LIITE I LUETTELO LÄÄKEVALMISTEEN NIMISTÄ, MYYNTILUVAN HALTIJOISTA, LÄÄKEMUODOSTA, VAHVUUKSISTA, ANTOREITISTÄ, PAKKAUKSESTA JA PAKKAUSKOISTA JÄSENVALTIOISSA 1
Jäsenvalti Myyntiluvan haltija Itävalta Wyeth Lederle Pharma GmbH Strchengasse 1 A-1150 Wien Austria Belgia AHP Pharma S.A., Rue du Bsquet 15, 1348 Luvain la Neuve Belgium Kauppanimi Vahvuus Lääkemut Antreitti Pakkaus Sisältö/knsent raati Pakkauskk Leucvrin 3 mg/1 ml Injektineste, IV tai IM Ampulli 3 mg/ml Leucvrin mg/1 ml Injektineste, IV tai IM Ampulli Leucvrin 30 mg/3 ml Injektineste, IV tai IM Ampulli Leucvrin 50 mg/5 ml Injektineste, IV tai IM Ampulli, 25 Leucvrin 0 mg/ ml Injektineste, IV tai IM Ampulli, 25 Leucvrin 200 mg/20 ml Injektineste, IV tai IM Ampulli, 25 Leucvrin 300 mg/30 ml Injektineste, IV tai IM Ampulli, 25 Ledervrin 3 mg/1 ml Injektineste, IV tai IM Ampulli 3 mg/ml 6 Ledervrin 50 mg/5 ml Injektineste, IV tai IM Ampulli, 2
Saksa Wyeth Pharma GmbH Wienburgstr. 207, D 48159 Munster Ledervrin 0 mg/ ml Injektineste, Ledervrin 300 mg/30 ml Injektineste, Ledervrin 500 mg/50 ml Injektineste, Leucvrin 30 mg Injektikuivaaine, ta varten Leucvrin 3 mg/1 ml Injektineste, flinat mg/1 ml Injektineste, flinat 0 mg/ ml Injektineste, flinat 300 mg/30 ml Injektineste, flinat 300 mg/30 ml Injektineste, flinat 500 mg/50 ml Injektineste, IV tai IM Injektipull, IV tai IM Injektipull IV tai IM Injektipull IV tai IM Injektipull 30 mg 1, 5, IV, IM Ampulli 3 mg/ml 1, 5,, 50, 0 IV, IM Ampulli, 2, 3, 5, IV, IM Ampulli, 2, 3, 5, IV, IM Ampulli IV, IM Injektipull, 2, 3, 5, IV, IM Injektipull, 2, 3, 5, 3
flinat 900 mg/90 ml Injektineste, flinat 00 mg/0 ml Injektineste, Leucvrin 30 mg/3 ml Injektineste, Leucvrin 50 mg/5 ml Injektineste, Leucvrin 0 mg/ ml Injektineste, Leucvrin 0 mg/ ml Injektineste, Leucvrin 200 mg/20 ml Injektineste, Leucvrin 200 mg/20 ml Injektineste, IV, IM Injektipull, 2, 3, 5, IV, IM Injektipull, 2, 3, 5, IV, IM Ampulli, 2, 3, 5, IV, IM Ampulli, 2, 3, 5, IV, IM Ampulli, 5, IV, IM Injektipull, 5, IV, IM Ampulli, 2, 3, 5, IV, IM Injektipull, 2, 3, 5, 4
Leucvrin 300 mg/30 ml Injektineste, Leucvrin 300 mg/30 ml Injektineste, Leucvrin mg/1 ml Injektineste, Leucvrin 20 mg/2 ml Injektineste, Leucvrin 30 mg/3 ml Injektineste, Leucvrin 50 mg/5 ml Injektineste, Leucvrin 0 mg/ ml Injektineste, Leucvrin 200 mg/20 ml Injektineste, Leucvrin 250 mg/25 ml Injektineste, Leucvrin 300 mg/30 ml Injektineste, IV, IM Ampulli, 2, 3, 5, IV, IM Injektipull, 2, 3, 5, IV, IM Ampulli, 5, IV, IM Ampulli, 5, IV, IM Ampulli, 5, IV, IM Ampulli, 5, IV, IM Injektipull, 5, IV, IM Injektipull, 5, IV, IM Injektipull, 5, IV, IM Injektipull, 5, 5
Kreikka Wyeth Hellas SA 126 Kypru 1 25th Martiu Str. 164 52 Athens Greece Irlanti Cyanamid f Great Britain LTD Fareham Rad Gsprt Hampshire PO13 0AS United Kingdm Leucvrin 500 mg/50 ml Injektineste, Leucvrin 900 mg/90 ml Injektineste, Leucvrin 00 mg/0 ml Injektineste, Leucvrin/Led erle 0 mg/ ml Injektineste, Leucvrin/Led erle 200 mg/20 ml Injektineste, Leucvrin/Led erle 30 mg Injektikuivaaine, ta varten Lederflin 350 mg/35 ml Injektineste, Lederflin 350 mg Injektikuivaaine, ta varten Lederflin 15 mg Injektikuivaaine, ta varten Lederflin 30 mg Injektikuivaaine, ta varten IV, IM Injektipull IV, IM Injektipull IV, IM Injektipull IV, IM Injektipull IV, IM Injektipull IV, IM Injektipull IV, IM Injektipull IV, IM Injektipull IV, IM Injektipull IV, IM Injektipull, 5,, 5,, 5, 30 mg 1 350 mg 1 15 mg 1 30 mg 1 6
Luxemburg AHP Pharma S.A., Rue du Bsquet 15, 1348 Luvain la Neuve Belgium Prtugali Tefarma s.r.l. Head Office : via F.lli Cervi 8 I-270 Valle Salimbene (PV) Italy Lederflin 3 mg/1 ml Injektineste, Ledervrin 3 mg/1 ml Injektineste, Ledervrin 50 mg/5 ml Injektineste, Ledervrin 0 mg/ ml Injektineste, Ledervrin 300 mg/30 ml Injektineste, Ledervrin 500 mg/50 ml Injektineste, Lederfline 5 mg/2 ml Injektineste, Lederfline 50 mg/5 ml Injektineste, Lederfline 0 mg/ ml Injektineste, Lederfline 200 mg/20 ml Injektineste, Lederfline 300 mg/30 ml Injektineste, IV, IM Ampulli 3 mg/ml IV tai IM Ampulli 3 mg/ml 6 IV tai IM Ampulli, IV tai IM Injektipull, IV tai IM Injektipull IV tai IM Injektipull IV tai IM Ampulli 2.5 mg/ml 1 IV tai IM Injektipull IV tai IM Injektipull IV tai IM Injektipull IV tai IM Injektipull 7
Espanja Wyeth Farma S.A. Ctra. Burgs, km 23 Devi Algete, km 1 28700 S. Sebastian de ls Reyes Madrid, Spain Yhdistynyt Kuningas-Kunta Cyanamid f Great Britain LTD Fareham Rad Gsprt Hampshire PO3 0AS United Kingdm Lederfline 350 mg/35 ml Injektineste, Lederfline 500 mg/50 ml Injektineste, Lederflin 50 mg Injektikuivaaine, ta varten Lederflin 350 mg Injektikuivaaine, ta varten Lederflin 3 mg/ 1 ml Injektineste, Lederflin 350 mg/35 ml Injektineste, Lederflin 350 mg Injektikuivaaine, ta varten Leucvrin 15 mg Injektikuivaaine, ta varten IV tai IM Injektipull IV tai IM Injektipull IV tai IM Jauhe: injektipull Injektinest eisiin käytettävä vesi: Ampulli Jauhe: 50 mg Injektinesteisii n käytettävä vesi: 5 ml 1 IV Injektipull 350 mg 1 IM Ampulli 3 mg/1 ml 6 IV, IM Injektipull IV, IM Injektipull 350 mg 1 IV, IM Injektipull 15 mg 1 8
Leucvrin Leucvrin 30 mg Injektikuivaaine, ta varten 3 mg/1 ml Injektineste, IV, IM Injektipull 30 mg 1 IV, IM Ampulli 3 mg/ml 9
LIITE II EMEA:N ESITTÄMÄT TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET JA VALMISTEYHTEENVEDON MUUTTAMISEN PERUSTEET
TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET YHTEENVETO LEDERFOLINE-VALMISTEEN (ja liitännäisnimien, ks. liite I) TIETEELLISESTÄ ARVIOINNISTA Kalsiumflinaatti n 5-frmyylitetrahydrflihapn kalsiumsula. Se n fliinihapn aktiivinen metabliitti ja kentsyyminä välttämätön nukleiinihappsynteesille jissakin syttksisissa hidissa. Kalsiumflinaatti n llut käytössä 50 vutta, ja sitä käytetään yleensä nklgian erikislääkäreiden valvnnassa. Ranska esitti Lederfline-valmisteesta ja sen liitännäisnimistä käsittelypyynnön EMEA:lle, kska kansallisesti hyväksytyissä valmisteyhteenvedissa n erja erityisesti khdissa Käyttöaiheet, Annstus ja Vasta-aiheet. Pyynnön perusteluiden phjalta CPMP käsitteli valmisteyhteenvetjen harmnisintia etenkin Käyttöaiheiden, Annstuksen ja Vasta-aiheiden salta. CPMP käsitteli seuraavia laatua, tehkkuutta ja turvallisuutta kskevia asiita. Laatua kskevat asiat Merkittäviä laatuun liittyviä kysymyksiä ei tdettu ja valmisteyhteenvedn farmaseuttiset tiedt harmnisitiin lukuun ttamatta khtia, jtka jäsenmaiden tulee lisätä kansallisen käsittelyn yhteydessä pannessaan täytäntöön harmnisitua valmisteyhteenveta. Tehkkuutta kskevat asiat Kalsiumflinaatin käyttöä mettreksaattihidn yhteydessä ja yhdessä 5-flururasiilin kanssa (etenkin paksunsulen ja peräsulen syövän hidssa) pidetään vakiintuneena hitna, vaikka annstus vaihtelee varsinkin 5-flururasiilin yhteydessä. Kalsiumflinaattia käytetään myös flihappantagnistien trimetreksaatin (trimetrexate), trimetpriimin ja pyrimetamiinin antidttina. Laskimn annettuna kalsiumflinaattia vidaan käyttää myös flaatin puutteen ehkäisyyn ja hitn sillin, kun puutstilaa ei vida estää tai krjata suun kautta annettavalla flihaplla. Turvallisuutta kskevat asiat CPMP ttesi, että pernisiöösin tai muun B12-vitamiinin puutteesta jhtuvan anemian yhteydessä kalsiumflinaatti n vasta-aiheinen. Khtaa Raskaus ja imetys tarkistettiin, kska susitus kskee käyttöä syttksisen hidn yhteydessä. Muita turvallisuutta kskevia asiita ei tullut esille, mutta khtien Vasta-aiheet, Varitukset ja käyttöön liittyvät vartimet, Yhteisvaikutukset, Raskaus ja imetys sekä Haittavaikutukset sanamuta selvennettiin ja muutettiin vastaamaan valmisteyhteenvedsta annettuja hjeita. Hyöty-haittasuhdetta kskevat asiat Kalsiumflinaatin kliinisestä käytöstä ja turvallisuudesta n kertynyt kkemusta yli 50 vuden ajalta. Myyntiluvan haltijiden timittaman dkumentaatin ja kmiteassa käydyn tieteellisen keskustelun phjalta CPMP katsi, että kalsiumflinaatin (injektineste, ; injektikuiva-aine ta varten) hyöty-haittasuhde n sutuisa hyväksytyissä ja harmnisiduissa käyttöaiheissa. VALMISTEYHTEENVEDON(VETOJEN) MUUTTAMISEN PERUSTEET Sen jhdsta, että käsittelypyyntö kski valmisteyhteenvetjen harmnisintia, myyntiluvan haltijiden ehdttama valmisteyhteenvet n arviitu timitetun dkumentaatin ja kmiteassa käydyn tieteellisen keskustelun phjalta, CPMP susitteli, että Lederflinen ja liitännäisnimien (ks. liite I) myyntilupia, jiden valmisteyhteenvet n liitteenä III, muutetaan. 11
LIITE III VALMISTEYHTEENVETO 12
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI <Lederflin sekä siihen yhdistettävät nimet><vahvuus><lääkemut> (Kats Annex I Täytetään kansallisesti) 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT <Jkainen <X ml> injektipull sisältää <Y mg/ml> flihappa kalsiumflinaatin mudssa.> <Jkainen kuiva-ainepull sisältää <X mg> flihappa kalsiumflinaatin mudssa. Sekittamisen jälkeen pitisuus n <Y mg/ml>.> (Kats Annex I Täytetään kansallisesti) Apuaineet, kats 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO <Injektineste, > <Injektikuiva-aine, ta varten> (Kats Annex I Täytetään kansallisesti) 4. KLIINISET TIEDOT (Khdat jtka n merkitty < >[ ] eivät kske vahvuuksia 3 mg/1 ml ja 5 mg/2 ml.) 4.1 Käyttöaiheet Kalsiumflinaatin käyttöaiheet: - Flihappantagnistien, kuten mettreksaatin, tksisuuden ja vaikutuksen vähentäminen - sytstaattihidn yhteydessä sekä yliannstuksissa aikuisilla ja lapsilla. Sytstaattihidssa tämä timenpide tunnetaan yleisesti nimellä kalsiumflinaattisujaus ; - <[Yhdessä 5-flururasiilin kanssa sytstaattihidssa]>. 4.2 Annstus ja anttapa Kalsiumflinaatti annetaan parenteraalisesti injektina lihakseen tai laskimnsisäisenä injektina tai infuusina. Kalsiumflinaattia ei saa antaa selkäydinnesteeseen. Ainastaan laskimn- ja lihaksensisäisesti. Laskimnsisäisen annstelun yhteydessä kalsiumflinaattia tulisi injektida enintään 160 mg minuutissa liuksen kalsiumpitisuuden takia. Kalsiumflinaatti vidaan laimentaa ennen laskimnsisäistä infuusita 0,9 % natriumklridiliuksella tai 5 % gluksiliuksella. Kats myös khdat 6.3 ja 6.6. Kalsiumflinaattisujaus mettreksaattihidn yhteydessä: Kska kalsiumflinaattisujauksen annstelu riippuu ratkaisevasti mettreksaatin annstuksesta ja sen antamisesta keskisuurin ja suurin annksin, mettreksaattihidn prtklla määrää kalsiumflinaattisujauksen annstuksen. Siksi kalsiumflinaatin annstuksen ja anttavan n parasta perustua keskisuuri- ja suuriannksiseen mettreksaattiprtkllaan. 13
Seuraavana esimerkkejä aikuisilla, vanhuksilla ja lapsilla käytettävistä annksista: Kalsiumflinaattisujaus tulee antaa parenteraalisesti ptilaille, jilla n imeytymishäiriö tai jkin muu häiriö ruansulatuskanavassa, jka tekee imeytymisen suliststa epävarmaksi. Annkset, jtka ylittävät 25-50 mg tulee antaa parenteraalisesti, kska kalsiumflinaatin imeytyminen suliststa n kyllästyvä. Kalsiumflinaattihit n välttämätön js mettreksaattia annetaan annksina, jtka ylittävät 500 mg/m 2 ruumiin pinta-alasta, ja sitä tulee harkita annksilla 0-500 mg/m 2 ruumiin pinta-alasta. Kalsiumflinaattisujauksen annstelu ja hidn kest riippuvat ensisijaisesti mettreksaattihidn tyypistä ja annstelusta, tksisten ireiden ilmenemisestä sekä yksilöllisestä mettreksaatin pistumisesta elimistöstä. Sääntönä pidetään että ensimmäinen kalsiumflinaattianns n 15 mg (6-12 mg/m 2 ) ja että se annetaan 12-24 tunnin kuluessa (viimeistään 24 tunnin kuluttua) mettreksaattiinfuusin alkamisesta. Sama anns annetaan jka kuudes tunti yhteensä 72 tunnin ajan. Usean parenteraalisen annksen jälkeen vidaan siirtyä suun kautta tettavaan lääkemutn. Kalsiumflinaatin antamisen lisäksi, keskeinen sa kalsiumflinaattisujaushita n, että mettreksaatin npea pistuminen elimistöstä varmistetaan (virtsanerityksen pitäminen krkealla sekä virtsan alkalisinti). Munuaisten timintaa tulee seurata päivittäin mittaamalla seerumin kreatiniinipitisuus. 48 tunnin kuluttua mettreksaatti-infuusin alittamisesta tulee mettreksaatin jäännöspitisuus mitata. Mikäli mettreksaattipitisuus n >0,5µml/l, tulee kalsiumflinaatin annstelu tteuttaa seuraavan taulukn mukaisesti: Veressä jäljellä leva mettreksaattimäärä 48 tunnin kuluttua mettreksaattihidn alittamisesta: 0,5 µml/l 15 mg/m 2 1,0 µml/l 0 mg/m 2 2,0 µml/l 200 mg/m 2 Kalsiumflinaattilisä, jka annetaan jka kuudes tunti 48 tunnin ajan tai kunnes mettreksaatin tas n laskenut alle 0,05 µml/l: <[Yhdessä 5-flururasiilin kanssa sytstaattihidn yhteydessä: Erilaisia annsteluyhdistelmiä n kkeiltu, ilman että mikään lisi sittautunut ptimaaliseksi. Seuraavaa annstelua n käytetty aikuisilla ja vanhuksilla pitkälle edenneen metastasituneen klrektaalisyövän hidssa. Annstelu esitetään esimerkkien mudssa. Näiden yhdistelmien käytöstä lapsilla ei le tieta. Kahdesti kuussa tapahtuva annstelu: Kalsiumflinaattia 200 mg/m 2 laskimnsisäisenä infuusina kahden tunnin aikana, jnka jälkeen annetaan blusinjektina 400 mg/m 2 5-FU:a sekä 22 tunnin infuusi 5-FU:a (600 mg/m 2 ) kahtena peräkkäisenä päivänä jka tinen viikk päivinä 1 ja 2. Viikittain tapahtuva annstelu: Kalsiumflinaattia 20 mg/m 2 laskimnsisäisenä blusinjektina tai 200-500 mg/m 2 laskimnsisäisenä infuusina 2 tunnin aikana sekä 500 mg/m 2 5-flururasiilia laskimnsisäisenä blusinjektina pulivälissä kalsiumflinaatti-infuusita tai sen lpussa. Kerran kuussa tapahtuva annstelu: Kalsiumflinaattia 20 mg/m 2 laskimnsisäisenä blusinjektina tai 200-500 mg/m 2 laskimnsisäisenä infuusina kahden tunnin aikana, jnka jälkeen annetaan välittömästi 5-flururasiilia annstuksella 425 tai 370 mg/m 2 laskimnsisäisenä blusinjektina viitenä peräkkäisenä päivänä. Yhdistelmähidssa 5-flururasiilin kanssa saattaa 5-flururasiilin annstuksen ja hitvapaiden aikjen mukkaaminen lla välttämätöntä, riippuen ptilaan kunnsta, kliinisestä vasteesta sekä 5-14
flururasiilin tutetiedissa mainitusta annstusta rajittavasta tksisuudesta. Kalsiumflinaatin annstuksen pienentäminen ei le tarpeen. Hitjaksjen lukumäärä n lääkärin harkinnassa.]> Vasta-aine flihappantagnisteille trimetreksaatille, trimetpriimille ja pyrimetamiinille: Trimetreksaattitksisuus: Ehkäisy: Kalsiumflinaatti tulisi antaa jka päivä trimetreksaattihidn yhteydessä sekä 72 tuntia viimeisen trimetreksaattiannksen jälkeen. Kalsiumflinaatti vidaan antaa jk sunensisäisesti annksella 20 mg/m 2 5- minuutin ajan jka kuudes tunti kknaisuudessaan 80 mg/m 2 päivässä tai raalisesti neljänä annksena 20 mg/m 2 annettuna tasaisin aikavälein. Päivittäiset kalsiumflinaattiannkset tulisi säätää trimetreksaatin hematlgisen tksisuuden perusteella. Yliannstus (ilmenee mahdllisesti trimetreksaattiannksilla jtka ylittävät 90 mg/m 2, ilman siihen liitettyä kalsiumflinaatin antamista): Trimetreksaatin käytön lputtua kalsiumflinaattia 40 mg/m 2 laskimnsisäisesti jka kuudes tunti klmen päivän ajan. Trimetpriimitksisuus: Trimetprimin käytön lputtua 3- mg/m 2 kalsiumflinaattia päivässä, kunnes verenkuva n nrmalisitunut. Pyrimetamiinitksisuus: Tapauksissa jissa pyrimetamiinia annetaan suuri anns tai pidempiaikaisesti pienempiä annksia, kalsiumflinaattia tulisi antaa samanaikaisesti 5-50 mg päivässä, ptilaan verenkuvaan perustuen. 4.3 Vasta-aiheet Tunnettu yliherkkyys kalsiumflinaatille tai jllekin valmisteen apuaineista. Pernisisi anemia tai muu anemia jka jhtuu B 12 -vitamiinin puutteesta. Kalsiumflinaatin yhteiskäyttö mettreksaatin <[tai 5-flururasiilin]> kanssa raskauden ja imettämisen aikana, kats khta 4.6 Raskaus ja imetys sekä valmisteyhteenvedt mettreksaattia <[ja 5-flurursiiilia]> sisältävistä lääkkeistä. 4.4 Varitukset ja käyttöön liittyvät vartimet Kalsiumflinaattia saa antaa ainastaan lihaksensisäisenä tai laskimnsisäisenä injektina, eikä sitä saa antaa selkäydinnesteeseen. Selkäydinnesteeseen injektidun mettreksaatin yliannstuksen jälkeisestä fliinihapn injektinnista selkäydinnesteeseen n raprtitu kulemantapaus. Yleistä Kalsiumflinaattia tulisi käyttää yhdessä mettreksaatin <[tai 5-flururasiilin]> kanssa ainastaan sellaisen lääkärin surassa valvnnassa, jlla n kkemusta syövän kemterapiahitn käytettävistä aineista. Hit kalsiumflinaatilla saattaa peittää alleen pernisisin anemian tai muun B 12 -vitamiinin puutteesta jhtuvan anemian. Mnet syttksiset lääkeaineet suraan tai epäsuraan DNA synteesiä estävät aiheuttavat makrsytsia (hydrksikarbamidi, sytarabini, merkaptpuriini, tiguaniini). Tällaista makrsytsia ei tule hitaa flihaplla. 15
Hidettaessa epilepsiaptilaita, jtka käyttävät fenbarbitaalia, fenytiinia, primidnia tai suksinimideja, n lemassa riski, että khtausten esiintyvyys lisääntyy jhtuen anti-epileptisten aineiden plasmapitisuuden laskusta. Kliininen seuranta, mahdllisesti plasman pitisuuksien seuranta ja tarvittaessa anti-epileptisen lääkkeen annksen muuttaminen kalsiumflinaatin antamisen aikana sekä antamisen lputtua, n susiteltavaa (kats myös khta 4.5 Yhteisvaikutukset). <[Kalsiumflinaatti/5-flururasiili Kalsiumflinaatti saattaa lisätä 5-flururasiilin tksisten vaikutusten riskiä erityisesti iäkkäillä heikkkuntisilla ptilailla. Yleisimmät ilmenemismudt, jtka saattavat lla annstusta rajittavia, vat leukpenia, muksiitti, stmatiitti ja/tai ripuli. Kun kalsiumflinaattia ja 5-flururasiilia käytetään yhdessä, n 5-flururasiilin annstusta muutettava useammissa tapauksissa kuin js yksin 5-flururasiilia käytetään. Yhdistettyä 5-flururasiili/kalsiumflinaattihita ei tulisi alittaa eikä jatkaa, mikäli ptilaalla n gastrintestinaalisen tksisuuden ireita, riippumatta niiden vakavuusasteesta, kunnes kaikki ireet vat täysin kadnneet. Kska ripuli saattaa lla merkki gastrintestinaalisesta tksisuudesta ptilaita, jilla esiintyy ripulia tulee valva hulellisesti, kunnes ireet vat kadnneet kknaan, kska npea kliinisen tilan heikentyminen saattaa jhtaa kulemaan. Mikäli ripulia ja/tai stmatiittia ilmenee, n susiteltavaa alentaa 5-FU:n annsta, kunnes ireet vat kknaan kadnneet. Erityisesti iäkkäät ptilaat, jilla n sairaudesta jhtuva heikk fyysinen surituskyky, vat alttiina näille tksisille vaikutuksille. Tämän vuksi näitä ptilaita hidettaessa tulee nudattaa erityistä varvaisuutta. Vanhuksilla ja ptilailla, jtka vat läpikäyneet alustavan sädehidn, n susiteltavaa alittaa hit alennetulla 5-flururasiiliannksella. Kalsiumflinaattia ei saa sekittaa samaan injektin tai infuusin 5-flururasiilin kanssa. Kalsiumpitisuuksia tulee seurata ptilailla, jtka saavat yhdistettyä 5- flururasiili/kalsiumflinaattihita, ja kalsiumlisää tulee antaa, js arvt vat matalat.]> Kalsiumflinaatti/mettreksaatti Yksityiskhtaisten tietjen salta mettreksaatin tksisuuden vähentämiseksi viitataan mettreksaatin valmisteyhteenvetn. Kalsiumflinaattia ei saa injektida selkäydinnesteeseen. Selkäydinnesteeseen injektidun mettreksaatin yliannstuksen jälkeisestä fliinihapn injektinnista selkäydinnesteeseen n raprtitu kulemantapaus. Kalsiumflinaatilla ei le vaikutusta mettreksaatin ei-hematlgiseen tksisuuteen, kuten nefrtksisuuteen jka jhtuu mettreksaatin ja/tai sen metabliittien sastumisesta munuaisiin. Ptilaille, jilla ilmenee myöhästynyt ensivaiheen mettreksaatin eliminituminen, kehittyy tdennäköisesti palautuva munuaisten vajaatiminta sekä kaikki mettreksaattiin liittyvät tksiset reaktit (kats mettreksaatin valmisteyhteenvedsta). J lemassa leva tai mettreksaatin aiheuttama munuaisten vajaatiminta n mahdllisesti yhteydessä viivästyneeseen mettreksaatin pistumiseen ja vi lisätä tarvetta nstaa kalsiumflinaatin annstusta tai pitkittää sen käyttöä. Ylisuuria kalsiumflinaattiannksia tulee välttää sillä ne saattavat vaikuttaa mettreksaatin kasvaimenvastaiseen aktiviteettiin erityisesti keskushermstn kasvaimissa, jihin kalsiumflinaatti akkumulituu tistuvien annsten jälkeen. 16
Mettreksaattiin khdistuva resistenssi slukalvn läpi tapahtuvan kuljetuksen vähentymisen takia merkitsee myös fliinihappsujaukseen khdistuvaa resistenssiä, kska aineet jakavat saman kuljetusmekanismin. Vahingssa tapahtunut flihappantagnistin, esimerkiksi mettreksaatin, yliannstus tulisi hitaa lääketieteellisenä hätätapauksena. Kun aikaväli mettreksaatin ja kalsiumflinaattisujauksen antamisen välillä pitenee, vähenee kalsiumflinaatin tehkkuus tksisuuden vastavaikuttajana. Havaittaessa epänrmaaleja labratrilöydöksiä tai tksisuutta kliinisesti tulisi aina humiida mahdllisuus, että ptilas käyttää muita lääkkeitä, jtka vat interaktiivisia mettreksaatin kanssa (esimerkiksi lääkkeet, jtka vivat vaikuttaa mettreksaatin eliminitumiseen tai sen situtumiseen seerumin albumiiniin). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Annettaessa kalsiumflinaattia yhdessä flihappantagnistien kanssa (esimerkiksi ktrimksatsli, pyrimetamiini) saattaa flihappantagnistin vaikutus heiketä tai kadta kknaan. Kalsiumflinaatti saattaa heikentää epilepsialääkkeiden teha: fenbarbitaali, primidni, fentyniini ja suksnimiidit, sekä lisätä khtausten esiintyvyyttä (entsyymiä indusivan kuristuslääkkeen pitisuuden vidaan tdeta vähenevän plasmassa, kska maksametablia lisääntyy, sillä flaatit vat kfaktri) (kats myös khdat 4.4 ja 4.8). Samanaikaisen kalsiumflinaatin ja 5-flururasiilin antamisen n tdettu lisäävän 5-flururasiilin teha ja tksisuutta <[(kats khdat 4.2, 4.4 ja 4.8>)]. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus Raskaana levilla ja imettävillä naisilla ei le tehty riittäviä ja kntrllituja kliinisiä tutkimuksia. Eläimillä tehtyjä virallisia reprduktitksisuustutkimuksia ei le tehty kalsiumflinaatilla. Ei le viitteitä siitä, että kalsiumflinaatilla lisi haitallisia vaikutuksia raskauden aikana annettuna. Raskauden aikana mettreksaattia tulisi antaa vain tarkin indikaatiin, jllin lääkkeen hyödyt äidille arviidaan suhteessa sikiöön khdistuviin riskeihin. Mikäli mettreksaatti- tai muu flaattiantagnistihit (kats kyseisten lääkkeiden valmisteyhteenvedt), tteutetaan raskaudesta hulimatta, ei le lemassa mitään rajituksia kalsiumflinaatin käytölle tksisuuden tai muiden ireiden vaikutusten vähentämiseksi. <[5-flururasiilin käyttö n yleensä kntraindisitu raskauden ja imettämisen aikana; tämä pätee myös kalsiumflinaatin ja 5-flururasiilin yhteiskäytölle.]> Kats myös mettreksaattia, muita flaattiantagnisteja <[ja 5-flururasiilia]> sisältävien tutteiden valmisteyhteenvedt. Imetys Ei le tieta kalsiumflinaatin erittymisestä äidinmaitn. Kalsiumflinaattia vidaan käyttää imettämisen aikana, mikäli se terapeuttisten indikaatiiden perusteella katstaan tarpeelliseksi. 4.7 Vaikutus ajkykyyn ja kneiden käyttökykyyn Ei le tdisteita siitä, että kalsiumflinaatilla lisi vaikutusta ajkykyyn tai kneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset <[Mlemmat terapeuttiset indikaatit:]> 17
Immuunijärjestelmän häiriöt Erittäin harvinainen (<0,01 %): Allergiset reaktit, käsittäen myös anafylaktiset reaktit ja urtikarian. Psykiatriset häiriöt Harvinainen (0,01-0,1 %): Unettmuus, levttmuus sekä masennus suurten annsten jälkeen. Mahalaukku- ja hutsulihäiriöt Harvinainen (0,01-0,1 %): Mahalaukku- ja hutsulihäiriöt suurten annsten jälkeen. Hermjärjestelmän häiriöt Harvinainen (0,01-0,1 %): Epileptisten khtausten lisääntyminen (kats myös khta 4.5 Yhteisvaikutukset) Yleisluntiset häiriöt ja annstuspaikan tila Epätavallinen (0,1-1 %): Kuumetta n havaittu, kun kalsiumflinaattia n annettu injektiliuksena. <[Yhdistelmähit 5-flururasiilin kanssa: Yleisesti ttaen turvallisuusprfiili n riippuvainen käytettävästä 5-flururasiilin annstuksesta jhtuen lisääntyneistä tksisuuksista, jtka vat 5-flururasiilin indusimia: Kuukausittain annettava hit: Mahalaukku- ja hutsulihäiriöt Erittäin yleinen (> %): Oksentelu ja pahinvinti. Yleisluntiset häiriöt ja annstuspaikan tila Erittäin yleinen (> %): (Vakava) limakalvtksisuus. Muiden 5-flururasiilin tksisten vaikutusten (esimerkiksi neurtksisuuden) lisääntymistä ei le tdettu. Viikittain annettava hit: Mahalaukku- ja hutsulihäiriöt Erittäin yleinen (> %): Ripulia krkeampien tksisuuksien yhteydessä ja dehydraatita, jka jhtaa sairaalahitn ja jpa kulemaan.]> 4.9 Yliannstus Raprtituja jälkitautitapauksia ptilaista, jtka vat saaneet humattavasti susiteltua suurempia kalsiumflinaattiannksia ei le. On kuitenkin mahdllista, että suuret määrät kalsiumflinaattia saattavat mitätöidä flihappantagnistien kemterapeuttisen vaikutuksen. <[Mikäli yliannstus ilmenee 5-flururasiilin ja kalsiumflinaatin yhteiskäytön yhteydessä, tulee 5- flururasiilin yliannstushjeita nudattaa.]> 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakdynamiikka Farmakterapeuttinen ryhmä: Sytstaattihidn haittja vähentävät aineet; ATC-kdi: V03AF03. Kalsiumflinaatti n 5-frmyylitetrahydrflihapn kalsiumsula. Se n flihapn aktiivinen metabliitti ja välttämätön kentsyymi nukleiinihapn synteesissä slumyrkkyterapiassa. 18
Kalsiumflinaattia käytetään usein vähentämään flaattiantagnistien, kuten mettreksaatin, tksisuutta ja vastavaikuttamaan niiden vaikutuksia. Kalsiumflinaatti ja flaattiantagnistit jakavat saman sluseinämän kuljettaja-aineen ja kilpailevat kuljetuksesta slun sisälle, stimuliden flaattiantagnistien virtausta. Se sujaa myös sluja flaattiantagnistin vaikutuksilta täyttämällä flaattivarastn. Kalsiumflinaatti timii esiredusivana H4 flaatin lähteenä; se vi näin llen hittaa flaattiantagnistiesteet ja tarjta lähteen erilaisille flihapn kentsyymimudille. <[Kalsiumflinaattia käytetään myös usein flurpyridiinin (5-FU) bikemialliseen mukkaamiseen, sen slumyrkyllisen aktiviteetin lisäämiseksi. 5-FU ehkäisee tymidylaattisynteesin (TS), jka n lennainen pyrimidiinin bisynteesiin sallistuva entsyymi. Kalsiumflinaatti lisää TS:n ehkäisyä lisäämällä slunsisäistä flaattivarasta, stabilisimalla täten 5-FU-TS kmpleksia ja lisäämällä aktiviteettia.]> Lpuksi kalsiumflinaattia vidaan antaa laskimnsisäisesti ehkäisemään ja hitamaan flaatin puutetta, sillin kun sitä ei vida ehkäistä tai krjata antamalla flihappa raalisesti. Näin vi lla esimerkiksi tapauksissa jssa ravinnnsaanti tapahtuu kknaisuudessaan hi ruansulatuskanavan sekä vakavien imeytymishäiriöiden yhteydessä. Kalsiumflinaatti n myös indikitu flihapn puutteesta jhtuvan megalblastisen anemian hitn sillin, kun suun kautta tapahtuva annstelu ei svellu. 5.2 Farmakkinetiikka Imeytyminen Kun kalsiumflinaattia annetaan vesiliuksena lihakseen, sen systeeminen hyväksikäyttö n verrattavissa laskimnsisäiseen antamiseen. Seerumissa saavutettava huippupitisuus (K maks ) n kuitenkin matalampi. Aineenvaihdunta Kalsiumflinaatti n rasemaatti, jssa L-mut (L-5-frmyylitetrahydrflaatti, L-5-frmyyli-THF) n aktiivinen enantimeeri. Fliinihapn tärkein metabliatute n 5-metyyli-tetrahydrflihapp (5-metyyli-THF), jta mudstuu lähinnä maksassa ja sulistn limakalvissa. Jakaantuminen Fliinihapn jakaantumistilavuutta ei tiedetä. Emaineen (D/L-5-frmyyli-tetrahydrflihapn, fliinihapn) huippupitisuus seerumissa saavutetaan minuutin kuluttua antamisesta laskimn. L-5-frmyyli-THF:n ja 5-metyyli-THF:n AUC li 28,4±3,5 mg.min/l ja 129±112 mg.min/l 25 mg:n annksella. Epäaktiivinen D-ismeeri esiintyy suurempina pitisuuksina kuin L-5- frmyylitetrahydrflaatti. Eliminaati Aktiivisen L-mudn eliminaatin puliintumisaika n 32-35 minuuttia ja epäaktiivisen D-mudn 352-485 minuuttia. Aktiivisten metabliittien puliintumisen kknaisterminaaliaika n nin 6 tuntia (laskimn ja lihakseen antamisen jälkeen). Pistuminen 80-90 % virtsassa (5- ja -frmyylitetrahydrflaatit epäaktiivisina metabliitteina), 5-8 % ulsteessa. 5.3 Prekliiniset tiedt turvallisuudesta 19
Ei le preklinistä tieta, jlla lisi merkitystä kliiniseen turvallisuuteen niiden tietjen lisäksi, jtka sisältyvät valmisteyhteenvedn muihin siin. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Injektinesteeseen käytettävä vesi. (Täytetään kansallisesti) 6.2 Yhteenspimattmuudet Yhteenspimattmuuksia n raprtitu injektitavan kalsiumflinaatin ja injektitavien drperidli-, flururasiili-, fskarneti- ja mettreksaattimutjen välillä. Drperidl 1. Drperidlia 1,25 mg/0,5 ml yhdessä kalsiumflinaatin 5 mg/0,5 ml kanssa, välitön sastuminen sekitettaessa suraan ruiskuun viiden minuutin ajan 25 C lämpötilassa, jta seuraa kahdeksan minuutin sentrifuginti. 2. Drperidlia 2,5 mg/0,5 ml yhdessä kalsiumflinaatin mg/0,5 ml kanssa, välitön sastuminen, kun lääkkeet injektitiin peräkkäin Y-kappaleeseen ilman että Y-kappaleen sivuvartta huuhdttiin injektiiden välillä. Flururasiili Kalsiumflinaattia ei saa sekittaa samaan infuusin 5-flururasiilin kanssa, kska sastumaa saattaa mudstua. Flururasiilin 50 mg/ml yhdessä kalsiumflinaatin 20 mg/ml kanssa, 5 % vesidekstrsiliuksen kanssa tai ilman, n tdettu levan yhteenspimattmia sekitettuina eri määrinä ja säilytettyinä 4 C, 23 C tai 32 C plyvinyylisäiliöissä. Fskarneetti Fskarneetin 24 mg/ml yhdessä kalsiumflinaatin 20 mg/ml kanssa n raprtitu mudstavan samean keltaisen liuksen. 6.3 Kestaika (Täytetään kansallisesti) 6.4 Säilytys Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa). Säilytä alle 25 C. Säilytä alkuperäispakkauksessa vallta sujattuna. (Täytetään kansallisesti) 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskk (Kats Annex I Täytetään kansallisesti) Kaikkia pakkauskkja ei välttämättä le markkinilla. 20
6.6 Käyttö-, käsittely ja hävittämishjeet Kalsiumflinaatti tulee tarkistaa silmämääräisesti sekittamisen jälkeen ja ennen antamista. Injektinesteen tulee lla kirkas ja kellertävä. Mikäli n havaittavissa sameutta tai hiukkasia, ta ei tule käyttää. Kalsiumflinaatti injektita tai infuusita varten n tarkitettu ainastaan kertakäyttöön. Käyttämätön anns ta n hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA (Kats Annex I Täytetään kansallisesti) 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 21