Käypä hoito -suositus Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Nefrologiyhdistyksen asettama työryhmä Duodecim 2007;123(20):2510 4 Käypä hoito -suositus perustuu systemaattisesti koottuun tutkimustietoon, jonka näytön aste, luotettavuus, arvioidaan alla olevan taulukon mukaan. Suositus on tarkoitettu tukemaan päätöksiä sekä kliinisissä tilanteissa että potilasryhmien hoitoa suunniteltaessa. Paikalliset versiot saattavat tarkentaa esim. sairaanhoitopiirin käytäntöä yksityiskohdissa. Suositus ja näytönastekatsaukset päivitetään kolmen vuoden välein elektronisina, päivitystiivistelmät julkaistaan Duodecim-lehdessä. Suosituksen kirjoittajien sidonnaisuudet näkyvät elektronisissa versioissa. Kommentit ja kehittämisehdotukset voidaan lähettää Internetissä www.kaypahoito.fi/ palaute tai lähettämällä se osoitteeseen Käypä hoito, Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, PL 713, 00101 Helsinki. Näytön varmuusasteen ilmoittaminen Käypä hoito -suosituksissa Koodi Näytön aste selitys A Vahva tutkimusnäyttö Useita menetelmällisesti tasokkaita 1 tutkimuksia, joiden tulokset samansuuntaiset B Kohtalainen tutkimusnäyttö Ainakin yksi menetelmällisesti tasokas tutkimus tai useita kelvollisia 2 tutkimuksia C Niukka tutkimusnäyttö Ainakin yksi kelvollinen tieteellinen tutkimus D Ei tutkimusnäyttöä Asiantuntijoiden tulkinta (paras arvio) tiedosta, joka ei täytä tutkimukseen perustuvan näytön vaatimuksia 1 Menetelmällisesti tasokas = vahva tutkimusasetelma (kontrolloitu koeasetelma tai hyvä epidemiologinen tutkimus), tutkittu väestö ja käytetty menetelmä soveltuvat perustaksi hoitosuosituksen kannanottoihin. 2 Kelvollinen = täyttää vähimmäisvaatimukset tieteellisten menetelmien osalta; tutkittu väestö ja käytetty menetelmä soveltuvat perustaksi hoitosuosituksen kannanottoihin. Vastuun ra jaus Käypä hoito -suositukset ovat parhaiden asiantuntijoiden laatimia yhteenvetoja yksittäisten sairauksien diagnostiikan ja hoidon vaikuttavuudesta. Ne eivät korvaa lääkärin tai muun terveydenhuollon ammattilaisen omaa arviota yksittäisen potilaan parhaasta mahdollisesta diagnostiikasta ja hoidosta hoitopäätöksiä tehtäessä. 2509 2769
Käypä hoito -suositus Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Nefrologiyhdistyksen asettama työryhmä Aiheen rajaus Suositus koskee diabeteksen komplikaation diabeettisen nefropatian ehkäisyä ja hoitoa. * Suositus ei käsittele diabeetikon munuaisten kroonisen vajaatoiminnan hoitoa, dialyysihoitoa eikä munuaisensiirtoa. * Suositus ei koske lapsia. Kohderyhmä Diabeetikoita hoitavat lääkärit ja muut hoitoon osallistuvat terveydenhuollon ammattilaiset. Keskeinen sisältö Nefropatian kehittymisen tärkeät riskitekijät ovat huono glukoositasapaino, kohonnut verenpaine, tupakointi ja perinnölliset tekijät. Nefropatian varhaisin merkki on jatkuva mikroalbuminuria. Mikroalbuminuriaa tulee seuloa vuosittain tyypin 1 diabeetikoilta taudin kestettyä yli viisi vuotta ja tyypin 2 diabeetikoilta heti taudin toteamisen jälkeen. Seulontamenetelmänä käytetään ajastettua albumiinin yökeräystä tai virtsan albumiini- ja kreatiniinipitoisuuden suhteen määritystä kertanäytteestä. Mikroalbuminurian tai proteinurian tutkimisen ohella määritetään vuosittain laskennallinen glomerulusten suodatusnopeus (glomerular filtration rate, egfr). Nefropatian ehkäisyssä ja hoidossa tärkeää on kohonneen verenpaineen hoito, mahdollisimman hyvä glukoositasapaino ja tupakoimattomuus. ACE:n estäjät ja angiotensiinireseptorin antagonistit ovat ensisijaisia lääkkeitä diabeettisen nefropatian ehkäisyssä ja hoidossa. Määritelmät Mikroalbuminurian ja proteinurian määritelmät on esitetty taulukossa 1. Nefropatia on yleisnimitys munuaissairaudelle. Esiintyvyys ja ilmaantuvuus Tyypin 1 diabetes: * Noin 20 30 %:lla tyypin 1 diabeetikoista havaitaan mikroalbuminuriaa taudin kestettyä 15 vuotta. Noin puolella heistä se etenee munuaisten manifestoituneeksi vajaatoiminnaksi. Osalla mikroalbuminuria voi korjaantua tai pysyä entisellään. Tämä riippuu keskeisesti plasman glukoosipitoisuuden ja verenpaineen hoitotasapainosta [1 5]. * Eteneminen loppuvaiheen vajaatoimintaan on vähentynyt viime vuosikymmeninä. Suomalaisessa 20 000 potilaan aineistossa vuosilta 1965 99 tila eteni vajaatoimintaan vain 632 potilaalla. Kumulatiivinen ilmaantuvuus oli 2,2 % ja 7,8 % taudin kestettyä 20 ja 30 vuotta [6]. Tyypin 2 diabetes: * Mikroalbuminuriaa esiintyy yleisesti taudin toteamisen aikaan [7, 8] A. Vuoden 1990 suomalaisessa aineistossa mikroalbuminuria todettiin noin 20 %:lla tyypin 2 diabeetikoista jo taudin diagnoosin teon hetkellä. * Kymmenen vuoden kuluttua mikroalbumin- Duodecim 2007;123:2510 4 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Nefrologiyhdistyksen asettama työryhmä
Taulukko 1. Raja-arvot mikroalbuminurian ja proteinurian diagnostiikassa käytetyille menetelmille. vuorokausikeräys Ajastettu yökeräys Kertanäyte du-alb (mg/vrk) cu-alb (µg/min) Alb/Krea-suhde (mg/mmol) 1 Normaali < 30 < 20 < 2,5 (miehet) ja < 3,5 (naiset) Mikroalbuminuria 30 300 20 200 2,5 25 (miehet) ja 3,5 35 (naiset) Proteinuria > 300 > 200 > 25 (miehet) ja > 35 (naiset) 1 Eri laboratorioilla erilaisia viitearvoja urian esiintyvyys on 25 30 %, makroalbuminurian 5 % ja suurentuneen kreatiniinipitoisuuden noin 1 %. Vuosittain noin 2 % tapauksista etenee seuraavaan vaikeusasteeseen (kuva 1). * Munuaisvaurion kulku lienee varsin samankaltainen kuin tyypin 1 diabeteksessa, joskin sen kuvaaminen on vaikeampaa, koska taudin alkamisajankohta ei ole todettavissa tarkasti ja muiden sairauksien kuin diabeettisen munuaissairauden esiintyvyys on suuri. * Sydän- ja verisuonitautien aiheuttaman runsaan kuolleisuuden takia vain pieni osa etenee loppuvaiheen vajaatoimintaan. Kuitenkin taudin yleisyyden takia tyypin 2 diabeetikoille aloitetaan vuosittain dialyysihoitoja useammin kuin tyypin 1 diabeetikoille (Munuaistautirekisteri 2005, www. musili.fi/fin/munuaistautirekisteri). * Kuten tyypin 1 diabeteksessa mikroalbuminuria voi hoitotasapainon mukaan korjaantua normaaliksi. Patofysiologia ja riskitekijät Mikroalbuminuria on diabeettisen nefropatian varhaisin merkki. Lisätietoa aiheesta on sähköisessä tausta-aineistossa. Taudin luonnollinen kulku on kuvattu kuvassa 2. Verisuonitapahtumien riski kasvaa nefropatian edetessä mikroalbuminuriasta proteinuriaan ja munuaisten vajaatoimintaan [9, 10] A. Miessukupuoli [11] ja taudin pitkä kesto ovat nefropatialle altistavia tekijöitä tyypin 1 diabeetikoilla. Hyperglykemia on tärkeä riskitekijä, joka liittyy mikroalbuminuriaan ja sen myöhempään etenemiseen sekä tyypin 1 että tyypin 2 diabeetikoilla [12] A. Verenpaine kohoaa tyypin 1 diabeteksessa munuaisvaurion myötä, mutta tyypin 2 diabeteksessa hypertensio on hyvin yleinen jo ennen diabeteksen puhkeamista. Kohonnut verenpaine on tärkeä diabeettisen nefropatian etenemiseen vaikuttava tekijä. Verenpainetasolla alle 130/85 mmhg munuaisten toiminta heikkenee hitaammin kuin tasolla 140/90 mmhg [13] A, ja vaikutus tulee esiin ilman kynnysarvoa. Hyperlipidemia lisännee diabeettisen nefropatian kehittymistä ja etenemistä [14] C. Tupakointi näyttää edistävän diabeettisen nefropatian muodostumista ja etenemistä [15 18] B. 0,1 % 0,1 % 0,3 % Ei nefropatiaa 2,0 % Mikroalbuminuria 2,8 % Makroalbuminuria 2,3 % Suurentunut kreatiniiniarvo tai dialyysihoito 1,4 % 3,0 % 4,6 % 19,2 % K U O L E M A Kuva 1. Vuosittaiset siirtymät nefropatian eri vaiheissa ja kuolleisuus UKPDS-tutkimuksen mukaan. Huomaa munuaisten toiminnan heikentyessä kasvava kuolleisuus jo ennen munuaisten terminaalisen vajaatoiminnan kehittymistä. 2511
Diabeteksen toteaminen Primaaripreventio Sekundaaripreventio Suodatusnopeus Proteinuria (albuminuria) Glomerulusten suodatusnopeus (ml/min) 160 140 120 100 80 60 Nefropatian alku 40 1 20 0 5 10 15 20 25 30 Diabeteksen kesto (v) Mikroalbuminuria Hyperfiltraatio Nefroosi Kuva 2. Diabeettisen nefropatian luonnollinen kulku ajan funktiona. Atsotemia ESRD 6 5 4 3 2 Proteiinin eritys virtsaan (g/vrk) Diagnostiikka Mikroalbuminurian diagnoosi perustuu poikkeavan albumiinin erityksen osoittamiseen (taulukko 1). Albumiinin eritystä virtsaan tulee tyypin 1 diabeetikolta seuloa vuosittain, kun taudin diagnosoinnista on kulunut viisi vuotta [5, 19, 20] D, ja tyypin 2 diabeetikoilta vuosittain diagnosoinnista alkaen [5, 19, 21] D. * Mikroalbuminuria on varsin harvinainen tyypin 1 diabeetikoilla ennen kuin taudin kesto on yli viisi vuotta. * Tyypin 2 diabeetikoilla mikroalbuminuriaa voi esiintyä jo taudin toteamisen aikaan [7, 8] A. Mikroalbuminurian diagnostiikassa 24 tunnin keräys on kultainen standardi, osin historiallisista syistä ja toisaalta albuminurian vuorokausivaihtelun takia. Se on kuitenkin hankala toteuttaa eikä sovellu seulontamenetelmäksi. Seulonnassa voidaan käyttää joko ajastettua virtsan yökeräystä (cu-alb) tai albumiini- ja kreatiniinipitoisuuden suhteen (Alb/krea-suhde) määritystä kertanäytteestä [22, 23] B. * Kertanäytteestä tehtävään pelkän albumiinipitoisuuden määritykseen vaikuttaa virtsan määrä, mikä voi vaikeuttaa tulkintaa, eikä sitä tämän takia suositella. * Alb/krea-suhteen määritys aamunäytteestä on helppo toteuttaa, ja aamunäyte on parempi kuin satunnaisesti päivän aikana otettu kertanäyte. Alb/krea-suhteen määritys näyttäisi olevan hyvä seulontamenetelmä, mutta diagnostisena menetelmänä siihen liittyy virhelähteitä [24, 25] B. Varsinkin iäkkäiltä voidaan saada vääriä positiivisia tuloksia, kun kreatiniinin eritys iän myötä vähenee. Tämän vuoksi positiivinen löydös on syytä varmistaa spesifisemmällä, virtsaan erittyvän albumiinin määrän määrityksellä (cu-alb). Koska albumiinin eritys vaihtelee päivittäin ja koska sitä voivat lisätä virtsatieinfektio, akuutti kuumetauti, fyysinen rasitus, kuukautiset ja sydämen vajaatoiminta, pitäisi mikroalbuminuriadiagnoosin perustua kahteen positiiviseen löydökseen kolmessa 3 6 kuukauden aikana tehdyssä tutkimuksessa. Mikroalbuminuria on diabeettisen nefropatian varhaisin merkki, ja sen osoittaminen on diagnostiikan kulmakivi. Siitä huolimatta diabeteksessa munuaisten toiminta voi heikentyä, vaikka albumiinin eritys virtsaan olisi normaali [9, 26, 27] B. Tämän vuoksi arvio glomerulusten suodatusnopeudesta (egfr) on 2512 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Nefrologiyhdistyksen asettama työryhmä
syytä tehdä vuosittain. Kroonisen munuaistaudin luokittelu on esitetty taulukossa 2. * Plasman kreatiniinipitoisuuden määritys on epäherkkä. Suositeltavin tapa selvittää munuaisten toimintaa on määrittää ns. laskennallinen GFR plasman kreatiniinipitoisuuden pohjalta käyttäen joko Cockroft Gaultin kaavaa (CG) tai MDRD-kaavaa [28 30] B. * CG-kaava miehille on 1,23 x (140 ikä (v)) x paino (kg) /P-Krea (µmol/l) ja naisille 1,23 x (140 ikä (v)) x paino (kg) x 0.85 / P-Krea (µmol/l). * Plasman kystatiini C:n määritys paljastaa munuaisten alkavan tai lievän vajaatoiminnan paremmin kuin yksittäinen seerumin kreatiniinin määritys [8]. * Kreatiniinipuhdistuman mittaus ei sovellu seulontamenetelmäksi. Kun mikroalbuminuria on todettu ja hoitoa on tehostettu kaikkien riskitekijöiden osalta, tulee vaste varmistaa 3 6 kuukauden kuluessa [31, 32] D. Mikroalbuminurian merkitys Diabeetikon mikroalbuminuria ennustaa suurentunutta kuolemanvaaraa [33, 34] A ja lisää kardiovaskulaarikuolleisuuden vaaraa [34] A. Vaskulaaritapahtumien riski kasvaa nefropatian edetessä mikroalbuminuriasta proteinuriaan ja munuaisten vajaatoimintaan [9, 10] A. Virtsan lisääntyneeseen albumiinineritykseen liittyy tyypin 2 diabeetikoilla suurempi kokonaiskuolleisuus jo tapauksissa, joissa määrä jää alle viitearvorajan [10, 35 37] A. Nefropatian ehkäisy ja hoito Pitkäkestoinen, eri riskitekijöihin kokonaisvaltaisesti kohdistuva intensiivinen hoito ehkäisee nefropatian etenemistä [38 43] A. Verenpainetavoite on diabeettisessa nefropatiassa alle 130/80 mmhg (ks. Käypä hoito suositus Kohonnut verenpaine) [44]. Jos proteinuria ylittää määrän 1 g/vrk, verenpainetavoite on alle 125/75 mmhg [45, 46]. Taulukko 2. Kroonisen munuaistaudin luokittelu glomerulusten suodatusnopeuden (egfr) perusteella. Vaihe Vajaatoiminnan aste egfr (ml/min) 1 normaali > 90 2 Lievä 60 89 3 Kohtalainen 30 59 4 Vaikea 15 29 5 Korvaushoitoa vaativa < 15 Diabeettisessa nefropatiassa ACE:n estäjät tai angiotensiinireseptorin (ATR) salpaajat ovat ensisijaisia, koska ne verenpaineen laskemisen ohella vähentävät proteinuriaa ja hidastavat munuaisten toiminnan heikkenemistä [42, 43, 47 49] A. ACE:n estäjillä voitaneen myös vähentää mikroalbuminurian ilmaantumista tyypin 2 diabeetikoille, joilla on kohonnut verenpaine [50] B. ACE:n estäjät ovat hinnaltaan ATR:n salpaajia edullisempia, mutta tehossa ei vaikuta olevan eroa. ACE:n estäjistä ja ATR:n salpaajista on hyötyä vaikeassakin vajaatoiminnassa (GFR alle 30 ml/min) eikä niiden käyttöä pidä tarpeettomasti keskeyttää, koska erityisesti nämä potilaat hyötyvät hoidosta [51]. Erityisesti, jos seerumin kreatiniinipitoisuus on lähtötilanteessa suurentunut (yli 124 µmol/l), ACE:n estäjän tai ATR:n salpaajan käyttö on aloitettava pienellä annoksella ja potilasta on seurattava tiiviisti. Seerumin kreatiniini- ja kaliumpitoisuuden määritys 1 2 viikon kuluttua hoidon aloituksesta on tarpeen samoin kuin annoksen nostamisen jälkeen. Tällöin hoitoa aloitettaessa seerumin kreatiniinipitoisuuden lievä suurentuminen on normaalia ja ennustaa munuaisten toiminnan parantunutta säilymistä pidemmällä aikavälillä. Täten ACE:n estäjän tai ATR:n salpaajan käytön keskeyttäminen on näillä potilailla tarpeen vain, jos seerumin kreatiniinipitoisuus nousee yli 30 % lähtöarvosta ensimmäisten kahden kuukauden aikana tai kehittyy hyperkalemia (seerumin kaliumpitoisuus yli 5,6 mmol/l) [52]. Lääkkeiden annokset munuaisten vajaatoiminnassa on kuvattu tarkemmin Pharmaca Fennicassa. 2513
ACE:n estäjän ja ATR:n salpaajan yhdistelmä laskee tehokkaammin verenpainetta kuin kumpikin yksinään ja saattaa siten erityistapauksissa olla tehokkaampi mikroalbuminurian vähentämisessä tyypin 2 diabeetikoilla, mutta tästä tarvitaan lisätutkimuksia [53, 54] C. ACE:n estäjien ja ATR:n salpaajien käyttö raskauden aikana lisää epämuodostumien vaaraa. Kohonneen verenpaineen hoitoon voidaan raskauden aikana käyttää esimerkiksi labetalolia, metoprololia tai nifedipiiniä. Hyvä glukoositasapaino ehkäisee nefropatian ilmaantumista [12] A. Glukoositasapainon paraneminen ehkäisee nefropatian etenemistä ja tämä vaikutus kestää pitkään (metabolinen muisti) tyypin 1 diabeetikolla [12, 55 57] A. Proteiinirajoitteinen ruokavalio ilmeisesti hidastaa diabeettisen nefropatian etenemistä munuaisten vajaatoimintaan ainakin tyypin 1 diabeetikoilla [58] B. Tupakoinnin lopettaminen saattaa hidastaa diabeettisen nefropatian etenemistä [17, 59] C. Hyperlipidemian hoito näyttää hidastavan diabeettisen nefropatian etenemistä [14, 60, 61] B. Konsultaatioon ohjaaminen Hoitoketjut muodostetaan alueellisten resurssien mukaisesti. Sisätautilääkärin tai nefrologin konsultaatio on aiheellinen, jos tehostetusta hoidosta huolimatta nefropatia etenee (albuminuria lisääntyy tai GFR pienenee) tai kehittyy erotusdiagnostinen tai merkittävä hoito-ongelma. Sähköisessä taustamateriaalissa on esitetty, milloin on syytä harkita munuaisbiopsiaa. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Nefrologiyhdistyksen asettama työryhmä Puheenjohtaja: Kaj Metsärinne, LKT, dosentti, nefrologian osastonylilääkäri TYKS Jäsenet: Agneta Ekstrand, LT, sisätautien dosentti, osastonylilääkäri HYKS, sisätaudit, nefrologian klinikka Per-Henrik Groop, dosentti, apulaisylilääkäri HYKS, sisätaudit, nefrologian klinikka ja Folkhälsanin tutkimuskeskus, Biomedicum Helsinki Merja Hanski, LL, yleislääketieteen erikoislääkäri, apulaisylilääkäri Valkeakosken sosiaali- ja terveyskeskus Jorma Komulainen, LL (väit.), lastentautien ja lastenendokrinologian erikoislääkäri, Käypä hoito -toimittaja KYS:n lastenklinikka ja Suomalainen Lääkäriseura Duodecim Leo Niskanen, LKT, professori, sisätautien ja endokrinologian erikoislääkäri KYS:n sisätautien klinikka Marja Puurunen, LKT, kardiologian sairaalalääkäri HYKS:n kardiologian klinikka (Käypä hoito -toimittaja) Heikki Saha, LKT, dosentti, sisätautien ja nefrologian erikoislääkäri, osastonylilääkäri TAYS Koko suositus näytönastekatsauksineen ja sähköisine taustamateriaaleineen on saatavissa osoitteessa www.kaypahoito.fi. PDF-versio sisältää suositustekstin, keskeiset taulukot ja kuvat sekä kirjallisuusviitteet typistetyssä muodossa. 2514