Näin hoidan Matti O. Halinen Pitkäkestoisen antikoagulanttihoidon tavallisimpia käyttöaiheita ovat eteisvärinä sekä laskimoveritulpan ja tekoläppäleikkauksen jälkitila. Verenvuodon vaara on iäkkäiden potilaiden antikoagulanttihoidossa huomattava, mutta myös aivohalvauksen riski on heillä suuri. Verenvuotojen ilmaantuvuutta voidaan vähentää monin tavoin. Lääkityksen käyttöaiheen huolellinen selittäminen potilaalle parantaa hoitomyöntyvyyttä. Tulehduskipulääkkeiden samanaikainen käyttö varfariinin kanssa lisää mahaverenvuotojen vaaran kolminkertaiseksi pelkkään varfariinihoitoon verrattuna. Yli 75-vuotiailla esiintyy enemmän verenvuotokomplikaatioita kuin nuoremmilla. Hypertensio ja ylitehokas antikoagulaatio voivat selittää osan iäkkäiden komplikaatioista. Iän myötä varfariinin tarve vähenee, joten vanhuksia hoidettaessa on suositeltavaa käyttää 3 mg:n tabletteja. Kun käytännön lääkäri arvioi antikoagulanttihoidon hyötyä ja haittoja, on oleellista verrata sairauden komplikaatioiden todennäköisyyttä hoidon aiheuttamaan komplikaatiovaaraan ja arvioida saavutettavaa nettohyötyä. Antikoagulanttilääkitykseen liittyviä verenvuotoja voidaan vähentää, kun hoitava lääkäri tiedostaa riskejä aiheuttavat salakarit. Eteisvärinään liittyy lisääntynyt aivohalvauksen vaara, joka vähenee lähes 70 % pitkäaikaisella antikoagulanttihoitolla (Anonyymi 1994). Asetyylisalisyylihappo (ASA) vähentää aivohalvauksen vaaraa vain 16 % (Petersen ym. 1989). Potilaan iällä, lääkityksellä ja muilla sairauksilla on suuri merkitys hoidon aiheellisuutta harkittaessa.»viatonta eteisvärinää» sairastavien mutta muutoin täysin terveiden alle 65-vuotiaiden ei ole osoitettu hyötyvän varfariinihoidosta. Sen sijaan 65 75-vuotiaat hyötynevät varfariinista, mutta ASA on mahdollinen vaihtoehto. Yli 75-vuotiailla kroonista eteisvärinää potevilla on suuri aivohalvauksen vaara, mutta näin iäkkäiden ryhmät ovat olleet ilmeisen heterogeenisia kontrolloiduissa tutkimuksissa. Todella iäkkäitä varfariinilla hoidettaessa on annettava suuri painoarvo verenvuotovaaran ja tromboembolian riskin vertaamiselle. Kuvassa 1 on esitetty eteisvärinäpotilaan antikoagulanttihoidon yleiset suuntaviivat iän ja vaaratekijöiden mukaisesti (Halperin ja Petersen 1998). Laskimoveritulpan ja keuhkoembolian hoidossa varfariinilääkitys aloitetaan samanaikaisesti hepariinin käytön kanssa. Hepariinihoito voidaan lopettaa, kun molempia lääkkeitä on annettu samanaikaisesti vähintään viisi vuorokautta ja kun INR (international normalized ratio) (Syrjälä 1994, 1998) on ollut vähintään kaksi vuorokautta hoitotasolla eli arvossa 2 3 (Mänttäri 1998). Syvän laskimoveritulpan jälkeen hoidon kesto on vähintään kolme kuukautta ja keuhkoembolian jälkeen kuusi kuukautta, ja uusineen tromboosin jälkeen hoitoa jatketaan koko eliniän, tai kunnes ilmaantuu vakava vasta-aihe (Mänttäri 1998). Mekaanisen tekoläpän saaneita hoidetaan iästä riippumatta varfariinilla siten, että INR-arvon tavoitteena on aorttatekoläppäpotilailla 2 3 ja mitraalitekoläpän saaneilla 2,5 3,5 (Halinen ja Lassila 2000). 1656 Duodecim 2001;117:1656 62 M. O. Halinen
Eteisvärinä Kaikki potilaat iästä riippumatta, jos vaaratekijöitä: varfariini, INR-suhde 2 3 65 75-vuotiaat ilman vaaratekijöitä: ASA 250 mg/vrk Alle 65-vuotiaat ilman vaaratekijöitä: Ei hoitoa Vaaratekijöitä ovat: sydämen vajaatoiminta aikaisempi aivohalvaus tai TIA mistraalistenoosi tekoläppä sepelvaltimotauti diabetes hypertensio Kuva 1. Antikoagulanttihoidon ja asetyylisalisyylihapon (ASA) käytön aiheet eteisvärinäpotilailla tromboembolialle altistavien vaaratekijöiden mukaan (Halperin ja Petersen 1998). Suositus ei ota kantaa yli 75-vuotiaisiin potilaisiin, joiden terveydentila on tutkimuksissa ollut heterogeeninen. Erittäin iäkkäisiin, joilla ei ole vaaratekijöitä, voidaan soveltaa 65 75-vuotiaiden hoitosuositusta varoen erityisesti ylitehokasta hoitoa ja lääkkeiden yhteisvaikutuksia. Iän ja muiden tekijöiden vaikutus verenvuotokomplikaatioiden yleisyyteen Oraalista antikoagulanttilääkitystä käytettäessä hoitomyöntyvyys ja lääkkeen käytön täsmällisyys ovat poikkeuksellisen tärkeitä seikkoja. Lau ym. (1996) selvittivät keskimäärin 79-vuotiaiden potilaiden lääkkeidenkäyttöä Amsterdamissa. Aineiston 157 potilaasta 70 % asui yksin ja 80 huolehti itse lääkityksestään. Kaikista määrätyistä lääkkeistä 2,4 %:a otettiin määrättyä useammin, 14 %:a määrättyä harvemmin ja 5,7 %:a ei käytetty lainkaan. Yli 70-vuotiaiden ryhmässä ikä ei vähentänyt hoitomyöntyvyyttä. Oleellinen hoitomyöntyvyyttä parantava seikka oli se, että potilas tiesi, mihin tarkoitukseen lääke oli tarkoitettu. Lääkkeen käyttötarkoituksesta perillä olevien hoitomyöntyvyys oli neljä kertaa parempi kuin lääkkeen tarpeellisuudesta tietämättömillä. Lääkkeen päivittäisten ottokertojen vähäisyys (enintään kahdesti) lisäsi myös hoitomyöntyvyyden nelinkertaiseksi. Hoitomyöntyvyys oli kymmenkertainen, jos lääkkeen oli määrännyt erikoislääkäri. Käytettyjen lääkkeiden lukumäärällä ei sinänsä ollut vaikutusta hoitomyöntyvyyteen. Ikään liittyvä tylsistyminen huonontaa antikoagulanttihoidon toteuttamismahdollisuuksia. INR-arvo on usein hoitoalueen ulkopuolella, jos potilas selviytyy huonosti yksinkertaisessa dementiaa mittaavassa kyselyssä (Palareti ym. 1997). Ikääntymisen vaikutus lääkkeiden farmakologiaan Maksan kyky metaboloida lääkkeitä vähentyy iän myötä. Maksan koko pienenee 20 vuoden iästä 90 vuoden ikään noin 25 35 % ja sen metaboliakyky hidastuu kolmanneksen. Maksan metaboliakyky heikkenee myös oleellisesti vaikeiden sairauksien aikana ja vakavien vammojen takia. Sen sijaan maksan mikrosomaalisten mono-oksigenaasien (sytokromi P450 -järjestelmä) samoin kuin konjugoivien entsyymien aktiivisuus säilyy ikääntyessä (Woodhouse 1998). 1657
Vakavia verenvuotokomplikaatioita (%/v) 10 Alle 75 v Yli 75 v 8 6 4 2 0 Kaikki potilaat 3 >3 <3 >3 Lääkkeiden lukumäärä Keskimääräinen INR Kuva 2. Vakavien verenvuotokomplikaatioiden ilmaantuminen sataa potilasvuotta kohden (% vuodessa) alle ja yli 75-vuotiailla potilailla SPAF II tutkimuksessa (1996) sen mukaan, kuinka useaa lääkettä potilas käytti ja kuinka suuri keskimääräinen INR-arvo oli. Varfariini metaboloituu maksassa, ja antikoagulaatioon tarvittava varfariinin annos vähenee iän myötä. Varfariinin keskimääräinen vuorokausiannos on alle 50-vuotiailla 6 7 mg, 50 59-vuotiailla 5 6 mg, 60 69-vuotiailla noin 5 mg, 70 79-vuotiailla 4 5 mg ja yli 80-vuotiailla 3 4 mg (Fihn ym. 1996). Varfariinilla on lukuisia interaktioita, jotka aiheuttava paljon lääkkeitä käyttäville vanhuksille usein ongelmia (Halinen ja Lassila 2000). Verenvuotokomplikaatiot ja ikä Korkean iän ja verenvuotokomplikaatioiden yhteydestä on julkaistu ristiriitaisia tuloksia (Beyth ja Landefeld 1995). Edellisillä vuosikymmenillä tehdyt tutkimukset eivät olleet kontrolloituja ja antikoagulaation taso oli vaihteleva, usein liiankin tehokas, mikä vähentää näiden tutkimusten painoarvoa. SPAF II -tutkimuksessa selvitettiin erityisesti iäkkäiden eteisvärinäpotilaiden varfariini- ja ASA-hoidon vaikutuksia (SPAF II 1994). Suuria verenvuotoja ilmaantui 2,3 %:lle varfariinilla hoidetuista vuodessa (95 %:n luottamusväli 1,7 % 3,2 %). ASA-ryhmässä niitä esiintyi 1,1 %:lla (0,7 % 1,8 %, p = 0,02). Vain potilaan ikä, hänen käyttämiensä lääkkeiden määrä Kallonsisäisiä vuotoja (%/v) 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 SPAF II Alle 75 v Yli 75 v Viiden tutkimuksen yhdistetty aineisto Kuva 3. Kallonsisäisten verenvuotojen poikkeavan suuri ylimäärä yli 75-vuotialilla SPAF II -tutkimuksessa (1996) verrattuna viiden muun kontrolloidun tutkimuksen yhdistettyihin tuloksiin (Connolly 1994). ja antikoagulanttihoidon tehokkuus lisäsivät verenvuodon vaaraa (kuva 2). SPAF II -tutkimuksessa ilmaantui yllättävän paljon kallonsisäisiä vuotoja yli 75-vuotiaille (kuva 3) (SPAF II 1996). Syytä tähän ei ole täysin selvitetty, mutta hypertension on esitetty selittävän osan näistä komplikaatioista. Tämä havainto kallonsisäisistä vuodoista poikkeaa tu- 1658 M. O. Halinen
Kaikki aivohalvaukset (%/v) 6 Iskeemiset aivohalvaukset 5 Kallonsisäiset verenvuodot 4 3 2 1 0 ASA Varfariini ASA Varfariini Alle 75-vuotiaat Yli 75-vuotiaat Kuva 4. Iskeemisten ja verenvuotojen aiheuttamien aivohalvauksen vaara alle ja yli 75-vuotiailla (SPAF II 1994). loksista, jotka saatiin viidessä varfariinin estovaikutusta aivohalvauksiin selvittäneessä satunnaistetussa tutkimuksessa (kuva 4) (Connolly 1994). SPAF II -tutkimuksen potilaille ilmaantuneiden iskeemisten ja aivoverenvuotojen aiheuttamien aivohalvausten yhteismäärä osoittaa hyvin sen, että antikoagulanttihoitoon liittyvät vakavat verenvuodot voivat vesittää tyystin antitromboottisen hoidon hyödyn (kuva 4). Yli 65-vuotiailla Medicaid-potilailla selvitettiin mahahaavaan liittyvien verenvuotojen aiheuttamia sairaalahoitojaksoja sen mukaan, käyttivätkö potilaat tulehduskipulääkkeitä, antikoagulanttihoitoa, molempia tai ei kumpaakaan. Tulehduskipulääkkeiden säännölliseen käyttöön liittyi yhtä suuri mahaverenvuodon vaara kuin antikoagulanttihoitoon. Näiden kahden hoidon yhdistäminen lisää tunnetusti mahaverenvuodon vaaraa (taulukko 1) (Shorr ym. 1993). Potilaan iän ja antikoagulanttihoitoon liittyvän verenvuotovaaran yhteys ei kuitenkaan ole yksiselitteinen. Yli 2 000 yhdysvaltalaisen potilaan aineistossa ikään sinänsä ei todettu liittyvän lisääntynyttä verenvuodon vaaraa lukuun ottamatta yli 80-vuotiaita (Fihn ym. 1996). Tässä tutkimuksessa oleellisin verenvuodoille altistanut tekijä oli antikoagulaation tason vaihtelevuus. Italialaisissa antikoagulanttiklinikoissa tehdyn tutkimuksen mukaan verenvuotokomplikaation vaara on yli 70-vuotiailla nuorempiin verrattuna 1,7-kertainen (95 %:n luottamusväli 1,2 2,4). Kun INR oli tässä aineistossa yli 4,5, oli verenvuodon vaara erityisen suuri (vaarasuhde 5,96, 95 %:n luottamusväli 3,68 9,67) (Palareti ym. 1996). Tehokkaan antikoagulanttihoidon vähimmäistaso Viidessä kontrolloidussa aivohalvauksen estotutkimuksessa aivohalvauksien määrä todettiin eteisvärinäpotilailla vähäiseksi, kun antikoagulaation taso oli suurempi kuin INR-suhde 2,0. Kuvasta 5 ilmenee, että raja tehokkaan ja riittämättömän antikoagulanttihoidon välillä on liukuva (Hylek ja Singer 1994). Taulukko 1. Sairaalahoitoa vaatineet mahaverenvuodot antikoagulanttihoidon ja tulehduskipulääkkeiden käytön aikana yhdysvaltalaisessa yli 65-vuotiaiden potilaiden aineistossa (Shorr ym. 1993). Potilasvuosia Mahaverenvuotoja Mahaverenvuotoja/ Riskisuhde ja 95 %:n 1 000 potilasvuotta luottamusväli NSAID -, AK- 132 566 277 2,1 1,0 (vertailuarvo) NSAID -, AK+ 1 386 16 8,9 4,3 (2,6 7,2) NSAID +, AK- 26 630 220 8,3 4,0 (3,4 4,8) NSAID +, AK+ 261 8 26,3 12,7 (6,3 25,7) NSAID = tulehduskipulääke, AK = antikoagulanttihoito. 1659
INR 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 1,8 1,9 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Aivoinfarktin vaarasuhde ja 95 %:n luottamusvälit Kuva 5. Aivoinfarktin vaara INR:n pienentyessä alle arvon 2,0 (Hylek ja Singer 1994). Pieniannoksinen antikoagulanttihoito (INR on alle 2,0) ei ole tehokas edes ASAan yhdistettynä. SPAF III -tutkimuksen (1996) mukaan tämä yhdistelmä ei ole turvallinen. Kyseisessä tutkimuksessa annettiin 521 potilaalle ASAn (300 mg/vrk) lisäksi varfariinia 0,5 3 mg tavoitteena INR-arvo 1,2 1,5. Verrokeille, joita oli 523, annettiin varfariinia tavoitteena INRarvo 2 3. ASA-antikoagulanttihoidon ryhmässä ilmaantui iskeemisiä aivohalvauksia 7,9 %:lle potilaista vuodessa, mutta tavoitteen INR 2 3 mukaan varfariinia saaneiden ryhmässä näitä tapahtumia esiintyi vain 1,9 %:lla vuodessa. Vakavia verenvuotokomplikaatioita ilmaantui ASA-antikoagulanttihoidon ryhmässä 2,4 %:lle vuodessa ja tehokkaan hoidon ryhmässä 2,1 %:lle. Kallonsisäisiä vuotoja esiintyi edellä mainituissa ryhmissä 0,9 % ja 0,5 %:lla, ja kaikkien kuolemaan johtaneiden tai invalidisoivien aivohalvauksien ilmaantuvuudet olivat 5,6 % ja 1,7 %. Turvallisen antikoagulanttihoidon enimmäistaso Antikoagulanttihoitoon liittyvät verenvuodot ovat harvinaisia, jos antikoagulaation taso on alle INR-suhteen 3,0. Viidessä kontrolloidussa tutkimuksessa, joissa selvitettiin varfariinin tehoa eteisvärinään liittyvän aivohalvauksen estossa, keskimääräinen INR-suhde oli kallonsisäisen verenvuodon saaneilla yli 3,5 (Albers 1994). Ruoansulatuskanavan tai virtsateiden verenvuodon yhteydessä tulisikin etsiä aina haavaumaa, jos INR-suhde on alle 4,5 verenvuodon ilmaantuessa. Antikoagulanttihoidon aloitus ja annoksen säätäminen Varfariinihoidon aloitusannos voidaan valita kahdesta vaihtoehdosta. Akuutin tromboosin yhteydessä aletaan antaa samanaikaisesti hepariinin kanssa varfariinia 10 mg (iäkkäille, pienikokoisille ja maksasairaille 5 mg) kolmena pe- 1660 M. O. Halinen
Taulukko 2. Antikogualanttihoitoon liittyvää verenvuotovaaraa lisääviä tekijöitä ja keinoja vaaran vähentämiseksi Verenvuodon vaaraa lisääviä tekijöitä Potilaan korkea ikä Useiden lääkkeiden käyttö, joka altistaa interaktioille Huono myöntyvyys lääkehoitoon, syynä esim. vanhuuden tylsistyminen tai tietämättömyys lääkkeen käyttötarkoituksesta ja annoksesta Hypertensio Antikoagulanttihoidon liika tehokkuus (INR-suhde yli 3,0) ja antikoagulaation suuri vaihtelevuus Keinoja verenvuodon vaaran vähentämiseksi Antikoagulanttihoitoa vältetään, jos potilaalla on verenvuodoille altistavia vaaratekijöitä Potilaalle selitetään huolella antikoagulanttihoidon tarkoitus ja annostelun määrityksen periaatteet Pyritään INR-suhteeseen 2 3 Hoidetaan hypertonia hyvin Tarkistetaan interaktiot aina tehtäessä lääkityksen muutoksia varfariinia käyttävälle potilaalle Kaihdetaan tulehduskipulääkkeitä antikoagulanttihoidon aikana Suunnataan hoito esimerkiksi eteisvärinässä suuren riskin potilaille, joita ovat hiljattain aivohalvauksen sairastaneet (aivohalvauksen vaara ilman antikoagulanttihoitoa 12 % vuodessa), diabeetikot, verenpainepotilaat, sydämen vajaatoimintaa sairastavat ja iäkkäät potilaat (aivohalvauksen vaara 4 % vuodessa) (Albers 1994). tie 1998). Tehokkaan antikoagulaation aikaansaamiseen ei mene sen kauemmin kuin käytettäessä edellä mainittuja suurempia annoksia. Etenkin iäkkäille potilaille tulisi varfariini määrätä 3 mg:n tabletteina, jotta annoksen säätäminen vaatisi mahdollisimman vähän tablettien puolittamista ja päästäisiin tarkempiin annoksiin. Lääkäreiden tulisi opetella määräämään potilaalle viikkoannos, joka jaetaan mahdollisimman tasaisesti viikonpäivien mukaan. INRsuhde määritetään hoidon alussa kerran tai kaksi viikossa, kunnes ylläpitoannos on löydetty. Tämän jälkeen INR määritetään kerran kuukaudessa. Varfariinin annosta muutetaan 3 6 mg:lla viikossa, ellei INR ole välillä 2 3 (mitraalitekoläpän saaneilla 2,5 3,5). Jos INR on yli 4,5, pidetään varfariinin käytössä 2 4 vuorokauden tauko. Veren hyytymistasapaino korjaantuu nopeammin, jos potilaalle annetaan 1 2 mg K-vitamiinia suun kautta tai parenteraalisesti. Lopuksi rättäisenä päivänä, minkä jälkeen määritetty INR antaa suunnan tarvittavasta varfariinin annoksesta. Suositeltava menettely etenkin avohoidossa on aloittaa hoito arvioidulla ylläpitoannoksella (3 6 mg vuorokaudessa iän, maksan kunnon, ruokavalion ym. seikkojen mukaan). Pieni aloitusannos on avohoidossakin turvallinen, ja sitä käytettäessä ei luonnollisen antikoagulantin proteiini C:n pitoisuus pienene niin nopeasti kuin 10 mg:n annosta käytettäessä. Varfariinihoidon aloitukseen liittyvän, sinänsä harvinaisen ihonekroosin vaara on vähäisempi pientä aloitusannosta käytettäessä (Williams ja Sut- Antikoagulanttihoitoon liittyy lisääntynyt verenvuodon vaara. Iäkkäillä potilailla tämä vaara on monien iän myötä yleistyvien liitännäistekijöiden ja -sairauksien vuoksi lisääntynyt. Myös tromboembolioiden vaara on iäkkäillä etenkin eteisvärinässä suuri. Tasainen antikoagulanttihoito tavoitteena INR-arvo 2 3, interaktioiden huomioiminen aina uuden lääkkeen käyttöä aloitettaessa ja entistä lääkitystä lopetettaessa sekä tulehduskipulääkkeiden välttäminen ovat turvallisen antikoagulanttihoidon kulmakiviä. Taulukkoon 2 on koottu verenvuodon vaaraa suurentavia tekijöitä ja keinoja vaaran vähentämiseksi. Kirjallisuutta Albers GW. Atrial fibrillation and stroke. Three new studies, three remaining questions. Arch Int Med 1994;154:1443 8. Anonyymi. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med 1994,154:1449 57. Beyth RJ, Landefeld CS. Anticoagulants in older patiens. A safety perspective. Drugs Aging 1995;6:45 54. Connolly S for the Atrial fibrillation investigators. Lancet 1994;343:1509. Fihn SD, Callahan CM, Martin DC, McDonnell MB, Henikoff JG, White RH for the National Consortium on Anticoagulation Clinics. The 1661
risk for and the severity of bleeding complications in elderly patients treated with warfarin. Ann Intern Med 1996;124:970 9. Halinen MO, Lassila R. Tekoläppäpotilaan antikoagulanttihoito. Duodecim 2000;116:157 65. Halperin JL, Petersen P. Thrombosis in the cardiac chambers: ventricular dysfunction and atrial fibrillation. Kirjassa: Verstraete M, Fuster V, Topol EJ, toim. Cardiovascular thrombosis: Thrombocardiology and thromboneurology. 2. painos. Philadelphia: Lippincott-Rave Publishers, 1998, s. 415 38. Hylek EM, Singer DE. Risk factors for intracranial hemorrhage in outpatients taking warfarin. Ann Intern Med 1994;120:897 902. Lau HS, Beuning KS, Postma-Lim E, Klein-Beernink L, de Boer A, Porsius AJ. Non-compliance in elderly people: evaluation of risk factors by longitudinal data analysis. Pharm World Sci 1996;18(2):63 8. Mänttäri M. Syvän laskimotromboosin hoito. Duodecim 1998;114(6):577. Palareti G, Leali N, Coccheri S, ym. Bleeding complications of oral anticoagulant treatment: an inception-cohort, prospective collaborative study (ISCOAT). Lancet 1996;348:423 8. Palareti G, Poggi M, Guazzaloca G, Savino A, Coccheri S. Assessment of mental ability in elderly anticoagulated patients: its reduction is associated with a less satisfactory quality of treatment. Blood Coagulation and Fibrinolysis 1997;8:411 7. Petersen P, Boysen G, Godtfredsen J, ym. Placebo-controlled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFA- SAK Study. Lancet 1989;1:175 9. Shorr RI, Ray WA, Daugherty JR, Griffin MR. Concurrent use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and oral anticoagulants places eld- erly persons at high risk for hemorrhagic peptic ulcer disease. Arch Intern Med 1993;153:1665 70. Stroke prevention in atrial fibrillation investigators (SPAF II). Warfarin versus aspirin for prevention of thromboembolism in atrial fibrillation. Stroke prevention in atrial fibrillation II study. Lancet 1994;343:687 91. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators (SPAF II). Bleeding during antithrombotic thepary in patients with atrial fibrillation. Arch Intern Med 1996;156:409 16. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators (SPAF III). Adjusted dose warfarin versus low-intensity, fixed-dose warfarin plus aspirin or high-risk patients with atrial fibrillation: Stroke prevention in atrial fibrillation III randomised clinical trial. Lancet 1996;348:633 8. Syrjälä M. Tromboplastiiniaika, INR-tulostus ja ak-hoitosuositukset. Duodecim 1994;110:171. Syrjälä M. Suositus INR:n käytöstä oraalisen antikoagulanttihoidon laboratorioseurannassa. Duodecim 1998;114(6):573. Williams EC, Suttie JW. Vitamin K antagonists. Kirjassa: Verstraete M, Fuster V, Topol EJ, toim. Cardiovascular thrombosis: Thrombocardiology and thromboneurology. 2. painos. Philadelphia: Lippincott-Rave Publishers, 1998, s. 285 300. Woodhouse K. The Pharmacology of aging. Kirjassa: Tallis R, Fillit H, Brocklehurst JC, toim. Brocklehurst s textbook of geriatric medicine and gerontology. 5 painos, Edinburgh, London, New York, Philadelphia, San Fransisco, Sydney, Toronto: Churchill Livingstone, 1998, s. 169 78. MATTI O. HALINEN, dosentti, ylilääkäri matti.halinen@kuh.fi KYS:n päivystysalue PL 1777, 70211 Kuopio 1662