Eräitä kliinisen farmakologian peruskysymyksiä

Transkriptio

1 64. Eräitä kliinisen farakologian peruskysyyksiä Eräitä kliinisen farakologian peruskysyyksiä Iän vaikutus Vastasyntyneet ja pikkulapset Vastasyntyneillä ruoansulatuskanavan rakenne ja toiinnat ovat kypsyättöiä ensiäisten kuukausien aikana, ja tää vaikuttaa yös lääkeaineiden ieytyiseen suun kautta annettaessa. Lihakseen annettujen lääkkeiden ieytyisnopeuteen vaikuttaa. paikallinen verenkierto. Lihasassan vähäisyys vaikeuttaa lihakseen annon ahdollisuuksia. Monet lääkeaineet ieytyvät huoattavassa äärin iholta, erityisesti ihon ollessa vaurioitunut. Vastasyntyneillä ihon pinta-ala suhteessa kehon painoon on suurepi kuin yöheällä iällä ja iho on hyvin läpäisevää. M. paikallisesti käytettävät kortikosteroidit voivat aiheuttaa pikkuvauvoille systeeisiä sivuvaikutuksia. Ihottuien hoidossa tulisikin käyttää ahdollisian pieniä steroidiääriä ja ietoja steroideja. Aniliinivärit saattavat ieytyä iholta ja johtaa etheoglobineiaan. Ainoglykosidi-polyyksiinisprayt ovat joskus aiheuttaneet kuulon pysyvän enetyksen. Myös heksaklorofeeni saattaa ieytyä iholta. Ranskassa oli v erääseen vauvanhoitotalkkiin joutunut valistusvirheen takia 6,5 % heksaklorofeenia ja se aiheutti yli 200 lapselle vakavan yrkytyksen. Tähän liittyi ihottua, kuue ja vaikeita neurologisia oireita. Kaikkiaan 36 lasta kuoli. Vastasyntyneillä kudosten koostuus on erilainen kuin leikkiikäisten lasten ja aikuisten kudosten. Vesipitoisuus on vastasyntyneillä suurepi ja erityisesti keskosilla rasvan osuus vähäisepi (n. 3 % painosta) kuin täysiaikaisena syntyneillä (n. 12 %) tai aikuisilla (18 20 %). Veden ja rasvan äärä vaikuttaa. rasvaliukoisten ja vesiliukoisten lääkeaineiden jakautuistilaan. Vastasyntyneillä veri-aivoeste on puutteellisesti kehittynyt. Veriaivoeste suojelee keskusherostoa haitallisilta aineilta. Vastasyntyneellä lääkeaineiden sitoutuinen proteiiniin on plasassa vähäisepää kuin aikuisella. Tää johtuu. albuiinin ja orosou- ieytyinen per os i.. iho jakautuinen 981

2 Käytännön lääketurvallisuuteen liittyviä näkökohtia etabolia ja erittyinen kernikterusvaara koidin pienestä pitoisuudesta. Suuret rasvahappojen ja bilirubiinin pitoisuudet voivat yös estää lääkkeiden sitoutuista. Vastasyntyneillä ja varsinkin keskosilla eräät aksan etaboliset tapahtuat,. glukuronidikonjugaatio, ovat puutteellisesti kehittyneet. Täysiaikaisina syntyneiden lääkeaineetabolia kehittyy lähes noraaliksi 2 3 ensiäisen viikon kuluessa. Keskosilla aksan toiinta saattaa olla vajavaista useiden kuukausien ajan. Vastasyntyneen unuaiset toiivat huonoin kuin aikuisen, ehkä noin kolasosan teholla. Virtsaan erittyvien lääkeaineiden eliinaatio onkin vastasyntyneessä hitaapaa. Vastasyntyneiden lääkehoidossa tulisi välttää lääkkeitä, jotka lisäävät kernikteruksen eli bilirubiinienkefalopatian vaaraa. M. bilirubiinin konjugaation esto, bilirubiinin syrjäytyinen albuiinista tai lääkkeiden heolysoiva vaikutus saattavat lisätä kernikterusta. Leikki-ikäiset ja vanheat lapset 1 3 vuoden iässä aksan suhteellinen koko on suuri. Myös lääkeaineetabolia on nopeaa ja onien aineiden puoliintuisajat ovat lyhyepiä kuin vastasyntyneillä tai aikuisilla. Murrosikään tultaessa lääkeetabolia ja useipien lääkkeiden erittyinen alkavat olla saalla tasolla kuin aikuisiällä. Lääkehoito ei saisi häiritä lasten noraalia kehitystä. M. kortikosteroidit ja anaboliset steroidit voivat johtaa pituuskasvun hidastuiseen, jopa pysähtyiseen. Myös afetaiini ja etyylifenidaatti, joita on käytetty levottoien lasten ja nuorten rauhoittaiseen (huoaa paradoksaalinen vaikutus) hidastavat kasvua. Tetrasykliinien käyttö voi alle 7-vuotiailla lapsilla johtaa haasvaurioon. Lapsia saattaa olla vaikeaa saada suhtautuaan hoitoon yönteisesti. Hyvänakuiset ikstuurat helpottavat usein lasten lääkehoitoa. Vanhukset ieytyinen jakautuinen Vanhetessa eliistössä tapahtuu runsaasti fysiologisia uutoksia. Näiden seurauksena lääkkeiden vaiheet ja vaikutukset voivat uuttua. Vanhuksilla on usein oat tyypilliset sivuvaikutus-, yhteisvaikutus- ja yös hoitoyöntyvyysongelansa. Yleensä lääkkeiden ieytyinen on vanhuksilla yhtä hyvä kuin nuoreillakin. Kuitenkin. ieytyisnopeus voi hidastua esi. fyysisen aktiivisuuden vähentyessä. Alkureitin (ensikierron) etabolia voi vähentyä ja johtaa hyötyosuuden lisääntyiseen. Vanhuksilla plasan albuiinipitoisuus voi olla vähentynyt, yleensä sairauksien vaikutuksesta. Tällöin vapaan lääkkeen osuus plasassa lisääntyy, ikä voi puolestaan johtaa lääkevaikutuksen te- 982

3 64. Eräitä kliinisen farakologian peruskysyyksiä hostuiseen utta yös lääkkeen jakautuistilavuuden ja eliinaationopeuden uutokseen. Orosoukoidin pitoisuus on vanhuksilla usein suurentunut. Tään seurauksena eäksisten lääkeaineiden sitoutuinen voi olla runsaapaa kuin nuoreilla potilailla. Se voi johtaa esierkiksi propranololin tai lidokaiinin pitoisuuksien suureneiseen plasassa ilan, että vaikuttava (vapaa) lääkepitoisuus olisi lisääntynyt. Vanhetessa kudosten vesipitoisuus vähenee ja rasvapitoisuus lisääntyy. Tään seurauksena rasvaliukoisten lääkeaineiden, esierkiksi diatsepaain, jakautuistilavuudet suurenevat ja puoliintuisajat pitenevät. Vesiliukoiset lääkeaineet jakautuvat pienepään tilaan ja niiden pitoisuudet plasassa tulevat suureiksi. Lääkeaineetabolia hidastuu vain hiean ikääntyisen yötä, noin %, ellei aksassa ole spesifisiä sairauksia. Munuaisten toiinta heikkenee selvästi vanhetessa. Lääkkeiden erittyinen virtsaan hidastuu noin 1 % vuodessa ikävuoden jälkeen. Lääkeaineet, jotka erittyvät runsaasti uuttuattoina virtsaan ja joiden terapeuttinen leveys on pieni, saattavat kuuloitua vanhuksilla haitallisessa äärin, ikäli annosta ei pienennetä (taulukko 64-1). Koska lääkeaineiden puoliintuisajat ovat vanhuksilla pitkiä, vakaa tila saavutetaan annoksen uuttuisen jälkeen yöhein kuin nuoreilla potilailla. Saa lääkepitoisuus voi aiheuttaa vanhuksille erilaisia vaikutuksia kuin nuoreille potilaille. Tää voi johtua latenteista sairauksista tai reseptoriherkkyyden uutoksista. Lääkkeet aiheuttavat vanhuksille helposti sivuvaikutuksia. Antikolinergisesti vaikuttavat psyykenlääkkeet, esi. fentiatsiinit, aitriptyliini ja doksepiini, aiheuttavat usein uetusta, virtsaretentiota, sekavuutta sekä uisti- ja puhevaikeuksia. Myös ahdaskulaglaukooa voi vaikeutua tai potilaalla voi esiintyä silän ukautuishäiriöitä. Psyykenlääkkeiden, erityisesti fentiatsiinien aiheuttaia ekstrapyraidaalioireita ilenee vanhuksilla helposti. Unilääkkeet voivat aiheuttaa sekavuutta. Verenpaineen äkillinen alentainen voi huonontaa aivoverenkiertoa ja johtaa suorituskyvyn heikkeneiseen ja kollapseihin. Sypatolyytit,. beetasalpaajat, voivat aiheuttaa asennusta. Useat tulehduskipulääkkeet, kortikosteroidit ja eräät verenpainelääkkeet voivat aiheuttaa nesteretentiota. Latentti diabetes saattaa anifestoitua diureettien ja kortikosteroidien vaikutuksesta. Muita tavallisia sivuvaikutuksia ovat esi. diureettien aiheuttaat elektrolyyttihäiriöt ja voiattouus sekä verisuonia laajentavien lääkkeiden aiheuttaa hypotensio ja kollapsitaipuus. Digitalisintoksikaatiot ja lääkkeiden aiheuttaat heatologiset reaktiot,. ianseriinin aiheuttaa agranulosytoosi, ovat vanhuksilla tavallisepia kuin nuoreilla. Monesti vanhukset joutuvat käyttäään useita lääkkeitä saanaikaisesti. Tästä seuraa helposti yhteisvaikutuksia, jotka saattavat olla hankaliakin. Digitalisintoksikaatio voi anifestoitua diureettien ai- Taulukko Eräitä lääkeaineita, jotka erittyvät virtsaan uuttuattoina ja joiden annoksia tulee pienentää vanhusten ja unuaisten vajaatoiintaa sairastavien hoidossa. Digoksiini Atenololi Sotaloli Aantadiini Ainoglykosidit (. gentaysiini) Etabutoli Metforiini etabolia eritys vakaa tila farakodynaiikan erot autonoiset keskusherosto uut yhteisvaikutukset 983

4 Käytännön lääketurvallisuuteen liittyviä näkökohtia hoitoyöntyvyys uita näkökohtia heuttaan hypokaleian vaikutuksesta. Glipitsidin ja glibenklaidin teho saattaa voiistua. suuria reua-analgeettiannoksia käytettäessä. Eräiden psyykenlääkkeiden, parkinsonisilääkkeiden ja uiden antikolinergisesti vaikuttavien lääkkeiden saanaikainen käyttö voi johtaa antikolinergisen vaikutuksen kuulaatioon ja aiheuttaa. uetusta, virtsaretentiota ja sekavuutta. Iäkkäillä potilailla on onesti vaikeuksia noudattaa annosteluohjeita, ja yös hoitoyöntyvyyteen tulee kiinnittää huoiota. Lääkkeen annon yksinkertaistainen, tablettien äärän iniointi ja joskus yhdistelävalisteiden käyttö sekä annostelurasiat parantavat hoitoyöntyvyyttä. Hoito-ohjeet on tärkeää antaa kirjallisina. Eräissä tapauksissa hoitoyöntyvyyttä voidaan seurata ittaaalla lääkeainepitoisuuksia. Vanhusten lääkinnässä on tärkeää aloittainen pienellä lääkeannoksella, lääkevaikutuksen tarkka seuranta ja annosten suurentainen tarpeen ukaan. Painon ja fysiologisen iän huoioon ottainen auttavat oikean lääkeannoksen löytäisessä. Potilaskohtaiset erot ovat vanhuksilla hyvin suuria. Liian oniutkaista ja runsasta lääkitystä tulee välttää. Lääkehoidon ahdollisuudet. deentian ehkäisyyn ja korjaaiseen ovat vielä rajalliset. Toisaalta on tärkeää uistaa, että lääkkeet voivat olla syynä vanhuksen yleiskunnon ja henkisen suorituskyvyn roahtaiseen. Lääkitys aksa- ja unuaissairauksien yhteydessä Maksasairaudet Lääkkeen annostelu (lääkeannoksen äärääinen * ) lievää aksasairautta sairastaville on harvoin ongelallista. Sen sijaan vaikeassa aksan vajaatoiinnassa tapahtuu usein uutoksia lääkeaineiden sitoutuisessa proteiiniin, aksan verenvirtauksessa, lääkeaineiden jakautuisessa, etaboliassa ja reseptoriherkkyydessä. Monet lääkeaineet voivat provosoida aksakooan vaikean aksan vajaatoiinnan yhteydessä. Tällaisia aineita ovat. useat analgeetit, sedatiivit ja uut psyykenlääkkeet. Myös diureetit voivat aiheuttaa aksakooan, ahdollisesti aiheuttaalla elektrolyyttihäiriöitä ja huonontaalla aksan perfuusiota. Suun kautta otettavien antikoagulanttien ja diabeteslääkkeiden teho lisääntyy vaikean aksavaurion yhteydessä. *Huoaa, että lääkkeen annostelu ja antainen ovat kaksi eri asiaa. Annostelu tarkoittaa annoksen äärittäistä tai annoksiin jakaista. Etenkin huoliattoassa ainoskielessä puhutaan annostelusta, kun tarkoitetaan yksinkertaisesti lääkkeen antaista. Kupaakin teriä tarvitaan, joten niitä ei pidä sekoittaa keskenään. 984

5 64. Eräitä kliinisen farakologian peruskysyyksiä Taulukko Esierkkejä aksassa etaboloituvista lääkeaineista ryhiteltynä aksapuhdistuan perusteella. Lääkkeet, joiden puhdistua on riippuvainen ak- san entsyaattisesta kapasiteetista Lääkkeet, joiden puhdistua on riippuvainen aksan verivirtauksesta Runsaasti proteiineihin Vähän proteiineihin sitoutuvat sitoutuvat Lidokaiini Fenytoiini Teofylliini Propranololi Diatsepaai Fenatsoni Verapaiili Sulfonyyliureat Parasetaoli Orgaaniset nitraatit Varfariini Morfiini Klooriproatsiini Petidiini Klindaysiini Propoksifeeni Kinidiini Trisykliset asennuslääkkeet Kloetiatsoli Hydrokortisoni Lääkeaineet voidaan jakaa aksapuhdistuansa perusteella kahteen pääryhään. Ensiäiseen ryhään kuuluvat lääkkeet, joiden puhdistuaa rajoittavana tekijänä on aksan verenvirtaus (taulukko 64-2). Maksa kykenee eliinoiaan näistä lähes kaiken verivirran ukana tulevan lääkeaineen. On huoattava, että yös sydänperäiset y. aksan ulkopuoliset, utta aksan verenkiertoa häiritsevät tekijät vaikuttavat tällaisten lääkkeiden puhdistuaan. Lääkkeet, joilla suun kautta otettuina on runsas alkureitin etabolia, kuuluvat yleensä tähän ryhään. Niiden puhdistuaa rajoittavana tekijänä on siis aksan verenvirtaus. Alkureitin etabolia voi vähentyä tai jäädä kokonaan pois vaikeassa aksasairaudessa, ja tällöin hyötyosuus voi huoattavasti lisääntyä. Toisen ryhän uodostavat ne lääkeaineet, joiden puhdistaaan äärää lähinnä aksan entsyaattinen kapasiteetti. Mikäli tällaiset lääkkeet ovat runsaasti plasan proteiiniin sitoutuneita, voi vapaan lääkeaineen osuus lisääntyä aksasairauksien yhteydessä ja etabolianopeus jopa kiihtyäkin. Taulukossa 64-3 on esitetty odotettavissa olevia uutoksia lääkeaineiden hyötyosuudessa ja eliinaationopeudessa potilailla, joilla on huoattava aksan toiinnan häiriö. verenvirtauksen vaikutus etaboliakyvyn vaikutus Taulukko Odotettavissa olevia uutoksia lääkeaineiden hyötyosuudessa ja eliinaatiossa potilailla, joilla on aksan toiinnan häiriö. Lääkeaine Hyötyosuuden Eliinaation lisääntyinen hidastuinen Kloetiatsoli Propranololi ++ + Labetaloli ++ + Verapaiili Propoksifeeni Diatsepaai +++ Klopoksidi +++ Nitratsepaai +++ Fenytoiini ++ Teofylliini +++ Glibenklaidi ++ = ei uutosta; +, ++, +++ = pieni, kohtalainen, suuri uutos 985

6 Käytännön lääketurvallisuuteen liittyviä näkökohtia Munuaisten vajaatoiinta hypoalbuineia puhdistua Vaikeassa unuaisten vajaatoiinnassa tapahtuu uutoksia lääkkeiden erittyisessä, proteiiniin sitoutuisessa ja reseptoriherkkyydessä. Nefroottisessa oireyhtyässä potilas enettää albuiinia virtsaan ja plasan albuiini vähenee. Erityisesti happaien lääkeaineiden sitoutuinen voi vähentyä hypoalbuineiassa, utta saa iliö voi tapahtua ureiassa uustakin syystä, ilan hypoalbuineiaa. Eäksisten lääkkeiden sitoutuinen säilyy yleensä lähes uuttuattoana. Vapaan lääkeaineen osuuden lisääntyisen vuoksi esierkiksi fenytoiinin pitoisuus-vaikutussuhteet ovat ureiapotilailla vaikeain tulkittavissa. Vapaan lääkeaineen pitoisuus voi säilyä ennallaan, vaikka kokonaispitoisuus (vapaa + proteiiniin sitoutunut) vähenee. Jos erittyinen unuaisten kautta on tärkeää lääkeaineen eliinaatiolle ja jos kreatiniinipuhdistua on erkittävästi vähentynyt, tulee lääkkeen ylläpitoannosta pienentää varsinkin, jos lääkeaineen terapeuttinen leveys on pieni. Annosta voidaan pienentää harventaalla antoväliä, pienentäällä kerta-annoksia tai uuttaalla sekä annosta että antoväliä. Taulukko Eräiden lääkeaineiden keskiääräisiä puoliintuisaikoja anuurisilla potilailla sekä potilailla, joiden unuaiset toiivat noraalisti. Lääkeaine Noraali Anuurinen toiinta potilas T 1/2 (h) T 1/2 (h) G-penisilliini 0,5 24 Erytroysiini 1,5 5 Gentaysiini 2,5 35 Vankoysiini Tetrasykliini 9 90 Digoksiini Rifapisiini 3 3 Taulukossa 64-4 on esitetty eräiden lääkkeiden puoliintuisaikoja henkilöillä, joiden unuaiset toiivat noraalisti, ja anuurisilla henkilöllä, joilla kreatiniinipuhdistua on käytännöllisesti katsoen oleaton. Pertti J. Neuvonen 986