Kiillettä ja hammasluuta vaurioittavat perinnölliset sairaudet Hampaiden kehityspoikkeamia aiheuttavat perinnölliset sairaudet yksi lähestymistapa: Lääketieteellisen genetiikan oppijakso H3s ja H5s dos. Janna Waltimo-Sirén 1) hampaiden lukumäärän ja muodon poikkeamat 2) kiilteen ja dentiinin rakenneproteiinien poikkeavuudet 3) odontoblastien ja ameloblastien metaboliaan vaikuttavat sairaudet Hampaiden lukumäärän ja muodon poikkeamat 1) erillisinä esiintyvät 2) oireyhtymiin eli syndroomiin liittyvät - eri elimissä oireita tai kehityshäiriöitä, joiden yhteys ei ole ilmeinen - kehitystä ohjaavien geenien (transkriptiotekijöiden, kasvutekijöiden ja signaalimolekyylien) mutaatiot - samat kehitystä ohjaavat geenit ovat yhteisiä eri elimien kehityksessä hampaat mukaan lukien - varhainen syntymekanismi Hampaan morfologiaa säätelevät geenit sekä kiillettä ja dentiiniä muodostavien solujen erilaistumista ohjaavat geenit ovat yleisiä säätelygeenejä Lukuisissa oireyhtymissä on muutoksia myös hampaiden lukumäärässä, koossa ja rakenteessa Kuva: Irma Thesleffin kehitysbiologian työryhmältä Tässä luennossa keskitytään hampaan morfogeneesin jälkeisiin tapahtumiin Kiilteen ja dentiinin kehityshäiriöiden patogeneesi on vain osittain tunnettu! ja lähinnä perinnöllisiin sairauksiin, jotka - vaikuttavat odontoblastien ja ameloblastien toimintaan - muuttavat kiilteen ja dentiinin rakenneproteiinien määrää tai laatua tai matriksin proteiinien prosessointia - vaikuttavat kiilteen ja dentiinin mineralisoitumiseen Molekyyligeneettiset tutkimukset auttavat enenevästi ymmärtämään kehityshäiriöiden syntymekanismeja 1
Esimerkki 1: Marfanin oireyhtymä pitkäkasvuisuus pitkäraajaisuus luuston poikkeamat aortan laajeneminen ja rupturoituminen silmän linssin luksoituminen likinäköisyys korkea, holvimainen suulaki hampaiston ahtaus kirjasta Clinical Endocrinology, Besser and Thorner, toim, 1994 Marfanin oireyhtymä johtuu useimmiten fibrilliiniä koodaavan FBN1-geenin mutaatioista ja oireita on paljon fibrilliiniä sisältävissä kudoksissa (elastiset säikeet!) (Kainulainen ym., 1994) osa oireista selittyy sillä, että fibrilliini myös säätelee kehitykselle tärkeän kasvutekijän (TGF ) signalointia (Mizuguchi ym., 2004; Judge & Dietz, 2005) siltikään ei osata vielä selittää, miksi Marfan-potilaiden hampaat ovat pitkäjuurisia ja niiden pulpaonteloissa on kovakudosmuodostelmia (De Coster ym., 2002, 2004) Esimerkki 2: Amelogenesis imperfecta tyyppi IV: hypomaturaatio-hypoplasia-taurodontismi Tricho-dento-osseaalinen oireyhtymä (TDO) TDO johtuu mutaatioista DLX3-transkriptiotekijässä (Scherer ym., 1995; Price ym., 1998) myös AIHHT:ssa (AI tyyppi IV: hypomaturaatio-hypoplasia-taurodontismi) osoitettu mutaatio samassa DLX3-geenissä (Dong ym., 2005), mutta eri kohtaa geeniä Autosomissa dominantti periytyminen matriksin rakenneproteiinien muodostumisen häiriöt ovat helpompia ymmärtää - kiilteelle ja dentiinille on tyypillistä runsas solunulkoinen matriksi - matriksin eri proteiineja koodaavien geenien mutaatiot aiheuttavat poikkeavan rakenteen - amelogenesis imperfecta, dentinogenesis imperfecta, osteogenesis imperfecta P-L Lukinmaa Kiillematriksi ja dentiinimatriksi sisältävät (lähes) näille kudoksille spesifejä proteiineja (rakenneproteiineja ja proteolyyttisiä entsyymejä) amelogenesis imperfecta dentinogenesis imperfecta 2
Amelogenesis imperfecta Amelogenesis imperfecta Luokittelu 1) kliinisten ja radiologisten löydösten sekä periytymistavan mukaan Witkop 1989: 13 tyyppiä = kliinisesti ja geneettisesti heterogeeninen ryhmä periytyviä sairauksia, joissa pääoire (yleensä ainoa oire) on kiilteen epänormaalius 2) geenivirheen mukaan Aldred ja Crawford 1995 vaillinainen Amelogenesis imperfecta voi liittyä ongelmiin kiilteen kehityksen eri vaiheissa Orgaanisen kiillematriksin tuottamisen ongelmat 1) orgaanisen kiillematriksin tuotto 2) primääri mineralisaatio 3) maturaatio Hypoplastiset AI:n muodot Hypoplasialla tarkoitetaan, että kiillettä on kauttaaltaan tai paikallisesti liian vähän, mutta sen laatu on normaalia (kovuus, röntgenkontrasti). ameloblastisolujen proteiinisynteesistä riippuu kiillekerroksen paksuus, mutta lisäksi kiilteen proteiinit ohjaavat sekä primääriä mineralisaatiota että maturaatiotapahtumaa Herkkä vaihe myös eigeneettisille häiriötekijöille! Erotusdiagnostiikka Hypoplastinen AI; monta eri tyyppiä traumat, infektiosairaudet, intoksikaatiot fluoroosi kuutos-inkisiivihypoplasia pienikuoppainen eli pitted form, AD trauma tai infektio maitohammasvaiheessa? yleisin AI-tyyppi ainakin Ruotsissa (Sundel ja Valentin, 1986) geenivirhe tuntematon 3
Autosomissa resessiivisesti periytyvä hypoplastinen AI Kiilteen rakenneproteiinit - AI -vaikeampi ilmiasu -olemassa oleva kiille myös laadullisesti heikkoa - autosomissa dominantisti periytyvä paikallinen hypoplastinen AI, johtuu enameliinin mutaatioista (Kida ym., 2002) - usein horisontaalisia uria etenkin kruunujen keskikolmanneksessa enameliini=ameloblastiini Amelogeniini Riisitauti sekä X- että Y-kromosomeissa on amelogeniinigeeni (Salido ym., 1992) ja näistä ainakin X-kromosomissa sijaitseva on toiminnallinen X-kromosomaalisesti periytyvä AI johtuu amelogeniinin mutaatioista (Lagerström, 1991) - vaikea-asteinen ilmiasu miehillä, naisilla vertikaaliset juovat kiilteessä lyonisaation vuoksi (toinen x-kromosomeista sattumanvaraisesti hiljennetty) eri riisitaudin muodot aiheuttavat kiilteen mineralisaation häiriöitä lisäksi riisitaudin aiheuttamat muutokset kiilteessä voivat muistuttaa amelogenesis imperfectaa amelogeniiniä on lähetti-rna-tasolla normaalia vähemmän D-vitamiinin puutteesta kärsivillä rotilla ja sitä voidaan nostaa antamalla koeeläimille D-vitamiinia (Papagerakis ym., 1999) kirjasta Clinical Endocrinology, Besser and Thorner, toim, 1994 Kiilteen puuttuminen = Enamel agenesis hampaan pinta on kova ja karkea (pinnalla sementtimäistä ainetta?) hampaiden väliset kontaktit puutuvat autosomissa resessiivinen 4
Kiilleproteiinit Hypomineralisaatio-tyyppinen AI vasta eritetty kiillematriksi sisältää 20-30% proteiineja, mutta maturoitunut kiille vain 1% (Robinson ym., 1975) kiilteen proteiineista 90% hajotetaan maturaation aikana kiilteen proteiinit ohjaavat sekä primääriä mineralisaatiota että maturaatiotapahtumaa Kiilteen paksuus on normaali, mutta kiilteen primäärin mineralisaation häiriön vuoksi kiille on pehmeää ja lohkeilee pois purentapaineessa. Hypomaturaatio-tyyppinen AI Snow-capped teeth Kiilteen pinta on tasainen, kiilteen paksuus on normaali ja se on vain vähän normaalia pehmeämpää. Kiilteessä ei ole normaalia läpikuultavuutta. Se voi olla vaaleaa tai ruskeaa tai kellertävää, jopa oranssia. Kiilleproteiinien pilkkominen tai poistaminen maturaatiovaiheessa on kärsinyt. Vaikeat hypomaturaatio AI:t ovat resessiivisiä (autosomissa tai x-kromosomissa). dominantisti periytyvä erittäin vaikea erottaa fluoroosista, tutki periytyvyys ja fluorihistoria! Ameloblastien erittämät proteolyyttiset entsyymit Hypomaturaatio-tyyppisen AI:n geenivirheitä Metalloendoproteaasit enameliini eli MMP20 tarvitaan tiettyjen kiilleproteiinien pilkkomiseen Seriiniproteaasit - EMSP-1 (=Enamel Matrix Serine Protease 1 = Kallikreiini-4) - hajottaa kaiken lopun proteiinin enamelysiinin eli MMP20:n mutaatio pigmentoitunut, hypomaturaatio-ai, autosomissa resessiivinen (Kim ym., 2005) kallikreiini-4:n mutaatio hypomaturaatio-ai, autosomissa resessiivinen (Hart ym., 2004) Alkalinen fosfataasi 5
hypomineralisoituneessa ja hypomaturoituneessa kiilteessä on tavallista enemmän sekä kiilleproteiineja (etenkin amelogeniiniä) että plasman proteiineja (lähinnä albumiinia) ongelma on postsekretorisessa prosessoinnissa (Wrigth ym., 1996; Robinson ym., 1997; Takagi ym., 1997) fluoroosin aiheuttaman vaurion samankaltaisuus selittyy sillä, että fluori haittaa postsekretoristen, kiilleproteiineja pilkkovien entsyymien toimintaa Amelogenesis imperfectaan liittyviä muita oireita hampaiden puhkeamisen viivästyminen tai estyminen taurodontismi oma tutkimuksemme (Kultalahti ja Waltimo-Sirén, julkaisematon) - hampaistokehityksen viivästyminen - hampaiden puhkeamisen viivästyminen (12%) - hypodontia (12%) - mesiodens (8%) - taurodontismi (28%) Miksi kiilteen kehityshäiriöihin voi liittyä myös puhkeamishäiriöitä? AI ja avopurenta Redusoituneen kiille-epiteelin solut erittävät lisäkilpirauhashormonin kaltaista peptidiä (PTHrP) sen sitoutuminen alveoliluussa oleviin reseptoreihin aktivoi osteoklasteja avopurentaa esiintyy etenkin niissä AI-tyypeissä, joihin liittyy hampaiden vihlomista, koska - kiille on kauttaaltaan ohutta - se on huonosti mineralisoitunutta tai maturoitunutta - syy on siis mitä ilmeisimmin toiminnallinen! Avopurennan yleisyys AI-potilailla Ameloblastien metaboliaan vaikuttavat sairaudet Lipidien ja proteoglykaanien soluaineenvaihdunnan häiriöt voivat vaikuttaa sekä ameloblasteihin että odontoblasteihin kuten mukopolysakkaridoosi IVA eli Morquion syndrooma tyyppi A - resessiivinen tauti, joka johtuu kerataanisulfaattia pilkkovaa entsyymiä koodaavan geenin mutaatioista - kiille kuin hypoplastisessa amelogenesis imperfectassa, piikkimäiset kuspit - avopurennan yleisyys valikoimattomassa väestössä on noin 1-2% - AI:ssa vaihtelee välillä 24-38%, kun kaikki tyypit ovat mukana 6
11-vuotiaana: hypoplastiset premolaarit ja seiskat (puhkeamatta) APECED APECED autoimmuuni polyendokrinopatia kandidoosi ektodermaalinen dystrofia Yleensä autosomissa resessiivinen, joskus dominantti AIRE = autoimmune regulator gene (Nagamine ym., 1997) transkriptiotekijä, joka säätelee autoimmuniteettia etenkin thymuksessa Mutaatiot aiheuttavat kudosvasta-aineiden erittymistä ja siten kudostuhoa useissa kohde-elimissä kiilteen kehityshäiriöitä, joissa kronologinen distribuutio - eivät ole selitettävissä sillä, että hypoparatyroidismi aiheuttaisi kiilteessä mineralisaatiohäiriön - ameloblasteja tai kiilteen proteiineja vastaan tuotetaan vasta-aineita eli ensimmäinen tunnettu tauti, jossa kiillehäiriöt syntyvät autoimmuunipohjalta? (Pavlic & Waltimo-Sirén, 2009) 15-vuotiaana premolaarit kruunutettu, seiskoissa puhkeamishäiriö siirrytään dentiiniin kuvat: Alenka Pavlic APECED Kiilteen rakenne on vakavasti häiriintynyt. Prismaattinen rakenne puuttuu täysin pintakerroksesta, jossa on outo globulaarinen rakenne. tubulaarinen rakenne runsaasti kollageenia sisältävä matriksi Mitä erityistä on dentiinimatriksissa? aivan kuten kiilteenkin kohdalla, sen muodostus on ainutkertainen tapahtuma eli dentiini ei remodelloidu kuten luu Dentiinimatriksin koostumus Kollageeni (ylivoimaisesti eniten tyypin I kollageenia) Kollageenia prosessoivat entsyymit Ei-kollageeniset dentiiniproteiinit Plasman proteiinit ja kuten kiilteessä ja luussa, virhe orgaanisen matriksin rakenteessa estää sen kunnollisen mineralisaation 7
Periytyvät kehityshäiriöt, jotka vaurioittavat (yksinomaan?) dentiiniä Ei-kollageeniset dentiinimatriksin proteiinit GEENIPROTEIINI SAIRAUS dentinogenesis imperfecta DSPP dentiinin sialoproteiini dentiinin fosfoproteiini dentinogenesis imperfecta tyypin II dentiinidysplasia dentiinidysplasiat proteoglykaanit glykoproteiinit tuntematon useimmat dentiinidysplasiat Dentinogenesis imperfecta pihkankeltainen väri kiilteen lohkeilu dentiini huonosti mineralisoitunutta dentiinin nopea kuluminen pulpaonteloidenumpeutuminen juuret lyhyet kruunun muoto sipulimainen Dentinogenesis imperfecta myös ameloblastit ekspressoivat DSPP-geeniä kiille-dentiinirajalla dentiinimatriksin tubulaarinen rakenne ja sen matriksin hienorakenne ovat vakavasti häiriytyneet 8
Tyypin II dentiinidysplasia Tyypin I dentiinidysplasia ongelman on arveltu olevan Hertwigin epiteliaalisessa juuritupessa, joka yhä uudestaan indusoi dentiinin muodostuksen aikaansaaden sen kaskadimaisen rakenteen maitohampaat kuin dentinogenesis imperfecassa, mutta pysyvät hampaat lähes normaalit ulkonäöltään Geenivirhe tuntematon pysyvissä hampaissa ohdakkeen muotoiset pulpaontelot Uusi dentiinidysplasian muoto Epänormaalit dentiinijuosteet tubulusten suunnassa GEENIPROTEIINI COL1A1 COL1A2 COL3A1 COL5A1 Dentiinimatriksin kollageenit tyypin I kollageeni tyypin III kollageeni tyypin V kollageeni tyypin VI kollageeni SAIRAUS Osteogenesis imperfecta Ehlers-Danlos syndrooma tyyppi VII EDS IV, EDS VIII (periodontitis type) EDS I (gravis) Osteogenesis imperfecta vaikeusasteeltaan vaihteleva ryhmä tauteja, joille on ominaista pienikasvuisuus luuston hauraus ja murtuma-alttius luuston deformiteetit epänormaali dentiini kuulonalenema 9
Osteogenesis imperfecta on lähes aina dominantisti periytyvä sidekudossairaus. Lievemmissä muodoissa se esiintyy perheittäin, kun taas vaikeat taudin muodot johtuvat uusista mutaatioista. Mutaatioista yli 90% on tyypin I kollageenia koodaavissa kahdessa geenissä COL1A1 ja COL1A2. Kollageenin alfa-ketjulle tyypillistä on glysiini joka kolmantena aminohappona sekä hydroksiproliinin suuri osuus. Glysiinin korvautuminen suuremmalla aminohapolla estää kolmoisheliksin syntymisen. Kollageenin virheellisyys johtaa luumatriksin huonoon mineralisoitumiseen. kolmiomaiset kasvot korvat alhaalla kaula lyhyt rintakehän deformiteetit siniset silmien kovakalvot (piirre usein hälvenee iän myötä) kallonmuoto, jossa takaraivo korostunut basilaarinen invaginaatio ja basilaarinen impressio kasvoissa vertikaalisen kehityksen vajaus mandibulan kiertyminen ylös ja eteen etualueen ristipurenta Hampaistossa kollageenimutaatiosta johtuva dentiinin kehityshäiriö. Se muistuttaa kovasti dentinogenesis imperfectaa kaikin tavoin. Pirjo-Liisa Lukinmaa Pirjo-Liisa Lukinmaa 10
Mikä sairaus? Dentiinissä on myös muita kollageenityyppejä eli III, V, VI Ehlers-Danlos syndrooma - heterogeeninen ryhmä sidekudostauteja - kudosten epänormaali venyminen, ligamenttien löysyys, arpeutuminen jne. Kollageenin prosessointiin osallistuvia entsyymejä PROTEIINI Lysyl hydroksylaasi SAIRAUS EDS tyyppi VI N-terminaalinen propeptidaasi EDS tyyppi VII ER:ssä tapahtuvaan proliinin hydoksylaatioon osallistuvat kolme proteiinia - Prolyl 3-hydroxylase 1 - CRTAP (Cartilage associated protein ) -cyclophilin B ja kolmoisheliksin muodostumiseen vaikuttavat kaksi muuta proteiinia (chaperonia) autosomissa resessiivisesti periytyvä OI -myös koiran OI 11