GLYKOGEENIMETABOLIA JA GLYKOGEENIN KERTYMÄTAUDIT Tiina Immonen BLL Biokemia ja kehitysbiologia 27.11.2012
Glykogeenimetabolia Glykogeeni energialähteenä Glykogeenin synteesi Glykogeenin hajotus Glykogeenimetabolian säätely Glykogeenin kertymätaudit
Glykogeeni on nopean energian varasto Hajotus tuottaa glukoosia ja energiaa sekä aerobisissa että anaerobisissa olosuhteissa Energiantuotto nopeampaa kuin rasvoja poltettaessa Rasvojen poltto vaatii energiaa ja happea Rasvoista ei saada sokeria
Glykogeenia on maksassa ja lihaksissa Maksassa 10 paino-%, lihaksissa 1-2 paino-% 2/3 elimistön glykogeenivarannosta on lihaksissa Maksan glykogeenivarasto riittää 12-24 h Lihasten glykogeeni tuottaa energiaa lihastyöhön; kovassa rasituksessa varastot riittävät tunniksi
Maksan glykogeeni puskuroi elimistön energiantarvetta Glykogeenijyväsiä rotan maksassa ruokittu 24 h paasto
Elimistön energiavarat
Energialähteet säätelevät maksimaalista suoritusta Anaerobinen Glykolyysi + kreatiinifosfaatti Glykolyysi + rasvahapot
Glykogeeni varastoituu soluliman jyväsiin Yhdessä jyväsessä on 20-40 β- partikkelia Jokaisessa noin 55 000 glukoosiyksikköä
Glykogeeni on glukoosiyksiköistä koostuva homopolymeeri Glukoosiyksiköt liittyvät toisiinsa α-1,4-sidoksin muodostaen ketjuja. Ketjut haarautuvat α-1,6-sidoksien välityksellä.
Glykogeenin synteesi l. glykogeneesi
Glukoosin aktivaatio glykogeneesiin Pyrofosforylaasi katalysoi UDP-glukoosin synteesiä. UDPglukoosiin varastoitunutta metabolista energiaa käytetään glykogeenin synteesissä. 2 P i aktivoitu glukoosi
Glykogeenin synteesi vaatii alukkeen: glykogeniini UDP-glc
Glykogeniini on entsyymi 1. glukoosiyksikön liittäminen glykogeniiniin Seuraavien glukoosiyksiköiden liittäminen, kunnes glykogeenisyntaasi pystyy jatkamaan
Glykogeenisyntaasi tekee α-1,4 sidoksia n > 4 UDP UTP + Glukoosi-1P + glykogeeni (n+1) UDP + 2P i + glykogeeni (n+1)
Haarojaentsyymi Haarat lisäävät glykogeenin liukoisuutta Haarat lisäävät terminaalisten glukoositähteiden määrää nopeuttaen glykogeenin synteesiä ja hajotusta
Haarojaentsyymin puutos GSD IV eli Andersenin tauti (GSD = glycogen storage disease) α-1,6 sidoksia tekevän haarojaentsyymin puutos. Tuloksena on tärkkelyksen amylopektiiniä muistuttava, niukasti haaroittunut rakenne. Johtaa yleensä maksan laajentumiseen ja maksakirroosiin. Ilmiasussa on kuitenkin suurta vaihtelua.
Glykogeenin pilkkominen l. glykogenolyysi
Suorien ketjujen pilkkominen: fosforolyysi Glykogenolyysin ensimmäisessä vaiheessa glukoosiketjun vapaasta päästä irroitetaan glukoosiyksiköitä yksi kerrallaan ortofosfaatin (P i ) avulla. Reaktiota katalysoi glykogeenifosforylaasi.
Fosfoglukomutaasi: fosfaattiryhmän siirto Fosfaattiryhmä siirretään 1-asemasta 6- asemaan Energiaa ei kulu
Haarakohtien (α-1,6-sidokset) purkaminen Glykogeenifosforylaasi pysähtyy 4 glukoositähdettä ennen haarautumiskohtaa. Glykogeenin glukoositähteistä n. 1/10 on kiinni α-1,6- sidoksella. 4 4 Haarojenpoistajaentsyymi siirtää 3 glukoositähdettä pois tieltä ja katkaisee α-1,6- sidoksen hydrolyyttisesti.
Lihaksissa tarvitaan energiantuottoon Glc-6P Haarojen poistossa syntyy vapaata glukoosia, joka lihaksissa fosforyloidaan ATP:n avulla -> glykolyysi (α-1,4 sidosten purkaminen glc-1p glc-6p)
Maksassa glc-6p hydrolysoidaan glukoosiksi ja vapautetaan verenkiertoon Endoplasmakalvosto
Miten glukoosilla voi olla eri kohtalo maksa- ja lihassolussa? Lihaksen heksokinaasi on aktiivinen jo hyvin alhaisilla glc-pitoisuuksilla -> kaikki glc fosforyloidaan Maksan heksokinaasi aktivoituu vasta korkeilla glcpitoisuuksilla-> glc ehtii vapautua solusta Lihaksissa Maksassa
Corin sykli Nopea anaerobinen energiantuotto lihaksissa maitohappoa Kuljetetaan maksaan ja toipumisvaiheessa siitä syntetisoidaan glukoosia lihasten glykogeenivarastojen täydennys!
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1947 Gerty Theresa Cori, née Radnitz Carl Ferdinand Cori "for their discovery of the course of the catalytic conversion of glycogen"
Varastoinnin hyötysuhde UDPglucose UTP glycogen
Glykogeenin hajotuksen ja synteesin säätely
Glykogenolyysi Maksassa glykogeenin pilkkomista (kuten synteesiäkin) säädellään veren sokeripitoisuuden säilyttämiseksi sopivalla tasolla. Lihaksissa glykogeenin pilkkomista sen sijaan ohjaa niiden oma energiatarve. HAJOTUS
Glykogeenifosforylaasi Glykogeeni n glukoosi 1P + glykogeeni n-1 monta isotsyymiä Lihaksessa M (myofosforylaasi) Maksassa L Aivoissa ja sydämessä B ja M Koentsyyminä pyridoxaalifosfaatti PLP (B 6 -vitamiinin johdannainen) HAJOTUS
Glykogeenifosforylaasi on keskeinen säätelykohta fosforylaatio R inaktiivinen aktiivinen
Fosforylaasin aktiivisuuden säätelijät Solunsisäiset allosteeriset efektorit glukoosi, glc-6-p, ATP/AMP välittävät tietoa solun energiataseesta Hormonit (epinefriini, glukagoni, insuliini) välittävät tietoa elimistön energiatilasta ja säätelevät fosforylaasin aktiivisuutta kovalenttisen modifikaation (fosforylaation) avulla HAJOTUS
Lihaksissa solun energiatase säätelee fosforylaasi b:n aktiivisuutta Lepotilassa melkein kaikki fosforylaasi on inaktiivisessa b- muodossa. Rasituksessa muodostuu aktiivista fosforylaasi HAJOTUS A:ta.
Hormonit ja hermoimpulssit aktivoivat fosforylaasikinaasia Fosforylaasikinaasi
Adrenaliini aktivoi PKA:n ja glykogeenin hajotuksen (PKA) Glykogeenifosforylaasi aktivoituu glykogenolyysi Glykogeenisyntaasi inaktivoituu
Maksassa glukoosi estää hajotuksen ja käynnistää synteesin PP1 = proteiinifosfataasi 1 [ PP1] << [fosforylaasi a] syntaasi aktivoituu vasta kun lähes kaikki fosforylaasi on inaktivoitu
Insuliini stimuloi glykogeneesiä proteiinifosfataasin välityksellä
Hajotus ja synteesi eivät tapahdu samaan aikaan
Hepatosyytin hiilihydraattiaineenvaihdunta: Kun verensokeri on korkea
Hepatosyytin hiilihydraattiaineenvaihdunta: Kun verensokeri on matala
Glykogeenin kertymätaudit Johtuvat useimmiten joko glykogeenin synteesiin tai hajotukseen liittyvien entsyymien virheistä Voivat aiheutua myös glukoosin tai glukoosi-6-fosfaatin kuljetusproteiinien virheistä GSD = glycogen storage disease
Glykogeeniaineenvaihdunnan häiriöitä lihaksessa LYSOSO ME DiMauro S, Spiegel R. Progress and problems in muscle glycogenoses. Acta Myol. 2011 Oct;30(2):96-102. II, acid α-glucosidase (AAG) III, debrancher IV, brancher V, myophosphorylase VI, liver phosphorylase VII, muscle phosphofructokinase (PFK) VIII, phosphorylase b kinase (PHK) IX, phosphoglycerate kinase (PGK) X, phosphoglycerate mutase (PGAM) XI, lactate dehydrogenase (LDH) XII, aldolase XIII, β-enolase IV, triosephosphate isomerase (TPI)
Haarojenpoistajaentsyymin häiriöitä a: sekä maksan että lihasten isotsyymit viallisia b: vain maksaentsyymi viallinen GSD IIIa,b,d GSD IIIa,b,c c: viallinen glukosidaasiaktiivisuus d: viallinen transferaasiaktiivisuus
Fosforylaasin puute lihaksissa GSD V (McArdle n tauti) Myofosforylaasin puute johtaa lihasrasituksen huonoon sietoon (tuskallisia kramppeja) ja B6-vitamiinin (PLP) puutokseen lihaksissa
Oireet esiintyvät lyhytkestoisessa, intensiivisessä rasituksessa (taakkojen nosto) tai jatkuvassa rasituksessa (ylämäkeen kävely) kevyt rasitus (tasaisella kävely) parempi Voimien palaaminen (rasituksen sieto paranee) lyhyen levon jälkeen: glukoosia ja vapaita rasvahappoja verestä
GSD I (Von Gierken tauti) Kuvattu 1929, taustalla oleva entsyymipuutos identifioitu 1952 (Cori & Cori) Glykogeeni rakenteeltaan normaalia, mutta kertyy maksaan ja munuaisiin Ensioireet suurentunut maksa (munuaiset), verensokerin alhaisuus aterioiden välillä
Kertymisen syy: Glc-6P:stä ei saada glukoosia GSD Ib GSD Ia (T3) GSD Ic (T2)
GSD II: glykogeenin kertyminen lysosomeihin Lapsuusiässä puhkeava muoto (Pompen tauti) johtaa yleensä varhaiseen kuolemaan (< 2v.) Aikuisiällä puhkeava muoto lievempi Esiintyvyys n. 1/40 000 Ensioireita lihasheikkous, laajentunut sydän Kishnani & Howell, (2004) J. Pediatrics 144, S35
Glykogeenin hajotus lysosomeissa estynyt Molecular Genetics and Metabolism 92 (2007) 299 307 Lysosomaalisen α-1,4-glukosidaasin l. happaman α- glukosidaasin (GAA) puute Glykogeeni kertyy kaikkiin elimiin; normaali rakenne
Development of gene therapy for Pompe disease. Byrne B J et al. Hum. Mol. Genet. 2011;20:R61-R68 The Author 2011. Published by Oxford University Press. All rights reserved. For Permissions, please email: journals.permissions@oup.com