisämunuaiset ja talirauhaset lipidit maitorauhaset proteiinit, lipidit ja hiilihydraatit

33 Rauhasepiteeli Eritteen mukaan Mukoosi rauhanen runsaasti hiilihydraatteja (lima) Seröösi rauhanen runsaasti vettä ja proteiineja Seromukoosi rauhanen sekä hiilihydraatteja että proteiineja

34 Tukikudos Side-, rasva-, luu- ja rustokudoksen piirteitä poikkeavat toisistaan väliaineeltaan retikuliinisäikeet kollageenisäikeet elastiset säikeet

35 Tukikudos Sidekudos löyhä sidekudos perustyyppi uusiutuu nopeasti vettä ja glykoproteiineja fibroblastit, makrofagit, syöttösolut tiivis sidekudos jänteet, fasciat

36 Tukikudos Rustokudos joustava ja kestävä nivelpinnat, selkärangan nikamien välilevyt, henkitorvi perusaine kondroitiinisulfaatti ja kondrosyytit

37 Tukikudos Luukudos muodostuu suoraan sidekudoksesta tai rustokudoksen kautta epifyysi- eli kasvulevyt luukalvo, tiivisluu, hohkaluu, ydinontelo kuivapainosta n. 75% kalsiumpitoista hydroksiapatiittia osteoblastit ja osteosyytit elimistön kalsium- ja fosfaattivarasto monet hormonit säätelevät luuston koostumusta kasvuhormoni, sukupuolihormonit, parathormoni

38

39

40

41

42

43

44

45 Hermokudos Hermosolut l. neuronit Hermoston tukisolut l. gliasolut Hermosolut erilaistuneet sähköisen viestin välittämiseen Sähköinen viesti, aktiopotentiaali, synapsin kautta kohde-elimeen

46 Hermokudos Aivojen valkea aine syvemmällä aivoissa, suurin osa runsaasti myeliinitupellisia hermosyitä Aivojen harmaa aine kuorikerros hermosolun soomaosat (tumat) keskushermoston ulkopuolella vain hermosolmukkeissa (gangliot)

47

48

49

50 Kudostyyppien uusiutuminen epiteelisolut kauttaaltaan uusiutuvia kantasolujen kautta sidekudoksen useimmat solutyypit pystyvät uusiutumaan rustokudos uusiutuu huonosti luurankolihas uusiutuu hyvin satelliittikantasolujen kautta sileälihas uusiutumiskykyistä sydänlihas uusiutuu huonosti hermokudos uusiutuu huonosti

51

52

53 Kantasolut Kantasolut ovat monisoluisten eliöiden sellaisia soluja, joilla on kyky lähes rajattomaan uusiutumiseen erilaistumatta (jakautumalla) ja jotka voivat erilaistua moniksi eri solutyypeiksi (> 250)

54 Elimistön eri solutyyppien muodostuminen

55 AIKUISEN ELIMISTÖN SOLUTYYPIT NIIDEN JAKAUTUMISKYVYN PERUSTEELLA Erilaistuneet solut, jotka eivät enää jakaudu/uusiudu - sydänlihassolut, hermosolut Lepotilassa olevat solut - jakautuvat esim. kudosvaurion seurauksena - ihon fibroblastit, sileälihassolut, endoteelisolut ja monet epiteelisolut (maksa, haima, rinta, jne) Kantasolut

56 Kantasolujen ominaisuuksia Nimi Totipotentti (Täyskykyinen) Pluripotentti (Monikykyinen) Multipotentti (Monikykyinen) Progenitori (Kommittoitunut) Määritelmä Kykenee muodostamaan koko yksilön Kykenee muodostamaan kaikkia kudoksia, rajaton uusiutumiskyky Voi tuottaa useita solutyyppejä ja uusiutua yksilön eliniän ajan Voi tuottaa rajallisen määrän solutyyppejä, rajallinen uusiutum.kyky Esimerkki Blastomeeri Embryonaalinen kantasolu Hemangioblasti Hermokantasolu

57

58

59 KANTASOLUTYYPIT EMBRYONAALISET l. ALKIOKANTASOLUT - hedelmöittynyt munasolu - rakkula-alkion solut - totipotentteja, pluripotentteja AIKUISEN KUDOKSEN l. SOMAATTISET KANTASOLUT - aikuisen kudoksissa - multipotentteja, pluripotentteja (NAPAVEREN KANTASOLUT)

60 EMBRYONAALISET KANTASOLUT Peräisin rakkula-alkion (blastokysta) sisäsoluisista (ICM = inner cell mass) Voidaan ylläpitää solulinjoina (ES-solut) - ensimmäinen ihmisen ES-solulinja perustettu 1998 Pluripotentteja - voivat erilaistua eri alkiolehtien solutyypeiksi (ekto-, endo-, mesodermi) Mahdollisia solukorvaushoidon välineitä - regeneratiivinen lääketiede - kudoskorjaukset Käyttöön liittyy eettisiä ongelmia

61 Alkion kehittyminen rakkula-alkio - blastokysta

62 ES-solulinjan perustaminen (hiiri)

63

64 AIKUISKUDOKSEN (SOMAATTISET) KANTASOLUT Erilaistumattomia soluja, jotka jakautumalla ja erilaistumalla voivat korvata solukon/kudoksen kuolevat ja vaurioituneet solut Kommittoituja (multipotentti) tai progenitorisoluja (multipotentti) Voidaan eristää kudoksista Käyttöön ei liity eettisiä ongelmia

65 Specialized stem cells maintain skin

66 SOMAATTISET KANTASOLUT (ADULT STEM CELLS) Multipotentteja Voivat erilaistua esim. elimen eri solutyypeiksi -> elimen regeneraatio

67 SOMAATTISET KANTASOLUT Muuntautumiskyky (plastisuus) - kyky muodostaa eri tyyppisiä soluja jopa yli alkiolehtien (transdifferentaatio plasticity)

68 ERI TYYPPISIÄ SOMAATTISIA KANTASOLUJA Rasvakudoksen kantasolut (adipose-derived stem cells; ASCS) - voidaan eristää esim. rasvaimumateriaalista - voivat erilaistua luiksi, rustoksi, rasvaksi ja?? (ja hermoiksi) Mesenkymaaliset kantasolut (Mesenchymal stemm cells; MSCI) - luuydinperäisiä - samanlaisia kuin ASCS Rintarauhasen kantasolut - aktivoituvat puberteetissä ja raskauden aikana

69 Mesenkymaaliset kantasolut voivat tuottaa useita erilaistuneita solutyyppejä

70 ERI TYYPPISIÄ SOMAATTISIA Hermokantasolut KANTASOLUJA - lateraaliventrikkelin tuntumassa, gyrus dentatuksessa ja hippokampuksessa - ominaisuudet vielä epäselvät - voivat transdifferentoitua jopa immunosysteemin soluiksi Hematopoieettiset kantasolut - tuottavat veren eri solutyypit

71 Luuytimen mesenkymaaliset kantasolut tuottavat useita eri solutyyppejä Luuytimen hematopoieettiset kantasolut tuottavat veren eri solutyypit

72

73

74 SOMAATTISET KANTASOLUT Jakautuminen ja erilaistuminen - symmetrinen jakautuminen johtaa kahden kantasolutyyppisen tytärsolun syntyyn -> ylläpito - epäsymmetrinen jakautuminen johtaa yhden kantasolun ja yhden progenitorisolun syntyyn -> erilaistuminen

75

76 Niche (tasku) säätelee kantasolun jakautumista

77 KANTASOLUJEN ERILAISTUMISEN SÄÄTELY Mikä säätelee kantasolujen valtavaa erilaistumispotentiaalia? Geneettinen valmius suuntautua vaihtoehtoisille kasvuurille Ympäristöstä tulevat kasvu- ja erilaistumissignaalit Todennäköisesti kantasolut ovat heterogeeninen joukko, josta ympäristösignaalit valikoivat erilaistumaan lähtevän solukon (vrt. plastisuus)

78 KANTASOLUJEN TUNNISTAMINEN JA ERISTÄMINEN Pintamarkkereiden avulla Tutkimalla niiden erilaistumista Leimaamalla solut ja seuraamalla niiden kulkeutumista eri elimiin ja kudoksiin koe-eläimissä Tutkimalla eristettyjen solujen erilaistumista in vitro Lääkeaineresistenssi (multidrug resistance; MDR) - Pintakalvon pumppausmekanismit (ATPbinding cassette family of proteins) estävät monien lääkeaineiden ja orgaanisten molekyylien kertymisen somaattisiin kantasoluihin

79

80

81 SOMAATTISET KANTASOLUT Jakautumisen ja erilaistumisen säätelymekanismit - Bmi-1 - transkription estäjä - säätelee jakautumista - esim. hermokantasoluissa - Notch - säätelee erilaistumista - esim. hematopoieettiset, hermoston ja rintarauhasen kantasolut - Sonic hedgehog ja Wnt

82 Induced pluripotent stem cells (ipsc) Pluripotentteja soluja, jotka on tuotettu erilaistuneista somaattisista soluista siirtämällä niihin geenejä, joilla tiedetään olevan tärkeä merkitys Stemness -ominaisuuden ylläpidossa. Oct-3/4, SOX2, c-myc, and Klf4.

83

84 KANTASOLUT uusi näkökulma perusbiologiaan, sairauksien syntyyn ja hoitoon

85 Nobel prize 2012

86

87

88