Epäsuora vertailu ja verkostometa-analyysit uudet työkalut lääkkeiden suhteellisen tehon ja vaikuttavuuden arviointiin

Transkriptio

1 Piia Peura, Christian Asseburg, Juha Turunen, Timo Purmonen ja Janne Martikainen Epäsuora vertailu ja verkostometa-analyysit uudet työkalut lääkkeiden suhteellisen tehon ja vaikuttavuuden arviointiin 900 Meta-analyysi on tilastomenetelmä, jonka avulla samaa aihetta käsittelevien tutkimusten tulokset voidaan yhdistää kvantitatiivisesti. Tavanomaisen meta-analyysin avulla voidaan estimoida vaikutusta kuvaava vertailuparametri hoitovaihtoehdoille, joita on verrattu keskenään vähintään kahdessa tutkimuksessa. Kaikkia käytännön hoitopäätösten kannalta relevantteja hoitovaihtoehtoja ei kliinisissä tutkimuksissa kuitenkaan aina vertailla keskenään. Ellei hoitovaihtoehtojen suoraan vertailuun perustuvaa tutkimusnäyttöä ole saatavilla tai tieto on puutteellista, on mahdollista käyttää edistyneempiä meta-analyysimenetelmiä hoitovaihtoehtojen epäsuoraan vertailuun ja tutkimustiedon yhdistämiseen. Artikkelissa käytetään havainnollistavana esimerkkinä antitromboottisten lääkehoitojen vaikutusta aivohalvauksen ennaltaehkäisyssä eteisvärinäpotilailla. Koska esimerkkiin sisältyvien tutkimusten valinnassa ja samanlaisuuden arvioinnissa saattaa olla puutteita, artikkelissa ei oteta kantaa esimerkin hoitovaihtoehtojen suhteelliseen paremmuuteen. Potilaiden hoitoon liittyvissä päätöksissä tulisi hyödyntää parasta olemassa olevaa tutkimustietoa (Sackett ym. 996). Lääketieteellisen tutkimustiedon määrä kasvaa kuitenkin koko ajan ja yksittäisten tutkimusten tulokset voivat olla jopa ristiriidassa keskenään. Jatkuvasti kasvavan tietomäärän hallinnassa järjestelmällisillä (systemoiduilla) kirjallisuuskatsauksilla ja niihin pohjautuvilla meta-analyyseillä on keskeinen rooli. Näyttöön perustuvien hoitopäätösten tulisi pohjautua tutkimustietoon hoitovaihtoehtojen turvallisuudesta, suhteellisesta tehosta, vaikuttavuudesta ja kustannusvaikuttavuudesta. Hoidollinen teho tarkoittaa hoidon kykyä aikaansaada toivottu vaikutus (terveystuloksen tai tulosparametrin muutos) tietyssä käyttötarkoituksessa. Termiä käytetään etenkin silloin, kun vaikutuksen arviointi liittyy kontrolloituihin olosuhteisiin, esimerkiksi kliinisiin hoitokokeisiin. Suhteellisella teholla tarkoitetaan hoidon tehoa verrattuna yhteen tai useampaan vaihtoehtoiseen hoitoon. Kun vaikutuksen arviointi liittyy hoidon käyttöön tosielämässä, puhutaan usein vaikuttavuudesta (ja suhteellisesta vaikuttavuudesta). Usean hoitovaihtoehdon keskinäistä vertailua hankaloittaa kuitenkin se, ettei yksittäisessä kliinisessä tutkimuksessa vertailla kaikkia käytännön hoitopäätösten kannalta relevantteja hoitovaihtoehtoja. Jos niitä ei ole verrattu keskenään kliinisissä tutkimuksissa, ei tavanomaisen meta-analyysin menetelmin ole mahdollista arvioida näiden hoitojen suhteellista tehoa (Higgins ja Green 009). Lisäksi tavanomaisen meta-analyysin ja hoitovaihtoehtojen suoran vertailun perusteella voi olla hankalaa tai jopa mahdotonta päätellä, mikä useasta vaihtoehdosta on tehokkain. Ratkaisuksi tilanteisiin, joissa hoitovaihtoehtojen suoraan vertailuun perustuvaa tutkimusnäyttöä ei ole saatavilla, on esitetty erilaisia tilastollisia menetelmiä, joita voidaan käyttää hoitovaihtoehtojen epäsuoraan vertailuun ja tutkimustiedon yhdistämiseen (Higgins ja Whitehead 996, Lu ja Ades 004, Caldwell ym. 005, Sutton ym. 008). Tällaisia edistyneempiä vertailumenetelmiä ei Suomessa Duodecim 0;7:900 0 = Artikkeliin liittyy Internet-oheisaineistoa

2 ole vielä tiettävästi käytetty, vaikka tarve niille on ilmeinen. Tässä artikkelissa kuvataan näiden uusien analyysimenetelmien tarjoamat mahdollisuudet yhdistää suoraa ja epäsuoraa vertailutietoa tilanteessa, jossa kaikkia relevantteja hoitovaihtoehtoja ei ole verrattu keskenään kliinisissä tutkimuksissa. Käytämme esimerkkiaineistona satunnaistettuja kliinisiä tutkimuksia, joissa on selvitetty eri antitromboottisten lääkehoitojen tehoa aivohalvauksen ehkäisyssä eteisvärinäpotilailla. Aluksi esitellään tavanomaiseen meta-analyysiin ja uusiin meta-analyysimenetelmiin liittyvää teoriaa ja metodologiaa. Lisäksi näiden uusien menetelmien soveltamista havainnollistetaan edellä mainitun esimerkkiaineiston avulla. Tavanomainen meta-analyysi Tavanomaisen meta-analyysin suoraan parittaiseen vertailuun perustuva menetelmä on havainnollistettu kuvassa (meta-analyysi A). Jos tavoitteena olisi määrittää hoitovaihtoehtojen A ja B suhteellinen teho, kuvan aineistosta tavanomaiseen meta-analyysiin otettaisiin mukaan kaikki ne tutkimukset, joissa näitä vaihtoehtoja on verrattu suoraan toisiinsa. Tavanomaisen meta-analyysin menetelmin ei ole mahdollista yhdistää tietoa tutkimuksista, jotka eivät perustu vaihtoehtojen (A ja B) suoraan vertailuun. Tällainen vertailu olisi mahdollista tehdä kuudelle eri parille (A vs L, B vs L, C vs L, A vs B, A vs C ja B vs C). Kuuden suhdeluvun perusteella on kuitenkin hankalaa tai jopa mahdotonta sanoa, mikä hoidoista on tehokkain. Meta-analyysi toteutetaan poimimalla vertailuparametrien piste-estimaatit ja niiden keski-virheet (SE) yksittäisistä analyysiin valituista tutkimuksista (Sutton ym. 000, Higgins ja Green 009). Piste-estimaatit voivat olla esimerkiksi yksittäisissä tutkimuksissa raportoituja riskisuhteita (risk ratio, RR), vetosuhteita (odds ratio, OR) tai standardoituja keskiarvojen erotuksia (standardized mean difference, SMD). Tämän jälkeen yksittäisten tutkimusten piste-estimaattien ja niiden keskivirheiden avulla estimoidaan yhdistetty hoitovaihtoehtojen suhteellista tehoa kuvaava vertailuparametri (esimerkiksi RR, OR tai SMD) ja sen väliestimaatit (esimerkiksi 95 %:n luottamusväli). Meta-analyysissä oletetaan, että yksittäisten tutkimusten tulokset voidaan yhdistää, kunhan tutkimukset ovat keskenään riittävän samankaltaisia eli homogeenisia (Higgins ja Green 009). Yksittäiset tutkimukset voivat kuitenkin erota toisistaan monella tapaa. Osa tutkimusten välisistä eroista on seurausta sattumaan liittyvästä otosvaihtelusta. Lisäksi tutkimukset voivat erota toisistaan muun muassa tutkimusväestöjen, hoitovaihtoehtojen ja tulosmuuttujien (kliininen erilaisuus) sekä tutkimustyypin ja tutkimuksen toteutuksen (menetelmien erilaisuus) suhteen. Nämä tekijät aiheuttavat vaihtelua tutkimusten tulok- Tutkimus Hoito Hoito L A B C Tutkimus L A B C X X X X 3 X X 4 X X 5 Meta-analyysi A Meta-analyysi B Kuva. Esimerkki meta-analyysien tavallisista menettelyistä. Kehykset kuvaavat hoitovaihtoehtoja, jotka on otettu analyysiin. A) Suoraan parittaiseen vertailuun perustuva tavanomainen meta-analyysi, jossa hoitovaihtoehtoja A ja B on verrattu keskenään. B) Virheellinen menettely, jonka avulla on yhdistetty tulokset kaikista tutkimuksista, joissa on saatu tehotietoja samasta hoitomenetelmästä. (L = lume). 90 Epäsuora vertailu ja verkostometa-analyysit uudet työkalut lääkkeiden suhteellisen tehon ja vaikuttavuuden arviointiin

3 sissa. Niitä tutkimusten tulosten välisiä eroja, joita ei voida selittää pelkästään sattumaan liittyvällä otosvaihtelulla, kutsutaan myös tilastolliseksi heterogeenisuudeksi. Jos yksittäisten tutkimusten välillä on havaittavissa merkittäviä kliinisiä tai menetelmällisiä eroja, ei tutkimusnäytön yhdistäminen meta-analyysin avulla ole mielekästä. Päätös siitä, minkälaisia tutkimuksia voidaan yhdistää, on kuitenkin tutkijan subjektiivinen valinta. Tavanomainen meta-analyysi tehdään kiinteän mallin (fixed effect model) tai satunnaisvaikutusten mallin (random effect model) avulla (Sutton ym. 000). Kiinteän vaikutuksen mallissa oletetaan, että yksittäisten tutkimusten tuloksissa mahdollisesti havaitut erot johtuvat ainoastaan sattumaan liittyvästä otosvaihtelusta. Satunnaisvaikutusten mallissa oletetaan, että tutkimusten välillä voi olla tilastollista heterogeenisuutta. Tyypillisesti ajatellaan, että tutkimusten välillä on jonkinlaista heterogeenisuutta, jonka astetta on mahdollista mitata. Heterogeenisuuden asteen perusteella tehdään valinta kiinteän ja satunnaisvaikutusten mallin välillä. Heterogeenisuuden syitä voidaan myös pyrkiä selittämään erilaisilla metaregressiomalleilla. Epäsuora vertailu Suoraan vertailuun perustuvan tutkimusnäytön puuttuessa on mahdollista arvioida hoitovaihtoehtojen suhteellista tehoa epäsuorasti (indirect comparison) (Bucher ym. 997, Glenny ym. 005). Epäsuora vertailu kahden hoitovaihtoehdon (A ja B) välillä voidaan tehdä, jos molempia hoitoja on yksittäisissä tutkimuksissa verrattu yhteiseen vertailuhoitoon tai lumeeseen (kuva ). Tarkempi kuvaus epäsuoran vertailuparametrin estimoinnista on esitetty INTERNET-OHEISAINEISTOSSA. Hoitovaihtoehtojen suhteellisen tehon vertailuparametriin perustuvaa menettelyä kutsutaan myös vakioiduksi tai korjatuksi epäsuoraksi vertailuksi (adjusted indirect comparison) (Song 009). Vakioimattomassa tai naiivissa epäsuorassa vertailussa (naive indirect comparison) yhdistetään kaikkien niiden tutkimusten tulokset, jotka käsittelevät hoitoa A tai hoitoa B huomioimatta sitä, että yksittäisissä tutkimuksissa näitä hoitovaihtoehtoja on verrattu lumeeseen tai toiseen hoitovaihtoehtoon (kuva, meta-analyysi B). Tämä menettely on virheellinen, koska siinä ei huomioida hoitovaihtoehtojen vaikutukseen liittyvää lumevaikutusta. Lisäksi yksittäisten tutkimusten välillä havaitut erot tietyn hoidon vaikutuksen suuruudessa voivat johtua eroista tutkimusväestöjen taustariskissä (Sutton ym. 000). Suhteellisen tehon vertailuparametriin perustuva menettely on yleensä riippumattomampi tällaisista tutkimusten välisistä eroista. Epäsuora vertailu perustuu tavanomaisen meta-analyysin tapaan oletukseen siitä, että meta-analyysiin mukaan otetut tutkimukset ovat riittävän homogeenisia, jotta niiden tu- A A A C L L B B B D Suora vertailu (tavanomainen meta-analyysi) Epäsuora vertailu Suora ja epäsuora vertailu (verkostometa-analyysi) 90 Kuva. Esimerkki erilaisten menetelmien käytöstä näytön yhdistämisessä (mukailtu Suttonin ym. 008 artikkelista). Tummennetut pallot kuvaavat vertailtavia hoitoja. Palloja yhdistävät viiva tarkoittaa, että kyseisiä hoitoja on vertailtu yhdessä tai useammassa tutkimuksessa. L = lume P. Peura ym.

4 lokset voidaan yhdistää (Song 009). Lisäksi epäsuoraan vertailuun liittyy oletus siitä, että vaikutusta muovaavat muuttujat ovat riittävän samanlaisia epäsuoraan vertailuun mukaan otetuissa tutkimuksissa (Glenny ym. 005, Song 009). Vaikutusta muovaavalla muuttujalla tarkoitetaan muuttujaa, joka vaikuttaa vertailuparametrin suuruuteen. Sen avulla voidaan tunnistaa potilasryhmiä, jotka hyötyvät hoidosta eri tavalla. Muovaavia muuttujia voivat olla esimerkiksi ikä, sukupuoli, sairauden vaikeusaste tai genotyyppi. Lääketutkimuksissa tavallisimpia ovat lääkkeen annos ja voimakkuus (potency). Käytännössä epäsuoraan vertailuun liittyvän samanlaisuusoletuksen täyttyminen vaatisi, että esimerkiksi tutkimuspopulaatioiden valinnoissa käytetyt mukaanotto- ja poissulkukriteerit ovat hyvin samanlaisia kaikissa analyysiin otetuissa tutkimuksissa. Kuvassa (epäsuora vertailu) siis oletetaan, että lumetta ja hoitovaihtoehtoa A vertailleessa tutkimuksessa havaittu teho voidaan yleistää lumetta ja hoitovaihtoehtoa B vertailleen tutkimuksen potilaisiin ja päinvastoin. Yleensä meta-analyysiin otettujen tutkimusten välillä on jonkin verran eroja vaikutusta muovaavissa muuttujissa, eikä epäsuoran vertailun samanlaisuusoletus täysin täyty. Tästä syystä epäsuoran vertailun tulokset saattavat olla harhaisia. Epäsuoran vertailun tulosten luotettavuutta onkin verrattu havainnoivien tutkimusten tulosten luotettavuuteen. Suora ja epäsuora vertailu verkostometa-analyysin avulla Jos saatavilla on sekä suoraan että epäsuoraan vertailuun perustuvaa tutkimusnäyttöä, nämä tulokset voidaan yhdistää verkostometa-analyysin (network analysis tai mixed-treatment comparison) avulla (Higgins ja Whitehead 996, Lu ja Ades 004, Caldwell ym. 005, Sutton ym. 008). Verkostometa-analyyseissä käytetään yleensä bayesilaisen tilastotieteen menetelmiä, joissa käytettävä todennäköisyyden tulkinta eroaa tilastotieteessä tavanomaisesta todennäköisyyden tulkinnasta (Spiegelhalter ym. 999, 004). Suoran ja epäsuoran tutkimusnäytön yhdistäminen verkostometaanalyysillä on esitetty Kuvassa. Jotta tutkimustietoa voidaan yhdistää, täytyy verkoston olla yhtenäinen eli kaikkia analyysiin otettuja hoitovaihtoehtoja on pystyttävä vertailemaan toisiinsa joko suorasti tai epäsuorasti. Verkostometa-analyysin avulla voidaan hyödyntää kaikki merkityksellinen tutkimusnäyttö, eikä analyysiä tarvitse rajoittaa vain tietoon, joka perustuu hoitovaihtoehtojen suoraan tai epäsuoraan vertailuun. Lisäksi se mahdollistaa saatavilla olevan tiedon yhdenmukaisuuden arvioinnin. Kirjallisuudessa on esitetty, etteivät suoran ja epäsuoran vertailun tulokset poikkea toisistaan merkittävästi (Song ym. 003). Verkostometa-analyysiin liittyvät oletukset vastaavat tavanomaisen meta-analyysin homogeenisuusoletusta ja epäsuoran vertailun samanlaisuusoletusta (Song 009). Lisäksi verkostometa-analyysiin liittyy oletus epäsuoran ja suoran vertailun tulosten yhdenmukaisuudesta. Ristiriitaisetkin tulokset voidaan toki yhdistää verkostometa-analyysin avulla, mutta analyysin tulokset voivat olla virheellisiä ja harhaanjohtavia etenkin, jos ristiriitaisuuksien syitä ei ole selvitetty. Vastaavasti jos analyysiin mukaan otettu tieto on yhdenmukaista, tuottaa verkostometa-analyysi tilastollisen tarkkuuden lisääntymisen ansiosta tarkempia estimaatteja kuin pelkkä suoraan vertailuun perustuva meta-analyysi. Esimerkki: antitromboottiset lääkkeet aivohalvauksen ehkäisyssä Eteisvärinä on merkittävä aivoinfarktin riskitekijä. Eri antitromboottisten lääkkeiden tehoa aivohalvauksen ehkäisyssä eteisvärinäpotilailla on selvitetty lukuisissa kliinisissä tutkimuksissa. Lisäksi aiheesta on julkaistu useita järjestelmällisiä kirjallisuuskatsauksia ja metaanalyysejä (esimerkiksi Taylor ym. 00, van Walraven ym. 00, Hart ym. 007). Tässä artikkelissa käytetty esimerkkiaineisto sisältää 5 alkuperäistutkimusta antikoagulaatiohoitojen pitkän aikavälin (vähintään viikkoa) tehosta aivoinfarktien primaaripreventiossa eteisvärinäpotilailla. Esimerkkiaineiston tiedot (taulukko ) on poimittu vuonna Epäsuora vertailu ja verkostometa-analyysit uudet työkalut lääkkeiden suhteellisen tehon ja vaikuttavuuden arviointiin

5 904 Taulukko. Tietoja esimerkkiaineistoon kuuluvista tutkimuksista. Varfariini ASA Klopido greeli + ASA mg ASA mg Lume Pieni Standardiannos,5 mg mg mg ASA annos mg Sekundaaripreventio Tutkimus Julkaisu (%) (r/n) (r/n) (r/n) (r/n) (r/n) (r/n) (r/n) (r/n) (r/n) AFASAK Petersen ym /336 9/335 6/336 BAATAF BAATAF Investigators /08 3/ SPAF I SPAF I Study Group / 8/0 5/55 CAFA Connolly ym /9 6/87 SPINAF Ezekowitz ym /90 7/8 SPAF II 4 SPAF II Study Group /358 /357 SPAF II 5 SPAF II Study Group /97 /88 AFASAK II Gullov ym /70 4/67 9/69 /7 MWNAF Pengo ym /53 5/50 PATAF Hellemons ym / 3/3 4/4 LASAF Posada ja Barriales /9 5/94 SAFT Edvardsson ym /334 3/334 JAST Sato ym /445 0/46 ACTIVE-W ACTIVE Investigators /337 06/3335 Chinese ATAFS Hu ym /335 7/369 BAFTA Mant ym /488 44/485 ASA = asetyylisalisyylihappo r/n = tapausten osuus lääke- tai lumehoitoa saaneista Osuus potilaista, joilla aikaisempi aivohalvaus tai ohimenevä aivoverenkierron häiriö INR-tavoite on vaihdellut eri tukimuksissa (esim. PATAF:,,6; BAATAF:,5,7) 3 Suurimmassa osassa tutkimuksista INR-tavoite on ollut 3; maksimitavoite,8 4, (AFASAK ) 4 Potilaiden ikä 75 vuotta 5 Potilaiden ikä > 75 vuotta P. Peura ym.

6 julkaistusta verkostometa-analyysistä (Cooper ym.). Taulukossa antitromboottiset lääkehoidot on jaoteltu yhdeksään ryhmään (kahdeksan vertailuhoitoa ja lume). Tarkempi kuvaus esimerkkiaineiston muodostamisesta on INTERNET-OHEISAINEISTOSSA. Sekä tavanomainen meta-analyysi että verkostometa-analyysi on toteutettu käyttäen samoja 5 tutkimuksesta poimittuja tietoja. Analyysit on tehty OpenBugs-tilasto-ohjelmalla ja analyysin koodit on esitetty INTERNET- OHEISAINEISTOSSA 3. Analyysissä käytetty koodi mukailee Cooperin ym. (009) verkostometaanalyysissä käytettyä. Esimerkki havainnollistaa erilaisten meta-analyysimenetelmien käytännön hyödynnettävyyttä. Koska esimerkkiin otettujen tutkimusten valinnassa ja tutkimusten samanlaisuuden arvioinnissa saattaa olla puutteita, artikkelissa ei oteta kantaa esimerkin hoitovaihtoehtojen suhteelliseen paremmuuteen. Tutkimusten yhdistäminen tietoverkostoksi Taulukossa kuvattu aineisto voidaan esittää niin sanotun tietoverkoston (network diagram) avulla (kuva 3). Hoitovaihtoehtoja yhdistävä viiva tarkoittaa, että hoitoja on vertailtu keskenään yhdessä tai useammassa tutkimuksessa. Verkostometa-analyysin avulla voidaan huomioida kaikki vertailtavien hoitovaihtoehtojen väliset epäsuorat ja suorat vertailut yhdessä analyysissä. Verkostometa-analyysi siis mahdollistaa esimerkiksi kahden eri asetyylisalisyylihappoannoksen (50 50 mg vs mg) vertailun, vaikka näitä vaihtoehtoja ei ole suoraan verrattu keskenään yhdessäkään analyysiin otetuista tutkimuk sista. Perinteisen meta-analyysin ja verkostometa-analyysin tulosten vertailu Taulukossa on esitetty eri hoitovaihtoehtojen teho suoraan vertailuun perustuvan tavanomaisen meta-analyysin ja verkostometaanalyysin avulla laskettuina. Koska kolmea hoitovaihtoehtoa ei ole verrattu yhdessäkään tutkimuksessa suoraan lumeeseen, ei niille ole voitu laskea vaikutusta kuvaava vertailuparametria (OR) tavanomaisen meta-analyysin avulla. Lisäksi hoitovaihtoehdoista kahta on verrattu lumeeseen ainoastaan yhdessä tutkimuksessa, joten näille tuloksille ei ole tarvinnut tehdä meta-analyysiä. Molempien meta-analyysien perusteella pieni annos ja standardiannos varfariinia ASA mg ASA mg Varfariini, pieni annos 4 3 Lume 3 Klopidogreeli + ASA mg Varfariini, standardiannos Varfariini,5 mg 4 Kuva 3. Esimerkkiaineistosta rakennettu tietoverkosto. Viivalla oleva numero kertoo, kuinka monessa tutkimuksessa kyseistä hoitoparia on vertailtu. ASA = asetyylisalisyylihappo. 905 Epäsuora vertailu ja verkostometa-analyysit uudet työkalut lääkkeiden suhteellisen tehon ja vaikuttavuuden arviointiin

7 Taulukko. Tavanomaisen ja verkostometa-analyysin avulla arvioitu hoitovaihtoehtojen teho. Lihavointi tarkoittaa, että vaihtoehto on suurella todennäköisyydellä vaikuttavampi kuin lume. Tavanomainen meta-analyysi Verkostometa-analyysi Hoito N OR 95 %:n CI OR 95 %:n PI Lume Varfariini, pieni annos 0,68 0,3 0,547 0,356 0,65 0,66 Varfariini, standardiannos 3 0,478 0,87 0,798 0,454 0,300 0,677 Varfariini,5 mg 0 0,868 0,359,903 ASA mg 3 0,948 0,607,480 0,887 0,586,303 0,479 0,58 0,890 0,505 0,303 0,80 ASA mg 0,757 0,464,35 0,788 0,40, ,598 0,4,33 Klopidrogreeli + ASA mg 0 0,78 0,406,397 ASA = asetyylisalisyylihappo CI = frekventistinen luottamusväli (confidence interval). Se on laskettu tehtyihin mallioletuksiin nojautuen kaavalla, jonka tuottamista väleistä 95 % peittäisi pitkän ajan kuluessa OR:n todellisen arvon, mikäli tutkimus hypoteettisesti toistettaisiin samoin menetelmin samansuuruisilla ryhmillä riittävän monta kertaa. PI = bayesilainen posterioriväli (posterior interval). Se on laskettu OR:n posteriorijakaumasta ja sisältää havaintoihin sekä tehtyihin priori- ja muihin mallioletuksiin nojautuen OR:n todellisen arvon 95 %:n todennäköisyydellä. Niiden tutkimusten lukumäärä, jossa kyseistä hoitovaihtoehtoa on suoraan verrattu lumeeseen Satunnaisten vaikutusten meta-analyysi 906 sekä asetyylisalisyylihappo (ASA, annos mg) ovat kaikki tehokkaita aivohalvauksen ehkäisyssä eteisvärinäpotilailla. Koska verkostometa-analyysi hyödyntää suoran vertailutiedon lisäksi epäsuoraan vertailuun perustuvaa tutkimusnäyttöä, eroavat kahden meta-analyysin tulosten keskiarvot hieman toisistaan. Lisäksi osa verkostometa-analyysin tuloksista on tilastollisen tarkkuuden lisääntymisen myötä tarkempia (eli 95 %:n bayesilaiset posteriorivälit ovat kapeampia) kuin tavanomaisen meta-analyysin vastaavat tulokset. Verkostometa-analyysi mahdollistaa myös sellaisten hoitovaihtoehtojen vertailun, joita ei yksittäisissä tutkimuksissa ole verrattu toisiinsa (taulukko ). Käytännön hoitopäätöksiä tehtäessä on tehon (hoito vs lume) sijaan usein tärkeämpää tietää, mikä on hoitovaihtoehtojen suhteellinen teho toisiinsa verrattuna. Kuvassa 4 on esitetty vertailuhoitojen suhteellinen teho (50 50 mg:n ASA-annokseen verrattuna) sekä tavanomaisen että verkostometa-analyysin avulla laskettuna. Lisäksi kuvassa 4 esitetään vaihtoehtoinen tapa raportoida ja vertailla meta-analyysien tuloksia metsikkökuvion (forest plot) avulla. Esimerkkiaineistossa ASAa (50 50 mg) on verrattu suoraan pieni- ja standardiannoksiseen varfariiniin sekä lumeeseen (kuva 3). Näiden vertailuhoitojen ja lumeen kautta on mahdollista verrata ASAa (50 50 mg) epäsuorasti kaikkiin muihinkin käytettävissä oleviin hoitovaihtoehtoihin. Tavanomaisen ja verkostometa-analyysin tulokset varfariinin (standardiannos) ja ASAn (50 50 mg) suhteellisesta tehosta eivät juuri eroa toisistaan. Varfariinin (pieni annos) ja ASAn (50 50 mg) osalta taas tavanomaisen ja verkostometa-analyysin tulokset ovat ristiriitaisia. Koska varfariinia (pieni annos) ja ASAa (50 50 mg) on verrattu keskenään ainoastaan yhdessä tutkimuksessa, liittyy suoraan vertailuun paljon otosepävarmuutta. Verkostometa-analyysin tulos taas on tarkem- P. Peura ym.

8 Klopidogreeli + ASA mg ASA mg Varfariini,5 mg Varfariini, standardiannos Varfariini, pieni annos Suora vertailu (tavanomainen meta-analyysi) Lume Klopidogreeli + ASA mg ASA mg Varfariini,5 mg Varfariini, standardiannos Varfariini, pieni annos Suora ja epäsuora vertailu (verkostometa-analyysi) Lume OR OR Kuva 4. Tavanomaisen ja verkostometa-analyysin tulokset. Hoitojen suhteellinen teho (OR, 95 % luottamusväli tai bayesilainen posterioriväli) verrattuna asetyylisalisyylihappoon (ASA, mg). Suoraan vertailuun perustuvaa tavanomaista meta-analyysiä ei voitu tehdä niillä hoitovaihtoehdoilla, joita ei oltu verrattu mg:n ASA-annokseen yhdessäkään meta-analyysiin mukaan otetuista tutkimuksista. OR>: ASA (50-50 mg) on tehokkaampi OR<: Vertailuhoito on tehokkaampi. pi, ja sen perusteella varfariini (pieni annos) on suurella todennäköisyydellä ASAa (50 50 mg) tehokkaampi. Niin tavanomaisen kuin verkostometa-analyysinkin validiteetti riippuu siitä, täyttävätkö meta-analyyseihin otetut 5 tutkimusta näihin näytön synteesimenetelmiin liittyvät oletukset (homogeenisuus, samanlaisuus, yhdenmukaisuus). Koska tavanomaisen ja verkostometa-analyysin tulokset ovat osittain ristiriitaisia (varfariinin pienen annoksen ja mg:n ASA-annoksen suhteellinen tehon osalta), tulisi myös ristiriitaisuuksien syitä pohtia. Jotta erilaisiin meta-analyysimenetelmiin liittyvien oletusten paikkansapitävyyttä ja ristiriitaisuuksien syitä voidaan arvioida, täytyy yksittäisten tutkimusten välisistä kliinisistä ja menetelmällisistä eroista kerätä tietoa. Koska esimerkkiaineisto perustuu aiemmin julkaistussa meta-analyysissä raportoituihin tietoihin (taulukko ), ei yksittäisten tutkimusten yksityiskohtainen vertailu näiden tietojen perusteella ole mahdollista. Verkostometa-analyysin avulla on mahdollista vertailla myös kaikkia hoitovaihtoehtoja samanaikaisesti keskenään. Vertailu tehdään laskemalla todennäköisyys sille, että tietyn hoidon valinta johtaa parhaaseen lopputulokseen. Menettely on kuvattu tarkemmin INTER- NET-OHEISAINEISTOSSA 4. Lopuksi Epäsuora vertailu ja verkostometa-analyysit ovat merkittävä lisä tavanomaisen meta-analyysin rajallisille mahdollisuuksille. Ne tarjoavat välineen suhteellisten tehoerojen arvioinnille tilanteessa, jossa hoitomenetelmiä ei ole verrattu suoraan toisiinsa (Sutton ym. 008). Lisäksi verkostometa-analyysi mahdollistaa 907 Epäsuora vertailu ja verkostometa-analyysit uudet työkalut lääkkeiden suhteellisen tehon ja vaikuttavuuden arviointiin

9 908 YDINASIAT 88Yksittäisissä kliinisissä tutkimuksissa ei yleensä vertailla kaikkia relevantteja hoitovaihtoehtoja. 88Jos joitain hoitovaihtoehtoja ei ole suoraan verrattu kliinisissä tutkimuksissa, ei niiden suhteellista tehoa ole mahdollista arvioida tavanomaisen meta-analyysin avulla. 88Jos yksittäisissä kliinisissä tutkimuksissa hoitovaihtoehtoja on verrattu samaan vertailuhoitoon tai lumeeseen, on vaihtoehtojen suhteellinen teho mahdollista arvioida epäsuoran vertailun avulla. 88Suoraan ja epäsuoraan vertailuun perustuva tutkimusnäyttö voidaan yhdistää verkostometa-analyysin avulla. kaiken merkityksellisen tutkimusnäytön hyödyntämisen, jolloin aineistoa ei tarvitse rajata tutkimusnäyttöön, joka perustuu esimerkiksi vain kahden hoitovaihtoehdon suoraan vertailuun. Vaikka suoraan vertailuun perustuvaa tutkimusnäyttöä satunnaistetuista kliinisistä kokeista on totuttu pitämään lääketieteen kultaisena standardina, on muistettava, että kliinisten kokeiden toteutukseen ja raportointiin liittyy lukuisia mahdollisia harhan lähteitä (Chan ja Altman 005, Bero ym. 007). Toisaalta myös uusien meta-analyysimenetelmien käyttöön liittyy rajoituksia, jotka on syytä huomioida. Aikaisempia julkaistuja tutkimuksia on kritisoitu muun muassa epäsuoran vertailun ja verkostometa-analyysin taustaoletusten paikkansapitävyyden osalta sekä puutteista analysoitavaksi otettujen tutkimusten valinnassa, tutkimusten samankaltaisuuden arvioinnissa ja käytetyissä näytön arvioinnin synteesimenetelmissä (Song ym. 009). Epäsuoran vertailun tuloksia tulkittaessa on myös syytä muistaa, että tulokset ovat tilastollisesti huomattavasti epätarkempia kuin suoraan vertailuun perustuvat tulokset. Muistisääntönä voikin pitää sitä, että neljän tutkimuksen perusteella laskettu epäsuoran vertailun tulos on yhtä tarkka (sama keskiarvon keskivirhe tai 95 %:n luottamusväli) kuin yhden tutkimuksen perusteella laskettu suoraan vertailuun perustuva tulos, jos kaikki tutkimusaineistot ovat samansuuruisia (Glenny ym. 005). Cochrane-katsaukset ovat yksi näyttöön perustuvan lääketieteen kulmakivistä. Cochranen ohjeistuksessa painotetaan, etteivät epäsuorat vertailut vastaa satunnaistetussa tutkimusasetelmassa tehtyä suoraa vertailua (Higgins ja Green 009). Lisäksi epäsuoran vertailun tulokset voivat olla harhaisia esimerkiksi sekoittuneisuuden vuoksi. Jos saatavilla on sekä epäsuoraa että suoraa tutkimustietoa, verkostometa-analyysien tulisi Cochranen mukaan olla suoran vertailutiedon lisä eikä korvike. Englannin ja Walesin terveydenhuollon menetelmiä arvioiva viranomainen NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) suhtautuu uusiin meta-analyysimenetelmiin Cochranea myönteisemmin (NICE 008). NICE:n mukaan validein tieto hoitovaihtoehtojen suhteellisesta tehosta saadaan satunnaistetuista kliinisistä tutkimuksista, joissa hoitoja on verrattu suoraan toisiinsa. Jos tällaisia tutkimuksia on useita, on tarkoituksenmukaista yhdistää tutkimusten tieto meta-analyysin avulla. Suoraan vertailuun perustuvan meta-analyysin lisäksi raportissa voidaan esittää verkostometa-analyysin tuloksia, jos niiden oletetaan tuottavan lisätietoa päätöksenteon tueksi. Jos suoraan vertailuun perustuvaa tietoa ei ole olemassa, NICE suosittaa epäsuoran vertailutiedon käyttöä. Suomessa ei vielä ole otettu kantaa epäsuoran vertailun ja verkostometa-analyysien hyödynnettävyyteen. Koska epäsuoraa vertailua ja verkostometa-analyyseja käytetään usein lääkehoitojen suhteellisen tehon ja vaikuttavuuden sekä inkrementaalisen kustannusvaikuttavuuden arvioinnin apuna, on odotettavissa, että esimerkiksi Lääkkeiden hintalautakunta, Kela ja Fimea joutuvat näiden menetelmien käytön yleistyessä ottamaan kantaa asiaan. Sosiaali- ja terveysministeriön asetuksessa Lääkkeiden hintalautakunnalle tehtävästä hakemuksesta ja hintailmoituksesta (0/009) todetaan vain, että terveysvaikutusten ar- P. Peura ym.

10 vioinnissa tulee käyttää hyväksi kaikkien kysymyksenasettelun kannalta asianmukaisten tutkimusten tuloksia ja että etusijalla ovat satunnaistetut, kontrolloidut tutkimukset, joissa verrattavia hoitoja on verrattu suoraan toisiinsa. Vaikka uusiin meta-analyysimenetelmiin liittyy rajoituksia, tulisi näiden menetelmien hyödyntämiseen suhtautua kriittisen avoimesti. Epäsuora vertailu ja verkostometa-analyysit ovat näyttöön perustuvan lääketieteen uusimpia työkaluja. Näiden uusien meta-analyysimenetelmien käyttö yleistyy, ja siihen liittyvään osaamiseen tulisi panostaa myös Suomessa. * * * Kiitämme Lääkehoitojen arviointi -prosessin johtajaa Pertti Happosta ja tilastotieteilijä Vesa Kiviniemeä (Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea) käsikirjoituksen kommentoinnista. Piia Peura, proviisori, lääketaloustieteilijä Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Microkatu, Kuopio Christian Asseburg, PhD, tutkijatohtori Juha Turunen, FaT, yliassistentti Timo Purmonen, proviisori, KTM, tutkija Janne Martikainen, FT, tutkimusjohtaja Itä-Suomen yliopisto, farmasian laitos, lääketalouden ja vaikuttavuuden tutkimusyksikkö PL 67, 70 Kuopio Sidonnaisuudet Piia Peura: asiantuntijapalkkio (ESiOR Oy). Christian Asseburg: asiantuntijapalkkio (ESiOR Oy). Juha Turunen: ei sidonnaisuuksia. Timo Purmonen: tutkimusapuraha (Lääketeollisuuden tutkimussäätiö). Janne Martikainen: luennoitsijana ja kouluttajana lääketeollisuuden ja Lääketietokeskuksen järjestämissä koulutustilaisuuksissa, osakas ESiOR Oy:ssä. Summary Indirect comparison and network meta-analyses - new tools for the assessment of evidence on the relative efficacy of drugs Meta-analysis allows the quantitative combination of results of multiple studies that address similar research questions. Traditional meta-analysis of studies involving a direct comparison of two treatment alternatives can be applied to estimate the overall relative efficacy of these two treatment alternatives. All treatment options relevant to practical treatment decisions are, however, not always compared directly against each other in clinical studies, but indirect comparison via a common comparator may be possible. To use all relevant evidence from both direct and indirect comparisons of treatment options, advanced methods of meta-analysis have been developed. These so-called network meta-analyses extend the traditional meta-analysis to cases where a network of studies enables different pair-wise direct and indirect comparisons between multiple treatment alternatives, thereby forming a network of relevant evidence. 909 Epäsuora vertailu ja verkostometa-analyysit uudet työkalut lääkkeiden suhteellisen tehon ja vaikuttavuuden arviointiin

11 Kirjallisuutta ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 006;367:903. BAATAF Investigators. The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. The Boston Area Anti coagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J Med 990;33:505. Bero L, Oostvogel F, Bacchetti P, Lee K. Factors associated with findings of published trials of drug-drug comparisons: Why some statins appear more efficacious than others. PLoS Med 007;4:e84. Bucher HC, Guyatt GH, Griffith LE, Walter SD. The results of direct and indirect treatment comparisons in metaanalysis of randomized controlled trials. J Clin Epidemiol 997;50: Caldwell DM, Ades AE, Higgins JP. Simultaneous comparison of multiple treatments: combining direct and indirect evidence. BMJ 005;33: Chan AW, Altman AG. Identifying outcome reporting bias in randomised trials on PubMed: review of publications and survey of authors. BMJ 005;330:753. Connolly SJ, Laupacis A, Gent M, Roberts RS, Cairns JA, Joyner C. Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation (CAFA) Study. J Am Coll Cardiol 99;8: Cooper NJ, Sutton AJ, Morris D, Ades AE, Welton NJ. Addressing between-study heterogeneity and inconsistency in mixed treatment comparisons: Application to stroke prevention treatments in individuals with non-rheumatic atrial fibrillation. Stat Med 009;8:86 8. Edvardsson N, Juul-Moller S, Omblus R, Pehrsson K. Effects of low-dose warfarin and aspirin versus no treatment on stroke in a medium-risk patient population with atrial fibrillation. J Intern Med 003; 54:95 0. Ezekowitz MD, Bridgers SL, James KE, ym. Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation. Veterans Affairs Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J Med 99;37:406. Glenny AM, Altman DG, Song F, ym. Indirect comparisons of competing interventions. Health Technol Assess 005;9: 34, iii iv. Gullov AL, Koefoed BG, Petersen P, ym. Fixed minidose warfarin and aspirin alone and in combination vs adjusted-dose warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation: Second Copenhagen Atrial Fibrillation, Aspirin, and Anticoagulation Study. Arch Intern Med 998;58:53. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Metaanalysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 007;46: Hellemons BS, Langenberg M, Lodder J, ym. Primary prevention of arterial thromboembolism in non-rheumatic atrial fibrillation in primary care: randomised controlled trial comparing two intensities of coumarin with aspirin. BMJ 999; 39: Higgins JP, Whitehead A. Borrowing strength from external trials in a metaanalysis. Stat Med 996;5: Higgins JPT, Green S. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version [päivitetty 09/009]. The Cochrane Collaboration, 009. www. cochrane-handbook.org. Hu DY, Zhang HP, Sun YH, Jiang LQ and Antithrombotic Therapy in Atrial Fibrillation Study Group. The randomized study of efficiency and safety of antithrombotic therapy in nonvalvular atrial fibrillation: warfarin compared with aspirin. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi 006;34:95 8. Lu G, Ades AE. Combination of direct and indirect evidence in mixed treatment comparisons. Stat Med 004;3: Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, ym. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial. Lancet 007;370: National Institute for Health and Clinical Excellence. Guide to the methods of technology appraisal [päivitetty 06/008] Pengo V, Zasso A, Barbero F, ym. Effectiveness of fixed minidose warfarin in the prevention of thromboembolism and vascular death in nonrheumatic atrial fibrillation. Am J Cardiol 998;8: Petersen P, Boysen G, Godtfredsen J, Andersen ED, Andersen B. Placebocontrolled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study. Lancet 989;:75 9. Posada IS, Barriales V. Alternate-day dosing of aspirin in atrial fibrillation. LASAF Pilot Study Group. Am Heart J 999;38: Sackett DL, Rosenberg WMC, Gray JAM, Haynes RB, Richardson WS. Evidence based medicine: what it is and what it isn t. BMJ 996;3:7. Sato H, Ishikawa K, Kitabatake A, ym. Low-dose aspirin for prevention of stroke in low-risk patients with atrial fibrillation: Japan Atrial Fibrillation Stroke Trial. Stroke 006;37: Song F, Altman DG, Glenny AM, Deeks JJ. Validity of indirect comparison for estimating efficacy of competing interventions: empirical evidence from published meta-analyses. BMJ 003;36:47 6. Song F, Loke YK, Walsh T, Glenny AM, Eastwood AJ, Altman DG. Methodological problems in the use of indirect comparisons for evaluating healthcare interventions: survey of published systematic reviews. BMJ 009;338:b47. Song F. What is indirect comparison? What is? series co.uk. SPAF I Study Group. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study. Final results. Circulation 99;84: SPAF II Study Group. Warfarin versus aspirin for prevention of thromboembolism in atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation II Study. Lancet 994; 343: Spiegelhalter DJ, Myles JP, Jones PR, Abrams KR. An introduction to bayesian methods in health technology assessment. BMJ 999;39:508. Spiegelhalter DJ, Abrams, KR, Myles JP. Bayesian approaches to clinical trials and health-care evaluation. Chichester: Wiley 004. Sutton A, Ades AE, Cooper N, Abrams K. Use of indirect and mixed treatment comparisons for technology assessment. Pharmacoeconomics 008;6: Sutton AJ, Abrams KR, Jones DR, Sheldon TA, Song F. Methods for meta-analysis in medical research. Chichester: John Wiley 000. Taylor FC, Cohen H, Ebrahim S. Systematic review of long term anticoagulation or antiplatelet treatment in patients with non-rheumatic atrial fibrillation. BMJ 00;3:3 6. van Walraven C, Hart RG, Singer DE, ym. Oral anticoagulants vs aspirin in nonvalvular atrial fibrillation: an individual patient meta-analysis. JAMA 00;88: