MIKSI LASKIMO TUKKEUTUU JA KUINKA TUKOS ESTETÄÄN/HOIDETAAN? Riitta Lassila, oyl, Hematologia Hyytymishäiriöt, HYKS Lotta Joutsi-Korhonen, oyl Hyytymishäiriöt, HUSLAB
LYHENTEITÄ DVT = deep vein thrombosis / SLT = syvä laskimotukos VTE = venous thromboembolism PE = pulmonary embolism / KE = keuhkoembolia Käypä Hoito, Duodecim 2010, päivitys: Laskimotukos ja keuhkoembolia
VUOTUINEN TUKOSINSIDENSSI/100 000 SLT 159 KE / kuolemat 139 / 94 AMI / kuolemat 600 / 300 stroke / kuolemat 600 / 396 yhteensä 1498 / 790 syövät / syöpäkuolemat 544 / 222 USA 1996
TUKOSALTTIUDEN KLIINISIÄ VAARATEKIJÖITÄ ikä: 40 v jälkeen tukosvaara 3 x / 10 ikävuotta aiempi trombi itsellä tai suvussa idiopaattinen trombi, maligniteetti ylipaino tupakointi diabetes e-pillerit, raskaus, synnytys, lapsivuodeaika (6 vko), hormonihoito immobilisaatio, infektio, sydämen vajaatoiminta inflammaatio, nefroottinen sdr myeloproliferaatio (ET ja PV), paroksysmaalinen nokturnaalinen hemoglobinuria (PNH), multippeli myeloma lentomatka (yli 6-8 h) (ortopedinen) leikkaus, luunmurtuma, monivamma
SYVÄN LASKIMOTUKOKSEN OIREET oireeton alaraajakipu ja turvotus, Homan s sign+ posttromboottinen oireyhtymä: uusi vai vanha tukos? UÄ kontrolli sairastetun tukoksen jälkeen AK hoidon lopetusta pohdittaessa, jos residiiviriski lämpöily hengenahdistus verenkiertokollapsi ja äkillinen tajuttomuus muut verisuonialueet: sinustromboosi, silmänpohjan laskimotukos, jugularistromboosi portalaskimotukos, mesenteriaali- ja munuaislaskimotukos yläraajan laskimotukokset
LASKIMOTUKOKSEN DIAGNOSTIIKKA D-dimeeri auttaa tukoksen poissuljennassa (95% negatiivinen osuvuus) voi olla koholla monesta eri syystä, jotka lisäävät veren hyytymistä: ikä, syöpä, laaja ateroskleroosi, infektio D-dimeerin koholle jäävät arvot viittaavat uuteen tukosaltisteeseen arteria-astrup, CRP, leukosytoosi EKG alaraajojen ultraääni, venografia (postop) keuhkoembolia-t, keuhkokartta, thorax sydänecho kun hemodynamiikka romahtaa
D-dimeeri (FiDD) mittaa veren hyytymistä ja fibrinolyysin toimintaa FXIII:n stabiloiman fibriniinin (plasmiinin pilkkoma) hajoamistuote fibriinin lisääntyneen turnoverin mittari puoliintumisaika 36 tuntia soveltuu tukoksen poissuljentaan
D-dimeeri (P-FiDD) Laskimotukoksen tai keuhkoembolian poissulku hyytymisaktivaatio ja fibrinolyysi Koholla mm. seuraavissa tiloissa: laskimotukos, laaja-alainen valtimotukos vaikea infektio/inflammaatio syöpäsairaus eräät mikroangiopatiat (kuten DIK) raskaus, pre-eklampsia trauma, leikkaus merkittävä verenvuoto tukospotilaiden hoitovasteen seurannassa ja tukoksen uusiutumisriskin arvioinnissa
SLT DIAGNOSTIIKKA: UÄ + D-DIMEERI Kraaijenhagen et al 1999: 1750 potilasta UÄ: SLT+ n=403 (23%) UÄ: SLT- n=1347 (77%) D-dimeeri normaali n=827 (61%) seuranta 1 kk VTE 0.7% D-dimeeri koholla n=520 (39%) 7. Pv: UÄ: SLT+ n=17 (3%) SLT- n=503 (97%) - seuranta 1 kk VTE 2.1%
TT(%)/INR International Normalized Ratio tromboplastiiniaika (prothrombin time) TT% mittaa K-vitamiiniriippuvaisten hyytymistekijöiden (FVII, FX, FII) synteesiä reaktio käynnistetään kudostekijällä, extrinsic pathway - ulkoinen aktivaatioreitti maksafunktion ja K-vitamiinin puutteen hyvä indikaattori INR mitataan varfariinihoidon seuraamiseksi, tavoite 2.0-3.0 tukos- ja flimmeripotilailla vuotoherkillä vanhuksilla 1.7-2.5 2.5-3.5 tekoläppäpotilailla
APTT (s) aktivoitu partielli tromboplastiiniaika mittaa sisäistä aktivaatioreittiä (intrinsic pathway) hyytymistekijät XII,XI,VIII,IX,V,X,II pidentynyt hepariinin (erityisesti fraktioimattoman hepariinin) ja hirudiinin/muiden suorien trombiininestäjien vaikutuksesta hankinnainen tai perinnöllinen FVIII / FIX -vaje (hemofilia A / B) lupus antikoagulantti (40%:lla potilaista) DIK:ssa tai vaikeassa maksan vajaatoiminnassa
Hyytymisjärjestelmän seulontatutkimukset APTT TT, INR
KENELLE TUKOSTAIPUMUS-TUTKIMUS? Tukos nuorella iällä (<40 v) Toistuva idiopaattinen tukos / tukos vähäisen provokaation jälkeen Positiivinen sukuanamneesi Sekä laskimo- että valtimotukos Tukos ja toistuva keskenmeno Tukos epätyypillisessä paikassa Syöpään liittyvä toistuva tukosalttius
TUKOSALTTIUS PERINNÖLLINEN aktiivisen proteiini C:n (APC) resistenssi: Factor V Leiden: homo- tai heterotsygotia protrombiinin mutaatio G20210A: homo- tai heterotsygotia dysfibrinogenemia homokysteinemia HANKITTU fosfolipidivastaaineoireyhtymä myeloproliferaatio Trousseau n merkki=syöpä PERINNÖLLINEN / HANKITTU proteiini C, S tai AT3 puutos homokysteinemia hyytymistekijä VIII ylimäärä
Tromboositaipumuksen selvittely 4025 P -Trombot Osatutkimuksia: P APCres B -FV-D B -FII-D P -PC P -AT3 P -PS-AgV P -LupusAK P -B2GPAbG P KardAbG P FVIII Näytteenottohetken tilanne vaikuttaa tuloksiin ja tulkintaan (AK-hoito, akuutti tukos ja/tai infektio, raskaus) Lausunto ja potilasohjaus: Trombofilia: poikkeavat kontrolloitava (paitsi geenilöydökset) Ohje potilaalle ja hoitohenkilökunnalle, huomioitava hankinnaiset tilat
APC-resistenssi FV Arg506Gln mutaatio (FV Leiden) Suomessa n. 4 %, vain osa saa tukoksia tukokset usein spontaaneja ja voivat toistua laskimotukoksen suhteellinen riski: Heterotsygootti x 5-10 Homotsygootti x 50-100 muut vaaratekijät lisäävät tukosriskiä Laboratoriotutkimukset: 1) Paljonko APTT-aika pitenee, kun lisätään aktivoitunut proteiini C (APC)? APTT apc / APTT chr => jos suhde < 2.2 = APC-resistenssi (P APCres) mm. hepariinihoito ja lupusantikoagulantti tekevät määrityksen epävarmaksi! 2) FV:n R506Q geenitutkimus B FV-D
Protrombiini 20120A (FII G20120A) protrombiinin geenivirhe => protrombiini (F II) nousee Suomessa n. 1 % laskimotukosriski kasvaa x 2-8, valtimotukosriski? yksin heikko riskitekijä yhdessä FV Leiden mutaation kanssa: riski x 20 FII G20120A geenitutkimus B FII-D
Antitrombiini- / Proteiini C- / Proteiini S -vajaus Viitearvot: P AT3 84-108 % P PC 74 141 % P PS-AgV 50-137 % (n), 66-150 % (m) Yleisyys <1 % AT-vajaus kantajia 0.2%, laskimotukospotilaista 1-8 % PC-vajaus 1:300 Tukosriski AT-vajaus: x 25 PC- tai PS-vajaus: x 2-10 (Clin Chem Lab Med, 2003) voi aiheuttaa sekä valtimo- että laskimotukoksia
LASKIMOTUKOKSEN VAARATEKIJÄT apc resistenssi protrombiini 20210A fosfolipidi-ab: antikardiolipiini-ab lupusak AT3, prot C tai S puutos homokysteinemia lisääntynyt FVIII aktiivisuus TUKOS+ TUKOS- 30% 5-(15)% 7% 1-4% 5-20% 1.5-3% 2-5% <1% 3% 0.1-0.3% additiivinen 15% 6-8% yht. 70% 10-15%
AKTIVAATTORIT kudostekijä VIIa rivaroksabaani apiksabaani fondaparinuuksi IXa VIIIa PS/aPC Xa Va II PS/aPC varfariini LMWH danaparoidi trombiini antitrombiini INHIBIITTORIT bivalirudiini argatrobaani dabigatraani
LEIKKAUKSEEN LIITTYVÄ LASKIMOTUKOSRISKI PIENI: minor surgery ikä <40 v ei riskitekijöitä KOHTALAINEN: major surgery ikä >40 v ei riskitekijöitä SUURI: major surgery ikä >40 v riskitekijät+ SUURIN RISKI: major surgery ikä >60 v SLT anamneesi lonkkamurtuma lonkka/polviproteesi aivoverenkiertohäiriö trauma maligniteetti suuri hyytymisalttius
TUKOSINSIDENSSI ILMAN PROFYLAKSIA MAJOR ORTOPEDIASSA TUKOS Pieni riski % Koht. riski % Suuri riski % Suurin riski % Pohje 2.0 10-20 20-40 40-80 Reisi 0.4 2.4 4.8 10-20 KE/ fataali 0.2/ 0.002 1-2/ 0.1-0.4 2-4/ 0.4-1.0 4-10/ 1-5
SYÖPÄPOTILAAN TUKOS UUSII JO ALLE VUODEN KULUESSA Syöpä (n=58) Ei syöpää (n=297) p-arvo Toistuva tukos 10.3 % 4.7 % 0.12 Toistuva tukos AK-hoidossa 8.6 1.3 <0.01 Ann Int Med 1996;125:1-7
VEREN HYYTYMINEN TF FVII trombosyytti FIX kudostekijäaktivaatio FVIIIa FIXa FX FVa FXa FII eli protrombiini trombiini
LMWH:n ja VARFARIININ VAIKUTUKSET TF FVII trombosyytti FIX FVIIIa FIXa FVa FXa FII eli protrombiini FX trombiini TT% LMWH+ AT3
VARFARIINI ESTÄÄ MYÖS ANTIKOAGULANTTISYNTEESIÄ TF FVII trombosyytti FVIIIa FIXa Prot C Prot S FVa FXa FII eli protrombiini trombiini potilasesim. 44-vuotias mies, 1kk sitten aivoinfarkti, marevanisoitiin ilman LMWH:a - SLT+KE 1vko (protrombiinin geenivirhe)
ANTIKOAGULANTIT VARFARIINI: peroraalinen HEPARIINI: antitrombiini-välitteinen fraktioimaton hepariini - unfractionated heparin UFH pienimolekyylinen hepariini - low molecular weight heparin, LMWH = daltepariini, enoksapariini, tintsapariini sc/iv ARGATROBAANI: hepariiniallergisille tai potilaille, joilla on hepariinin aiheuttamia vasta-aineita, suora trombiinin estäjä sc/iv FONDAPARINUUKSI:hyytymistekijä Xa:n estäjä DABIGATRAANI, peroraalinen suora trombiinin estäjä RIVAROKSABAANI, peroaalinen suora FXa:n estäjä APIKSABAANI, peroraalinen suora Fxa:n estäjä
Lassila ym. Suomen Lääkärilehti 2011;38:2753-62
AK-hoidon aloitus Kun AK-hoidolle indikaatio, arvioidaan vuotoriskiä: anamneesi, status, laboratoriokokeet poissuljettava: anemia, trombosytopenia (PVKT) munuaisten vajaatoiminta (Krea, GFRe) maksatauti (ALAT, AFOS, Bilirubiibi) poikkeava hyytymisstatus (TT/INR, APTT) Kliinisen tilanteen mukaan: vuoto- ja/tai tukostaipumuksen selvittely AK-hoidon seurannassa PVKT, munuaisten ja maksan toiminta
LASKIMOTUKOKSEN ANTIKOAGULAATIOHOITO pienimolekyylinen hepariini (LMWH) 2-pistoshoito 100U/kg daltepariini ja 1mg/kg enoksapariini sc kotihoito muutoin terveillä ja komplisoitumattomassa tukoksessa 200U/kg x1 tai 100 U/kg x 2 daltepariini 1.5mg/kg x1 tai 1 mg/kg x 2 enoksapariini 175 IU/kg x 1 tintsapariini varfariini 3-5mg, INR kontrolli viimeistään 3 pv kuluttua, annossäätö vasteen mukaan INR kortti LMWH jatkuu kunnes INR 2 vrk hoitoalueella Vaihtoehtona perinteiselle hoidolle on rivaroksabaani 15 mg x 2 3 viikkoa, sitten 20 mg x 1 ad 6 kk
FIBRINOLYYTTINEN HOITO ELI LIUOTUSHOITO toteutetaan pääsääntöisesti vain laajassa keuhkoemboliassa, joka uhkaa hemodynamiikkaa laajoissa syvissä laskimotukoksissa harkitaan katetrin kautta annettavaa paikallista liuotushoitoa alteplaasi eli plasminogeenin kudosaktivaattori hoidon yhteydessä huolehdittava verenpaineesta ja hemostaasista, varfariinin aloituksella ei ole kiire, LMWH välittömästi
TERVEEN HENKILÖN N VASTE ENOKSAPARIINILLE Anti-Xa activity (IU/ml) 2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 (mean +/- SD) 1.0 mg/kg 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Time (h)
ANTIKOAGULAATIOHOIDON KESTO pohjetukos: 3 kk, kun selvä altiste idiopaattinen pohjetukos, keuhkoembolia ja/tai proksimaalinen tukos: min 6 kk pysyvä hoito: toistuva tukos, erityisesti idiopaattinen trombofilia eli tukosalttius: fosfolipidivasta-aineet positiiviset, FV Leiden/protrombiinimutaatio homotsygotia, kombinoitu trombofilia, antitrombiinin, prot C ja S:n vajaus, FVIII pysyvästi koholla
Hoidon seuranta: varfariini varfariini muuttaa K-vit.riippuvien hyytymistekijöiden synteesiä monitorointi: INR (tromboplastiiniaika, TT-INR) tasapaino edellyttää kaikilla potilailla säännöllistä seurantaa tehoon ja komplikaatioriskiin vaikuttavat monet tekijät kapea tavoitealue: eteisvärinässä ja laskimotromboosin hoidossa (estossa) 2,0-3,0 tekoläppäpotilaalla ja suuren tromboosiriskin yhteydessä 2,5-3,5 1,4% väestöstä tukos vuoto Cannegieter ym. NEJM 1995 Fimea, tilasto v. 2010 2 3 4 INR
LASKIMOTUKOKSEN MUU HOITO varhainen mobilisaatio syvässä laskimotukoksessa esiintyy n. 50% KE lääkinnällinen hoitosukka mieluiten 2 v vaikeassa korkeassa tukoksessa trombolyyttinen hoito paikallisesti v. cava filtteri vain valikoiduille potilaille, esim. antikoagulaatiohoito vasta-aiheinen vuotovaaran vuoksi tai operaatio vitaali-indikaatioin
MIKSI VARFARIINI EPÄONNISTUU? yleensä idiopaattisen tukoksen jälkeen akuutisti: varfariinin protromboottiset vaikutukset: PC/PS LMWH lopetetaan ennen kuin INR ollut 2 vrk tavoitealueella kroonisesti: INR on hoitoalueen ulkopuolella n. 30%:lla potilaista ja hoitoajasta fosfolipidivasta-aineoireyhtymä ( APS) maligniteetti
FOSFOLIPIDIVASTA-AINEET solukalvon fosfolipidit ja niitä sitovat vasta-aineet ( 2 -glykoproteiini I, kardiolipiini), jotka ovat hyytymistesteissä hyytymää heikentäviä, mutta in vivo aiheuttavat tukoksen lupusak, pidentynyt APTT, trombosyyttimäärä matala primaarisena esiintyessään voivat aiheuttaa vaikean tukosalttiuden sekä laskimoissa että valtimoissa voivat myös kuulua autoimmuunivaskuliitin (SLE), infektiotautien tai syövän ilmenemismuotoihin naispotilailla keskenmenot yleisiä
ANTIFOSFOLIPIDI OIREYHTYMÄ (APS) JA TROMBOOSI rethrombosis while on warfarin therapy should immediately alert physician to strongly consider APS most patients with thrombosis and APA fail with warfarin therapy and should be treated with LMWH in most instancies Bick and Baker, Seminars in Thromb Hemost 1999;25:333 potilasesim. 23v mies, epilepsia, 2 x SLT, varfariinihoito, AMI kun INR 2.8, Plavix&ASA+LMWH
ANTITROMBOOTTISEEN HOITOON LIITTYVIÄ VUOTOVAAROJA iäkäs potilas, lääkeaineinteraktiot K-vitamiinin vajaus, suoliston imeytymis- ja maksan synteesihäiriöt, vaikeutuva vajaatoiminta hypertensio aiempi vuotohistoria, piilevä vwd anemia, trombosytopenia vaskulaarikudoksen ongelmat: amyloidoosi, kollageenisynteesin häiriöt, malingiteetti/metastaasit hoitamaton uremia-munuaisten vajaatoiminta antikoagulantin ja verihiutale-eston kombinaatiot
VUOTO- JA TUKOSVAARAN ARVIOINTI VUOTO Hkr <0.30 tromb <100 (50-20) INR>1.5 tai TT <70% APTT pitkä (FVIII,DIC) fibrinogeeni <1 g/l PFA = platelet function analysis:primaarin hemostaasin mittari: vwd, ASA, GPIIb/IIIa esto TUKOS Hkr >0.40 tromb >400 CRP/La-fibrinogeeni APTT pitkä >50s:APS HbA1c: - insuliinihoito trombofilia: FV Leiden, apc res protrombiinimutaatio fosfolipidi-ab sdr homokysteinemia
INR-TAVOITTEEN TOTEUTUMINEN Antikoagulanttihoidon tavoitetason saavuttaa 68% INR on liian alhainen 26% INR on liian korkea 6% Palareti et al. Lancet 1996;348:423-8 (Italia) vaihteleva INR-taso ja NSAID/ASA lisäävät vuotovaaraa Muista: lääkemuutosten vaikutus varfariinimetaboliaan
INR-seuranta HUS-alueen perusterveydenhuollossa v. 2010 - selvitys HUSLABissa INR-tutkimuksia n= 355 507 potilaita n= 26 559 13,2 tutkimusta/ potilas/ v. (vaihteluväli 10,2-16,5) Mittausten osuus tuloksista (%) 60% INR-tulostasot hyviä: 63,6 % alueella 2,0-3,0 (vaihteluväli kunnittain 62 66%) 72,3 % alueella 2,0 3,5 (71-75%) INR-taso Helin T ym. Lääkärilehti 2012
VUOTOJEN ESIINTYVYYS AK-HOIDOSSA Palareti et al. Lancet 1996: 2745 potilasta 267 pv: 32% SLT/KE, 24% FA, 15% CHD, 11% tekoläppä, 18% muita suuria vuotoja: 0.8 %, fataaleja ICH:a 0.2% pieniä vuotoja: 4.5% > 70 v. 10.5% ja < 70 v. 6.0% ensimmäiset 3 kk 11.0% vs. myöh 6.3% INR 2.0-2.9 4.8%, 3.0-4.4 9.5% ja >4.5 40.5%
VARFARIININ KÄYTTÄJÄT KROONINEN KÄYTTÖ: KARDIOVASKULAARINEN INDIKAATIO: ETEISVÄRINÄ SYDÄMEN VAJAATOIMINTA TEKOLÄPPÄPOTILAAT PARADOKSAALINEN TROMBOEMBOLIA VERISUONIKIRURGIA TROMBOFILIA, UUSINUT SLT/KE AKUUTTI KÄYTTÖ: SYVÄN LASKIMOTUKOKSEN/ KEUHKOEMBOLIAN JÄLKEEN 3-6 KK
TROMBOOSIPROFYLAKSIA ORTOPEDIASSA ILMAN PYSYVÄN AK-HOIDON INDIKAATIOITA yleiset tromboosiprofylaksi annokset: enoksapariini 40 mg x1 (1 mg/kg) s.c daltepariini 5000 IU x 1 (100 U/kg) s.c tintsapariinin 3500-4500 IU x 1 sc vaikutus tulee 30 min:ssa, maksimi 3 t jos vahva tukosalttius tiedossa, profylaksia korotetulla annoksella profylaksian kesto min 4 vk jos vaaratekijöitä Ortopediassa fondaparinuuksi 2.5 mgx1 s.c (10 vrk-4vko) dabigatraani 75 mg x 2 tai 110 mg 2x1 po rivaroksabaani 10 mg 1x1 po apiksabaani 2.5 mg x 2
ANTITROMBOOTTISEN HOIDON STRATEGIA Low shear LASKIMO Antikoagulaatio LMWH UFH varfariini Fondaparinuuksi Suorat trombiinin estäjät ja FXa estäjät indikaatioiden mukaan High shear VALTIMO Verihiutale-esto ASA ADP-reseptoriestäjät (klopidogreeli, prasugreeli, tikagrelori) dipyridamoli GPIIb/IIIa-estäjät
VAIHTOEHTOISIA ANTIKOAGULANTTEJA danaparoidi: HIT sc bivaliduriini: HIT iv/sc ja PCI argatrobaani: HIT iv fondaparinuuksi sc, suuri tukosriski, hepariiniallergia dabigatraani, suora trombiini-estäjä rivaroksabaani ja apiksabaani, suorat FXa-estäjät po hepariini (faasi III).. rnapc2 (recombinant nematode anticoagulant protein)