Beetasalpaajat vaikuttavat elimistön adrenergisiin

Lääkevaaka Lasse A. Lehtonen ja Pertti J. Pentikäinen Beetasalpaajat ovat heterogeeninen lääkeaineryhmä, jolla on monia käyttöaiheita. Suomessa käytetään eri beetasalpaajia hiukan yli 100 miljoonaa määriteltyä vuorokausiannosta (DDD) vuodessa. Beetasalpaajahoitoon vuosittain käytetty rahasumma tukkumyyntihinnoin laskettuna on noin 42 miljoonaa euroa. Ryhmään kuuluvat lääkeaineet eroavat toisistaan mm. beetareseptoriselektiivisyyden, osittaisen beeta-agonistivaikutuksen (ns. ISA-aktiivisuus) ja farmakokineettisten ominaisuuksiensa (rasvaliukoisuus mukaan luettuna) suhteen. Valmisteiden välillä on eroja myös käyttöaiheissa. Erityisen merkittävää on, että joidenkin beetasalpaajien osalta on saatu näyttöä myös vaikutuksesta ennusteeseen. Beetasalpaajien välisten erojen merkityksen ymmärtäminen on tärkeää valittaessa kullekin potilaalle hänelle parhaiten sopivaa ja vaikuttavuudeltaan edullisinta lääkitystä. Beetasalpaajat vaikuttavat elimistön adrenergisiin reseptoreihin. Adrenergisten reseptorien alatyyppien erilaisesta sijainnista ja erilaisista farmakologisista vaikutuksista johtuu, että eri reseptorialatyyppeihin sitoutuvat lääkeaineet voivat aikaansaada elimistössä hyvinkin erilaisen lopputuloksen. Beetasalpaus voi esimerkiksi joskus korostaa fysiologista vasokonstriktiivista alfa 1 -reseptorivaikutusta. Lääkeaineen beeta 1 -reseptoriin sitoutumisen spesifisyyden mukaan beetasalpaajat jaetaan selektiivisiin ja epäselektiivisiin (taulukko 1). Selektiivisyys on kuitenkin suhteellista ja riippuu annoksesta, eli suurina annoksina beetasalpaajat yleensä salpaavat molempia reseptorityyppejä (Willerson ym. 1995). Selektiivisyyden lisäksi beetasalpaajien ominaisuuksiin vaikuttaa niiden osittainen beeta-agonistinen vaikutus (ISA-aktiivisuus). Sillä tarkoitetaan lääkeaineen aiheuttamaa osittaista beetareseptoristimulaatiota, joka ilmenee, vaikka lääkeaine reseptoriin sitoutuessaan samalla estää katekoliamiinien aiheuttaman reseptoriaktivaation. ISA-aktiivisen salpaajan sykettä hidastava vaikutus on näin vähäisempi kuin tavanomaisen beetasalpaajan. Kuten kaikilla muillakin lääkeaineilla myös beetasalpaajaryhmässä yksittäisten lääkeaineiden farmakokineettiset ominaisuudet vaikuttavat ratkaisevasti kliiniseen käytettävyyteen. Beetasalpaajien osalta huomiota on kiinnitetty erityisesti rasvaliukoisuuteen (lipofiilisuuteen) (Cheymol ym. 1997), koska lipofiiliset beetasalpaajat läpäisevät veri-aivoesteen ja niillä saattaa olla vaikutuksia perifeeristen adrenergisten reseptorien lisäksi myös keskushermoston reseptoreihin (Hjalmarson 2000). Keskushermostovaikutustensa kautta veri-aivoesteen läpäisevät beetasalpaajat saattavat aiheuttaa mm. unihäiriöitä. Lääkeaineen lipofiilisuus saattaa lisäksi vaikeuttaa suoneen annettavan lääkemuodon valmistamista. Kun lipofiilisen lääkeaineen sitoutuminen plasman proteiineihin on vähäistä, sen jakaantumistilavuus on suuri ja puoliintumisaika pitkä. Lipofiilisten lääkeaineiden poistuminen elimistöstä edellyttää niiden metaboloitumista tai konjugoitumista vesiliukoiseen muotoon (Pentikäinen 2000). Koska beetasalpaajia käytetään eniten juuri kroonisten sydän- ja verisuonisairauksien hoidossa, on lääkeaineen farmakokineettisillä omi- Duodecim 2002;118:1273 81 1273

Taulukko 1. Suomessa käytössä olevien beetasalpaajien farmakologiset ominaisuudet (Nieminen ja Lehtonen 2002). Lääkeaine Beeta 1 - Alfa- ISA Rasva- Vaikutus selektiivisyys salpaus liukoisuus repolarisaatioon (QT-aika) Asebutololi + ++ + + Atenololi ++ Betaksololi +++ Bisoproli +++ + Esmololi ++ Karvediloli + + Labetaloli + + +++ Metoprololi ++ + Pindololi +++ + Propranololi +++ Seliprololi + + Sotaloli ++ Timololi + = ominaisuus puuttuu + = ominaisuus heikkona ++ = ominaisuus keskivahvana +++ = ominaisuus vahvana naisuuksilla merkitystä hoitomyöntyvyyden kannalta. Esimerkiksi verenpainetaudin hoidossa on pyritty pitkiin lääkkeenottoväleihin ja pitkään ja tasaiseen lääkevaikutukseen. Joistakin lääkeaineista on myös kehitetty elimistössä hitaasti vapautuvia valmistemuotoja. Valmistemuodon monimutkaistuminen merkitsee kuitenkin lääkkeen höytyosuuden aiempaa suurempaa vaihtelua, jolloin yksilölliset erot lääkevasteessa saattavat kasvaa. Pitkä ja tasainen vaikutus (eli pitkä puoliintumisaika) saattaa merkitä vaikutuksen hitaampaa alkamista, koska terapeuttisen pitoisuuden saavuttaminen kestää tällöin kauemmin. Toisaalta pitkän puoliintumisajan omaavan beetasalpaajan käytön äkkilopetukseen liittyvät ongelmat (ns. rebound-vaikutus) jäävät vähäisemmiksi. Beetasalpaajien keskeiset farmakokineettiset ominaisuudet on esitetty taulukossa 2. Potilailla, joilla lääkeaineen ja sen metaboliittien erittyminen virtsaan on vähentynyt esimerkiksi munuaisten vajaatoiminnan takia, lääkevaikutuksen kesto saattaa pidentyä. Beetasalpaajien terapeuttinen leveys on niin suuri, että niiden kliinisesti merkittävät farmakokineettiset interaktiot ovat harvinaisia. Ensikierron metabolian lisääntyminen (esimerkiksi alkoholinkäytön vaikutuksesta) voi kuitenkin huonontaa joidenkin beetasalpaajien hyötyosuutta. Beetasalpaajien farmakodynaamiset interaktiot muiden lääkeaineiden kanssa ovat kineettisiä interaktioita tavallisimpia. Erityisesti ortostaattista hypotensiota esiintyy beetasalpaajien ja vasodilatoivien lääkkeiden yhteiskäytössä, sillä beetasalpaus estää autonomisen hermoston kautta välittyvää verenpaineen säätelyä nopeiden asentomuutosten yhteydessä. Beetasalpaajat verenpainetaudin hoidossa Beetasalpaajat hidastavat sykettä ja heikentävät sydämen supistumisvireyttä sekä pienentävät sitä kautta sydämen minuuttitilavuutta ja verenpainetta. Beetasalpaajien verenpainetta alentava kokonaisvaikutus on kuitenkin monimutkaisempi. Koska beetasalpaajat vaikuttavat myös adrenergisten hermopäätteiden presynaptisiin reseptoreihin, ne paitsi estävät noradrenaliinin vaikutuksia myös jossain määrin vähentävät sen vapautumista. Tätä kautta ne vähentävät autonomisen hermoston sympaattista tonusta. Lisäksi lipofiiliset beetasalpaajat vaikuttavat keskushermostoon. Beetasalpaajat vähentävät sympatolyysin kautta reniinin vapautumista ja pienentävät angiotensiini II:n ja aldosteronin pitoisuuksia verenkierrossa. Vaikka beetasalpaajat näin aiheuttavat välillisesti myös vastusvalti- 1274 L. Lehtonen ja P. Pentikäinen

Taulukko 2. Suomessa käytössä olevien beetasalpaajien annokset ja farmakokineettiset ominaisuudet (Pentikäinen 2000). Lääkeaine Aloitus- Hoito- Hyöty- Proteiini- Jakaan- Puhdis- Puoliin- Eliminaatioannos annos osuus sitoutuminen tumistila tuma tumis- reitti (mg) (mg) (%) (%) (l/kg) (l/h) aika (h) Asebutololi 100 100 400 x 2 96 19 1,0 20 3 4 maksa ja munuainen Atenololi 25 50 50 100 x 1 2 55 < 5 0,7 6 11 5 7 munuainen Betaksololi 5 10 10 20 x 1 80 50 6,0 20 16 18 maksa (munuainen) Bisoprololi 2,5 5 20 x 1 90 30 3,0 15 10 12 maksa ja munuainen Esmololi (i.v.) 0,5 mg/kg/min 0,1 0,3 mg/kg/min 56 3,4 1 200 9 min metabolia verenkierrossa Karvediloli 12,5 25 50 x 1 2 25 95 2,0 35 6 10 maksa Labetaloli 100 200 400 x 2 25 50 5,6 90 4 7 maksa (munuainen) Metoprololi (p.o.) 12,5 25 95 190 x 1 38 1 8 4,2 60 3 4 maksa Metoprololi (i.v.) 2,5 5 10 20 Pindololi 2,5 x 1 2 2,5 5 x 2 90 50 2,0 30 3 5 maksa ja munuainen Propranololi 10 20 40 160 x 1 2 25 90 4,3 32 3 6 maksa Seliprololi 100 200 400 x 1 2 30 74 2 25 63 5 8 munuainen (maksa) Sotaloli (p.o.) 40 40 160 x 1 2 90 < 5 1,3 10 7 15 munuainen Sotaloli (i.v.) 0,5 1,5 mg/kg 20 120 mg Timololi 2,5 5 20 x 2 3 90 60 1,7 32 4 5 maksa ja munuainen 1 Depotmuotoisten tablettien hyötyosuus on noin 20 % pienempi kuin tavanomaisten tablettien. 2 Annoksen suurentuminen lisää seliprololin hyötyosuutta. moiden laajenemista, useimpien beetasalpaajien käyttöön liittyy kuitenkin jonkinasteinen ääreisverisuonten supistuminen. Tämä johtuu siitä, että elimistön homeostaattiset säätelyjärjestelmät pyrkivät kompensoimaan sydämen minuuttitilavuuden pienenemistä ääreisverenkiertoa vähentämällä. Beetasalpaajien vasodilatiiviset ominaisuudet ovatkin usein käänteisesti riippuvaisia annoksesta, eli»vasodilatoivaksi» mainostettukin beetasalpaaja voi suurempia annoksina olla vasokonstriktiivinen (Willerson ym. 1995). Tässä suhteessa ns. hybridilääkkeet eli yhdistetyt alfa-beetasalpaajat (karvediloli, labetaloli) poikkeavat muista, koska alfa 1 -salpaus lisää merkittävästi näiden lääkkeiden vasodilatiivista tehoa (Metra ym. 2000a). Beetasalpaajat kuuluvat hoitosuositusten mukaan ensisijaisiin lääkevaihtoehtoihin essentiaalisen verenpainetaudin hoidossa ja ovat ensisijainen lääkeryhmä eräissä sekundaarisen verenpainetaudin muodoissa. Kaikkien Suomessa myyntiluvan saaneiden oraalisten beetasalpaajien sotalolia lukuun ottamatta käyttöaiheisiin kuuluu essentiaalisen verenpainetaudin hoito. Sotalolin indikaationa on ainoastaan eräiden rytmihäiriöiden hoito. Beetasalpaajien käyttö verenpainetaudissa perustuu verenpainetta muutaman viikon kuluessa alentavaan vaikutukseen ja siihen yleisesti hyväksyttyyn olettamukseen, että kaikki näin vaikuttavat lääkkeet parantaisivat potilaan ennustetta. Hypoteesia täydentää olettamus siitä, että kun lääkkeitä verrataan, erojen puuttuminen merkitsee kaikkien verrattujen lääkkeiden tehokkuutta (Staessen ym. 2001). Lumekontrolloituja prospektiivisia pitkäaikaistutkimuksia lääkeaineen tehon osoittamiseksi sydän- tai verisuonitapahtuman primaaripreventiossa on tehty vain joillain beetasalpaajilla (taulukko 3). Medical Research Councilin (MRC) seurantatutkimuksessa verrattiin epäselektiivistä beetasalpaajaa propranololia, diureettia ja lumelääkettä 17 345:llä lievää verenpainetautia sairastavalla potilaalla (MRC Working Party 1985). Propranololilla ei ollut tilastollisesti merkitsevää vaikutusta potilaiden kokonaiskuolleisuuteen, sydäntapahtumien esiintyvyyteen eikä aivotapahtumien määrään. Sen sijaan diureettihoito vähensi merkitsevästi aivotapahtumien esiintyvyyttä. MRC:n toisessa laajassa pitkäaikaistutkimuksessa verrattiin puolestaan beeta 1 - selektiivistä atenololia, diureettia ja lumelääkettä 4 396 iäkkäällä verenpainepotilaalla, joilla sydän- tai verisuonitapahtuman riski oli suurempi kuin edellä mainitussa tutkimuksessa (Medical Research Council 1992). Kummallakaan lää- 1275

Taulukko 3. Eri beetasalpaajien vaikutus sydän- ja verisuonitautipotilaiden kuolleisuuteen tai sairastavuuteen prospektiivisissa satunnaistetuissa ennustetutkimuksissa (viitteiden osalta ks. teksti). Lääkeaine Veren- Sydän Sydämen Kammiopaine- infarktin vajaa- peräiset tauti jälkihoito toiminta rytmihäiriöt Asebutololi + Atenololi +/ ++ Betaksololi Bisoproli ++ Karvediloli + ++ Labetaloli Metoprololi + ++ ++ Pindololi +/ Propranololi +/ ++ Seliprololi Sotaloli +/ Timololi ++ 1 Prospektiivisia ennustetutkimuksia on tehty vain sotalolilla. Tyhjä = lääkeaineella ei ole tehty prospektiivisia ja satunnaistettuja ennustetutkimuksia potilasryhmässä = kuolleisuus tai sairastuvuus lisääntynyt +/ = ei merkitsevää vaikutusta + = kuolleisuus tai sairastuvuus vähentyneet yksittäisessä tutkimuksessa ++ = kuolleisuus tai sairastuvuus vähentyneet toistetusti kityksellä ei ollut merkitsevää vaikutusta kokonaiskuolleisuuteen, mutta diureettihoito vähensi merkitsevästi sydän- ja verisuonitapahtumien määrää tässäkin tutkimuksessa. Sydän- ja verisuonitapahtumien määrä oli diureettiryhmässä jopa merkitsevästi pienempi kuin atenoliryhmässä. Myöskään IPPPSH- ja HAPPHY-tutkimuksissa ei voitu osoittaa beetasalpaajilla olevan primaaripreventiivistä tehoa verenpainetautia sairastavilla potilailla (The IPPPSH Collaborative Group 1985, Wilhelmsen ym. 1987). Sen sijaan metoprololilla saatiin MAPHY-tutkimuksessa aikaan merkitsevä vähenemä sekä kokonaiskuolleisuudessa että sydän- ja verisuonitapahtumien kokonaismäärässä tiatsididiureettiin verrattuna (Wikstrand ym. 1988), mutta tätä tutkimusta on kritisoitu siitä, että tulos perustuu HAPPHY-tutkimuksen beetasalpaajaryhmän valikoituun jatkohoitoon. Verenpainetaudissa käytettävät beetasalpaajat alentavat annoksesta riippuvalla tavalla verenpainetta, ja niiden teho on hoitosuositusten mukaisella annoksella samansuuruinen kuin muiden verenpainelääkkeiden. Lopullinen näyttö beetasalpaajien primaaripreventiivisestä tehosta essentiaalista verenpainetautia sairastavilla kuitenkin puuttuu. Beetasalpaajia käytetään tästä huolimatta verenpainetaudin hyvän hoidon referenssivalmisteena useissa meneillään olevissa suurissa ennustetutkimuksissa, joissa pyritään osoittamaan uudempien verenpainelääkkeiden suotuisa vaikutus. Diabeteksen komplikaatioiden riski vähenee kuitenkin yhtäläisesti hoidettaessa diabeetikoiden verenpainetautia tehokkaasti beetasalpaajalla tai ACE:n estäjällä (UK Prospective Study Group 1998). Sepelvaltimotaudin hoito beetasalpaajalla Vaikka beetasalpaajien tehoa sepelvaltimotaudin primaaripreventiossa ei ole osoitettu yhtä hyvin kuin esimerkiksi statiinien vastaava tehoa riskipotilailla, niillä on erittäin merkittävä vaikutus sydäntapahtumien sekundaaripreventiossa. Sekä epäselektiiviset (propranololi, timololi, karvediloli) että beeta 1 -selektiiviset beetasalpaajat (atenololi, metoprololi) parantavat sydäninfarktipotilaan ennustetta (Hjalmarson ym. 1981, Beta- Blocker Heart Attack Trial Group 1982, The MIAMI Trial Research Group 1985, Dargie 2001). Vuosittainen kuolleisuus on eri tutkimuksissa vähentynyt keskimäärin noin 25 %. Jos kokonaiskuolleisuus on hoitamattomien infarktipotilaiden joukossa esimerkiksi 10 %, on beetasalpaajahoidon NNT-luku (number needed to treat) vuosikuolleisuuden suhteen tämän perusteella 40. Myös joidenkin ISA-aktiivisten beetasalpaajien (asebutololi) osalta on saatu viitteitä ennusteen parantumisesta (Boissel ym. 1990). Beetasalpaajat vähentävät infarktin yhteydessä annettuina sydämen hapenkulutusta ja rajoittavat siten sydäninfarktin kehittymistä. Sydäninfarktin jälkeen ne vähentävät erityisesti äkkikuoleman riskiä (Ryden ym. 1983). Beetasalpaajahoito tuleekin aloittaa sydäninfarktipotilaalle mahdollisimman aikaisin ja mieluiten suoneen annettavalla valmisteella, jos potilaan hemodynaaminen tilanne suinkin sallii hoidon (First International Study of Infarct Survival Collaborative Group (ISIS-1) 1986, Roberts ym. 1991). 1276 L. Lehtonen ja P. Pentikäinen

Paitsi että beetasalpaajat parantavat sydäninfarktipotilaan ennustetta, ne vaikuttavat stabiilin sepelvaltimotaudin oireisiin. Kaikki beetasalpaajat estävät rasitusanginaa rajoittamalla sykkeen nopeutumista. Lisäksi etenkin alfa-beetasalpaajat vähentävät ääreisverenkierron vastusta ja sydämen jälkikuormaa. Beetasalpaajien preoperatiivinen käyttö riskipotilailla Eräs sydäntapahtumien ehkäisyn muoto on beetasalpaajien käyttö ennen leikkausta (Fleisher ja Eagle 2001). Perioperatiivinen sydänlihasiskemia on keskeinen leikkauskuolleisuutta ennakoiva tekijä myös muun kuin sydänkirurgian yhteydessä. Sekä ennen leikkausta annettu suonensisäinen atenololilääkitys, joka vaihdetaan oraaliseksi leikkauksen jälkeen, että ennen leikkausta aloitettu bisoprololihoito vähentävät leikkaukseen liittyviä sydänkomplikaatioita ja kuolleisuutta merkitsevästi potilailla, joilla on joko todettu sepelvaltimotauti tai sen riskitekijöitä (Magnano ym. 1996, Poldermans ym. 1999). Beetasalpaajahoito tulisikin aina muistaa aloittaa riskipotilaille ennen kirurgista toimenpidettä eikä tällaisen potilaan beetasalpaajalääkitystä saisi yleensä lopettaa leikkauksen takia. Jo leikkaukseen lähettävän lääkärin kannattaa aloittaa beetasalpaajahoito, sillä käytännössä tätä potilaan ennusteeseen vaikuttavaa lääkitystä ei operoivassa yksikössä aina huomata antaa. Rytmihäiriöiden hoito Beetasalpaajat ovat sinussolmukkeen aktivaatioon ja eteis-kammiojohtumiseen vaikutuksen vuoksi myös rytmihäiriölääkkeitä (Vaugham Williamsin luokituksen ryhmä II). Beetasalpaajista sotaloli pidentää QT-aikaa, ja kaliumionikanavaan kohdistuvan vaikutuksensa takia se luetaan luokituksessa ryhmään III (repolarisaatioaikaa pidentävät lääkkeet). Beetasalpaajat vähentävät äkkikuoleman riskiä sydäninfarktin jälkeen (Huikuri ym. 2001). QT-aikaa pidentävältä sotalolilta tämä suojaava vaikutus kuitenkin puuttuu (Julian ym. 1982, Waldo ym. 1996). Beetasalpaajia on käytetty laajalti myös nopeiden eteisperäisten rytmihäiriöiden hoidossa. Heikentäessään sympaattista tonusta ne saattavat vähentää myös kammiolisälyöntien esiintyvyyttä. Kontrolloituihin tutkimuksiin perustuva näyttö lääkityksen tehosta on kuitenkin heikko, mutta toisaalta varsin monilla lisälyönneistä kärsivillä potilailla on muita aiheita beetasalpauksen aloittamiselle (esim. iskeeminen sydänsairaus). Muun rytmihäiriölääkityksen yhteydessä onkin tärkeää muistaa, että oireenmukaisen lääkityksen valinta ei saisi estää asianmukaista beetasalpausta niillä potilailla, joille se on aiheellista ennusteen parantamiseksi. Beetasalpaajilla on Suomessa vakiintunut asema eteisvärinäpotilaan kammiovasteen hidastamisessa ja eteisvärinän estossa rytminsiirron jälkeen. Kammiovasteen hidastamisessa ne ovatkin hyödyllisiä, erityisesti jos potilaan sympaattinen tonus on suuri (Fuster ym. 2001). Sekä epäselektiivinen propranololi että beeta 1 -selektiiviset atenololi ja metoprololi on osoitettu toimiviksi tässä tarkoituksessa. Beetasalpaajaan voidaan tarvittaessa yhdistää turvallisesti digitalis, jonka teho yksinään on heikko varsinkin sykkeen rasituksenaikaisen nopeutumisen estossa eteisvärinäpotilaalla. Beetasalpaajien asema rytminsiirrossa ja eteisvärinän estossa on paljon epävarmempi kuin niiden merkitys kammiovasteen hidastamisessa. Edes sotalolilla ei ole kontrolloiduissa tutkimuksissa osoitettu olevan tehoa lääkkeellisessä rytminsiirrossa (Fuster ym. 2001). Tämä lääke on kuitenkin todettu vaikuttavaksi eteisvärinän uusiutumisen estossa, mutta sen teho on ilmeisesti huonompi kuin amiodaronin tai kinidiinin, ja sotalolinkin käyttöön liittyy selkeä kääntyvien kärkien kammiotakykardian (TdP) riski (noin 3 %). Koska raseemisissa sotalolivalmisteissa mukana oleva D-sotaloli lisää kammioarytmioista kärsivien kuolleisuutta ja koska sydämen vajaatoimintaa potevat ovat herkkiä lääkkeen proarytmiselle vaikutukselle (Pratt ym. 1998), tulisikin potilaalle tehdä sydämen kaikututkimus ennen sotalolilääkityksen aloittamista rakenteellisen sydänsairauden (ja supistumishäiriön) pois sulkemiseksi (Fuster ym. 2001). Beetasalpaajien yhdistämistä IA-ryhmän lääkkeisiin (esim. kinidiini) tulee varoa, koska syke- 1277

taajuuden pieneneminen ja hidastunut AV-johtuminen merkitsevät näillä potilailla TdP-vaaran lisääntymistä. Sen sijaan beetasalpaajan ja pieniannoksisen amiodaronin yhdistäminen näyttäisi olevan suhteellisen turvallista (Boutitie ym. 1999). Sydämen vajaatoiminnan beetasalpaajahoito Beetasalpauksen aiheuttaman supistusvireyden heikkenemisen takia beetasalpaajat olivat pitkään vasta-aiheisia sydämen vajaatoimintaa potevilla (Lehtonen ja Nieminen 2001). Ensimmäiset laajat tutkimukset beetasalpauksen vaikutuksista vajaatoimintapotilaiden ennusteeseen tehtiin ISA-aktiivisilla beetasalpaajilla. Nämä olivatkin suhteellisen hyvin siedettyjä hoidon alussa, mutta pitkäaikaishoidossa ainakin joidenkin ISA-aktiivisten beetasalpaajien käyttöön liittyi vajaatoimintapotilaiden ennusteen huononeminen (The Xamoterol in Severe Heart Failure Study Group 1990). ISA-aktiivisia beetasalpaajia ei pidetäkään sopivina vajaatoiminnan hoitoon (Metra ym. 2000b). Bisoprolilla tehty CIBIS-II-tutkimus oli ensimmäinen yhtenäinen tutkimus, jossa beetasalpauksen suotuisa vaikutus sydämen vajaatoimintaa potevien kuolleisuuteen osoitettiin kiistattomasti (CIBIS-II investigators and committees 1999). Vajaatoimintapotilaiden kuolleisuus beetasalpaajaryhmässä osoittautui siinä noin kolmanneksen pienemmäksi kuin lumeryhmässä. Kuolleisuuden pieneneminen johtui äkkikuolemien ja sydämen vajaatoiminnan pahenemisesta aiheutuvien kuolemien vähenemisestä. Vastaava tulos saatiin sittemmin myös metoprololilla MERIT-HF-tutkimuksessa (Merit-HF Group 1999). Molempiin edellä mainittuihin tutkimuksiin otettiin lähinnä potilaita, jotka sairastivat lievää tai keskivaikeaa (NYHA II ja III) vajaatoimintaa. Karvedilolilla tehdyssä COPER- NICUS-tutkimuksessa osoitettiin sitten, että myös stabiilissa tilanteessa olevat vaikeaa (NYHA IV) sydämen vajaatoimintaa sairastavat potilaat hyötyvät tämän lääkityksen aloittamisesta (Packer ym. 2001). Koska karvediloli eroaa verisuonia laajentavan alfareseptorivaikutuksensa takia merkittävästi muista beetasalpaajista, eivät tällä lääkkeellä vaikeassa vajaatoiminnassa saadut suotuisat tulokset kuitenkaan ole välttämättä suoraan laajennettavissa muihin beetasalpaajiin (Hunt ym. 2001). Sydämen vajaatoiminnan hoitoon käytettävien beetasalpaajien kokonaiskulutus vastaa Suomessa vuorokausiannoksen perusteella laskettuna noin 150 000:ta potilasvuotta. Tämä määrä riittäisi hyvin kaikkien suomalaisten vajaatoimintapotilaiden hoitoon. Valtaosa näiden beetasalpaajien käytöstä tapahtuu kuitenkin verenpainetaudin tai sepelvaltimotaudin hoidossa. Arviolta vain noin 30 40 % suomalaisista vaajatoimintapotilaista saa beetasalpaajalääkitystä ja heistäkin valtaosa liian pienin annoksin, vaikka beetasalpaajahoito vaikuttaa merkitsevästi tämän huonoennusteisen potilasryhmän vuosikuolleisuuteen (hoidon NNT-luku noin 21). Muut hoitoaiheet Paitsi sydän- ja verisuonitaudeissa beetasalpaajilla on käyttöä monissa muissakin tautiryhmissä. Nämä lääkkeet vähentävät sympaattista tonusta, ja niitä käytetään jännittyneisyyden yhtenä hoitona. Beetasalpausta käytetään kokemusperäisesti myös essentiaalisen vapinan hoidossa, ja teho on ainakin niin uskottava, että kaikki beetasalpaajat on kielletty dopingaineina ammunnassa ja eräissä muissa käden tarkkuutta vaativissa lajeissa. Beetasalpaajat sopivat myös tyreotoksikoosin oireiden hoitoon. Bisoprololin, metoprololin, propranololin ja timololin käyttöaiheisiin kuuluu migreeniprofylaksia, jossa niiden vaikutus ilmeisesti perustuu aivoverisuoniston verenvirtauksen muuttuvuuden vähentämiseen. Timololia, betaksololia ja karteololia käytetään silmätippoina glaukooman hoitoon, ja tällöinkin ne voivat joskus aiheuttaa systeemivaikutuksia (esim. karteololin hyötyosuus silmätippakäytössä on yli 20 %). Beetasalpauksen haitat ja vasta-aiheet Beetasalpaajat hidastavat sykettä ja eteis-kammiojohtumista. Sairaan sinuksen oireyhtymää sairastavalle ne ovat vasta-aiheisia. Muillakin 1278 L. Lehtonen ja P. Pentikäinen

potilailla johtumisaikaa tulee seurata beetasalpaajalääkitystä aloitettaessa, ja kliinisiä oireita aiheuttava eteis-kammiokatkos beetasalpauksen yhteydessä johtaa joko hoidon lopettamiseen tai tahdistimen asentamiseen, jos beetasalpaaja on potilaan ennusteen kannalta välttämätön. Beetasalpauksen aiheuttama akuutti hidaslyöntisyys reagoi kuitenkin yleensä hyvin atropiinihoitoon. Beetasalpaajien eteis-kammiojohtumista hidastavat vaikutukset korostuvat, kun niitä käytetään yhdessä muiden johtumista hidastavien lääkeaineiden (etenkin verapamiilin tai diltiatseemin) kanssa. Beetasalpaajat ovat suhteellisesti vasta-aiheisia obstruktiivisesta keuhkosairaudesta kärsivillä. Varsinkin tupakoijilla keuhkoahtaumataudin ja sepelvaltimotaudin esiintyminen yhdessä on yleistä, joten hoitoja toteuttava lääkäri joutuu usein arvioimaan beetasalpauksen turvallisuutta tässä tilanteessa. Laajoja vertailevia tutkimuksia selektiivisten ja epäselektiivisten beetasalpaajien turvallisuudesta ei tällä potilasryhmällä ole tehty, ja beetasalpaajien ennustetutkimuksista on usein suljettu pois keuhkosairautta potevat. Käytännössä beeta 1 -selektiiviset salpaajat pienin annoksin aloitettuina ovat suhteellisen turvallisia myös näistä hengitystiesairauksista kärsivillä (Salpeter ym. 2001). Ainakin sydäninfarktipotilailla ennusteen parantaminen oikeuttaa myös tietoisen riskinoton (Chen ym. 2001). Beetasalpaajia pidettiin pitkään suhteellisesti vasta-aiheisina myös diabeetikoilla, koska beetasalpauksen arveltiin vaikuttavan kliinisesti merkittävällä tavalla tyypin II diabeetikoiden insuliinituotantoon ja peittävän mahdollisen hypoglykemian oireita insuliinihoidossa olevilla diabeetikoilla. UKPDS- ja DIGAMI-tutkimukset ovat kuitenkin kiistatta osoittaneet beetasalpauksen hyödyllisyyden myös tyypin II diabeetikoille, joten beetasalpaajahoito tulee toteuttaa diabeetikoilla samoin edellytyksin kuin muissakin potilasryhmissä (Malmberg ym. 1997, UK Prospective Diabetes Study Group 1998). Vaikka useat ei-isa-aktiiviset beetasalpaajat pienentävät lievästi seerumin HDL-kolesterolipitoisuutta ja suurentavat trigylseridipitoisuutta, ei tällä ominaisuudella näytä olevan merkitystä lääkkeen sekundaaripreventiivisen tehon kannalta. Ääreisverenkierron heikkeneminen ja impotenssi ovat tyypillisiä beetasalpauksen sivuvaikutuksia. Varsinkin katkokävelyoireesta kärsivälle sepelvaltimotautipotilaalle beetasalpauksen aloittaminen saattaa olla ongelmallista. Toisaalta ei ole selkeää näyttöä siitä, että beetasalpaus lyhentäisi merkitsevästi katkokävelypotilaiden kävelymatkaa (Radack ja Deck 1991, Aronow ja Ahn 2001). Jos perusteet ennusteen parantamiseen sydäninfarktin jälkeen tai sydämen vajaatoiminnassa ovat olemassa, tulee beetasalpaus aloittaa näillekin potilaille. Tällöin ensisijainen lääke on verisuonia laajentava beetasalpaaja. Päätelmät Beetasalpaajat ovat yksi verenpainetaudin hoidon ensisijainen lääkeryhmä. Kaikki beetasalpaajat, joiden käyttöaiheisiin kuuluu tämän taudin hoito, ovat kyseisessä tilanteessa tehokkaita ja turvallisia ja lääkkeen valinta voikin perustua kunkin potilaan osalta yksilölliseen arvioon hoidon siedettävyydestä ja hoitomyöntyvyydestä. Beetasalpaajien tehoa sydäntapahtumien primaaripreventiossa ei kuitenkaan ole lopullisesti osoitettu. Sen sijaan beetasalpaajat ovat erittäin tehokas lääkeaineryhmä sydäntapahtumien sekundaaripreventiossa sepelvaltimotautipotilailla ja estämässä erityyppisten leikkausten sydänkomplikaatioita riskipotilailla. Laajoissa ennus- Taulukko 4. Suomessa oraalisesti käytetyt beetasalpaajat vuorokausiannoksina (DDD) ja hoidon kustannukset vuoden 2000 tukkumyyntihinnoin (Lääkelaitos 2001). Lääkeaine DDD DDD/ 1 000 mk/ mk/ (mg) 1 000 as/vrk v hoitovrk Asebutololi 400 1,75 6 401 3,65 Atenololi 75 7,7 22 060 2,86 Betaksololi 20 2,24 6 645 2,97 Bisoprololi 10 9,30 42 428 4,56 Karvediloli 37,5 3,58 30 035 8,39 Labetaloli 600 0,13 1 203 9,25 Metoprololi 150 17,14 79 485 4,64 Pindololi 150 1,14 3 026 2,65 Propranololi 160 2,01 5 497 2,73 Seliprololi 200 2,92 13 516 3,49 Sotaloli 160 3,87 11 823 3,06 Timololi 20 0,16 500 3,12 1279

tetutkimuksissa sekä selektiiviset että epäselektiiviset beetasalpaajat ovat antaneet hyvän tehon sydäninfarktin jälkeen. Sydämen vajaatoiminnan hoidossa sen sijaan vain beeta 1 -selektiivisillä salpaajilla metoprololilla ja bisoprololilla sekä verisuonia laajentavalla alfa-beetasalpaaja karvedilolilla on osoitettu olevan merkitsevä ennustetta parantava vaikutus. Tässä käyttötarkoituksessa ISA-aktiivisilla salpaajilla on tutkimuksissa saatu huonot tulokset. Beeta 1 -selektiiviset salpaajat ovat Suomessa eniten käytetty beetasalpaajaryhmä (taulukko 4). Tämä on näytön, lääkkeiden siedettävyyden ja kustannusten osalta hyvin perusteltua. Karvediloli soveltuu verisuonia laajentavien ominaisuuksiensa vuoksi kuitenkin beeta 1 -selektiivisiä salpaajia varmemmin sydämen vaikeaa vajaatoimintaa potevien hoitoon. Kirjallisuutta Aronow WS, Ahn C. Effect of beta blockers on incidence of new coronary events in older persons with prior myocardial infarction and symptomatic peripheral arterial disease. Am J Cardiol 2001; 87:1284 6. Beta-Blocker Heart Attack Trial Group (BHAT). A randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction. I. Mortality results. JAMA 1982;247:1707 14. Boissel JP, Leizorovicz A, Picolet H, Ducruet T. Efficacy of acebutolol after acute myocardial infarction (the APSI trial). The APSI Investigators. Am J Cardiol 1990;66:24C 31C. Boutitie F, Boissel JP, Connolly SJ, ym. Amiodarone interaction with betablockers: analysis of the merged EMIAT (European Myocardial Infarct Amiodarone Trial) and CAMIAT (Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Trial) databases. The EMIAT and CAMIAT Investigators. Circulation 1999;99:2268 75. Chen J, Radford MJ, Wang Y, Marciniak TA, Krumholz HM. Effectiveness of beta-blocker therapy after acute myocardial infarction in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. J Am Coll Cardiol 2001;37:1950 6. Cheymol G, Poirier JM, Carrupt PA, ym. Pharmacokinetics of betaadrenoceptor blockers in obese and normal volunteers. Br J Clin Pharmacol 1997;43:563 70. CIBIS-II investigators and committees: The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet 1999;353:9 13. Dargie HJ. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial. Lancet 2001;357:1385 90. First International Study of Infarct Survival Collaborative Group (ISIS-1). Randomised trial of in-travenous atenolol among 16 027 cases of suspected acute myocardial infarction. Lancet 1986;2:57 66. Fleisher LA, Eagle KA. Clinical practice. Lowering cardiac risk in noncardiac surgery. N Engl J Med 2001;345:1677 82. Fuster V, Ryden LE, Asinger RW, ym. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: executive summary. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines and Policy Conferences (Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation): developed in collaboration with the North American Society of Pacing and Electrophysiology. J Am Coll Cardiol 2001;38:1231 66. Hjalmarson A, Elmfeldt D, Herlitz J, ym. Effect on mortality of metoprolol in acute myocardial infarction. A double-blind randomised trial. Lancet 1981;2:823 7. Hjalmarson A. Cardioprotection with beta-adrenoceptor blockers. Does lipophilicity matter? Basic Res Cardiol 2000;95 (Suppl 1):I41 5. Huikuri HV, Castellanos A, Myerburg RJ. Sudden death due to cardiac arrhythmias. N Engl J Med 2001;345:1473 82. Hunt SA, Baker DW, Chin MH, ym. ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult: executive summary. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart failure). J Am Coll Cardiol 2001;38 (7):2101 13. Julian DG, Prescott RJ, Jackson FS, Szekely P. Controlled trial of sotalol for one year after myocardial infarction. Lancet 1982;1:1142 7. Lehtonen L, Nieminen MS. Sydämen vajaatoiminnan beetasalpaajahoito. Suom Lääkäril 2001;35:3455 61. Lääkelaitos. Suomen Lääketilasto 2000. Helsinki 2001. Malmberg K, Ryden L, Hamsten A, Herlitz J, Waldenstrom A, Wedel H. Mortality prediction in diabetic patients with myocardial infarction: experiences from the DIGAMI study. Cardiovasc Res 1997;34:248 53. Mangano DT, Layug EL, Wallace A, Tateo I. Effect of atenolol on mortality and cardiovascular morbidity after noncardiac surgery. Multicenter Study of Perioperative Ischemia Research Group. N Engl J Med 1996;335:1713 20. Medical Research Council (MRC) Working Party. MRC trial of treatment of mild hypertension: principal results. BMJ (Clin Res Ed) 1985; 291:97 104. Medical Research Council (MRC). Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. BMJ 1992;304:405 12. Merit-HF Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999;353:2001 7. Metra M, Giubbini R, Nodari S, Boldi E, Modena MG, Dei Cas L. Differential effects of beta-blockers in patients with heart failure: a prospective, randomized, double-blind comparison of the long-term effects of metoprolol versus carvedilol. Circulation 2000(a); 102:546 51. Metra M, Nodari S, Boldi E, Dei Cas L. Selective or nonselective betaadrenergic blockade in patients with congestive heart failure. Cur Cardiol Rep 2000(b);2:252 7. Nieminen MS, Lehtonen L. Sepelvaltimotauti. Kirjassa: Neuvonen P, Himberg J-J, Huupponen R, Ylitalo P, toim. Kliininen farmakologia. Kandidaattikustannus Oy 2002 (painossa). Packer M, Coats AJS, Fowler MB, ym. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001;344:1651 8. Pentikäinen, P: Kardiovaskulaarinen lääkehoito. Kirjassa: Heikkilä J, Huikuri H, Luomanmäki K, Nieminen MS, Peuhkurinen K, toim. Kardiologia. Jyväskylä: Kustannus Oy Duodecim 2000, s. 984 96. Poldermans D, Boersma E, Bax JJ, ym. The effect of bisoprolol on perioperative mortality and myocardial infarction in high-risk patients undergoing vascular surgery. Dutch Echocardiographic Cardiac Risk Evaluation Applying Stress Echocardiography Study Group. N Engl J Med 1999;341:1789 94. Pratt CM, Camm AJ, Cooper W, ym. Mortality in the Survival With Oral D-sotalol (SWORD) trial: why did patients die? Am J Cardiol 1998; 81:869 76. Radack K, Deck C. Beta-adrenergic blocker therapy does not worsen intermittent claudication in subjects with peripheral arterial disease. A meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 1991;151:1769 76. Roberts R, Rogers WJ, Mueller HS, ym. Immediate versus deferred betablockade following thrombolytic therapy in patients with acute myocardial infarction. Results of the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) II-B Study. Circulation 1991;83:422 37. Ryden L, Ariniego R, Arnman K, ym. A double-blind trial of metoprolol in acute myocardial infarction. Effects on ventricular tachyarrhythmias. N Engl J Med 1983;308:614 8. Salpeter S, Ormiston T, Salpeter E. Cardioselective beta-blocker use in patients with reversible airway disease (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2001;2:CD002992. Staessen JA, Wang JG, Thijs L. Cardiovascular protection and blood pressure reduction: a meta-analysis. Lancet 2001;358:1305 15. The IPPPSH Collaborative Group: Cardiovascular risk and risk factors in a randomized trial of treatment based on the beta-blocker oxprenolol: the International Prospective Primary Prevention Study in Hypertension (IPPPSH). J Hypertens 1985;3:379 92. The MIAMI Trial Research Group. Metoprolol in acute myocardial infarction. Mortality. Am J Cardiol 1985;56:15G 22G. The Xamoterol in Severe Heart Failure Study Group: Xamoterol in severe heart failure. Lancet 1990;336:1 6. UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS 39). Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: BMJ. 1998;317:713 20. 1280 L. Lehtonen ja P. Pentikäinen

Waldo AL, Camm AJ, deruyter H, ym. Effect of d-sotalol on mortality in patients with left ventricular dysfunction after re-cent and remote infarction. The SWORD Investigators. Survival With Oral d-sotalol. Lancet 1996;348:7 12. Wikstrand J, Warnold I, Olsson G, Tuomilehto J, Elmfeldt D, Berglund G. Primary prevention with metoprolol in patients with hypertension. Mortality results from the MAPHY study. JAMA 1988;259:1976 82. Wilhelmsen L, Berglund G, Elmfeldt D, ym. Beta-blockers versus diuretics in hypertensive men: main results from the HAPPHY trial. J Hypertens 1987;5:561 71. Willerson JT, Maseri A, Sleight P, Sobel B. Coronary artery disease: medical treatment. Kirjassa: Willerson JT, Cohn JN, toim. Cardiovascular Medicine. New York: Churchill Livingstone Inc., 1995, s. 544 616. LASSE A. LEHTONEN, dosentti lasse.lehtonen@hus.fi Helsingin yliopiston kliininen laitos, kliinisen farmakologin yksikkö PL 22, 00014 Helsingin yliopisto PERTTI J. PENTIKÄINEN, professori HUS:n sisätautien klinikka Meilahden sairaala PL 340, 00029 HUS 1281