Reumapotilaan hematologiaa Tom Pettersson, dosentti, kliininen opettaja Sisätautien ja reumatologian klinikka, Helsingin yliopistollinen keskussairaala ja Helsingin yliopisto Labquality-päivät 7.2.2008
Esityksen runko Yleistä nivelreumasta Kroonisen taudin anemia eli sekundaarianemia eli tulehdusanemia Trombosytoosi ja trombosytopenia Eosinofilia Feltyn oireyhtymä ja suurten granulaisten lymfosyyttien (LGL) leukemia Reumapotilaan lymfoomavaara
Nivelreuma Autoimmuunisairaus, jolle on ominaista pienten ja isojen nivelten krooninen tulehdus. Systeemitauti, jonka vaikeimmissa muodoissa voi esiintyä nopeasti etenevää tulehdusta useassa elinjärjestelmässä. Nivelten turvotus, kipu ja jäykkyys. Vaikuttaa suuresti elämänlaatuun. Johtaa hoitamattomana niveltuhoon ja vammautumiseen. Esiintyy noin 50 000:lla suomalaisella. Syy multifaktoriaalinen geenit ja ympäristö. Parantavaa hoitoa ei tunneta, mutta varhaisella diagnoosilla ja nykyaikaisella tehokkaalla lääkityksellä taudin hallinta onnistuu useimmissa tapauksissa.
Tyypillisiä nivelreumapotilaan löydöksiä B-Hb 100 g/l E-MCV 75 fl E-MCH 25 pg B-Leuk 8,0 x 10 9 /l B-Trom 500 x 10 9 /l B-La 50 mm/h P-CRP 50 mg/l
Tulehdusanemia Taustalla yleensä Pitkittynyt infektio Krooninen tulehduksellinen sairaus, kuten nivelreuma Syöpä Lievää tai keskivaikeaa anemiaa esiintyy 33 60%:lla nivelreumapotilaista. Heillä on keskimääräistä vaikeampi nivelsairaus. Anemia heikentää reumapotilaiden elämänlaatua. Kroonisissa maksa- ja munuaissairauksissa tavattava anemia ei ole tulehdusanemiaa.
Tulehdusanemialle tyypillistä Lievä-keskivaikea anemia, B-Hb 80-120 g/l Punasolumorfologia sairauden alussa normosyyttinen ja normokrominen, mutta muuttuu usein ajan myötä mikrosyyttiseksi ja hypokromiseksi Pieni seerumin rautapitoisuus huolimatta normaaleista tai suurista rautavarastoista ( reticuloendothelial block )
Miten tulehdusanemia diagnosoidaan Tulehdusanemia voi olla tulehduksellisen sairauden ensimmäinen ilmentymä, mutta useimmiten taustalla olevan sairauden diagnoosi on jo tiedossa Erottaminen raudanpuuteanemiasta ei yleensä tuota vaikeuksia tulehdusarvot koholla S-Ferritiini koholla S-transferriinireseptori viitealueella luuytimessä nähtävissä rautaa Ongelmia voi aiheuttaa samanaikainen raudanpuute
Raudanpuutteen osoittaminen kroonista tulehdusta sairastavilla S-Raudan ja S-Transferriinin määrityksillä ei ole sijaa raudanpuutteen osoittamisessa tulehduksellista tautia sairastavilla. Pieni S-Ferritiini tai suuri S-Transferriinireseptori varmistaa raudanpuutteen. Normaali S-Ferritiini ei sulje raudanpuutetta pois. Luuytimen rautavärjäys edelleen kultastandardi.
Mistä tulehdusanemia johtuu? Tulehdusanemian syntyyn vaikuttaa useampi tekijä: punasolujen lyhentynyt elinikä luuytimen alentunut kyky lisätä punasolujen tuotantoa estynyt raudan hyväksikäyttö
Sytokiinit anemian aiheuttajina Proinflammatoriset sytokiinit IL-1 ja TNF vähentävät erytropoietiinin tuotantoa. Anemia normaalisti stimuloi erytropoietiinin eritystä. Tulehdusanemiassa erytropoietiinipitoisuus seerumissa on pienempi kuin samanasteisessa raudanpuuteanemiassa TNF, IL-1 ja IL-6 estävät punasolujen esiasteiden kasvua ja erilaistumista. Ne mahdollisesti vähentävät erytropoieesin herkkyyttä erytropoietiinille
Raudan aineenvaihdunta ja tulehdusanemia
Raudan aineenvaihdunnasta Ihminen tarvitsee rautaa vain 1-2 mg/vrk, raudan kierrätys tehokasta. Rautaa tarvitaan hemoglobiinin lisäksi monien entsyymien katalyyttisissa keskuksissa. Ihmisellä ei ole mekanismia säädellä raudan eritystä tai lisätä sitä. Sen vuoksi raudan imeytymistä täytyy säädellä tiukasti. Liikaa rautaa on haitallista, koska rauta katalysoi reaktioita, joissa syntyy happiradikaaleja ja koska rauta aktivoi soluissa transkriptiotekijää NF-κB:ta, mikä taas stimuloi tulehdusta.
Raudan aineenvaihdunta tulehduksen aikana Evoluution näkökulmasta tulehdus on yhtä kuin infektio. Bakteerit ovat riippuvaisia raudasta. Tulehduksessa elimistö pyrkii estämään bakteerien raudansaannin: estetään raudan imeytyminen suolesta estetään raudan vapautuminen varastoista
Mikä säätelee raudan aineenvaihduntaa tulehduksen aikana?
Hepsidiini Hepatic bactericidal protein Pitkään etsitty raudan aineenvaihduntaa säätelevä tekijä Vuonna 2000 eristetty ihmisen virtsasta ja plasmasta 25 aminohappoa käsittävä maksan tuottama proteiini Akuutin faasin proteiini, jolla on antimikrobiaalisia ja antifungaalisia ominaisuuksia. Ehkä tärkein raudan aineenvaihduntaa säätelevä tekijä.
Hepsidiini ja rauta Rauta indusoi hepsidiinin synteesiä maksassa solun pintamolekyylien HFE-proteiinin, hemojuveliinin ja transferriinireseptorin-2 kautta. Hepsidiini estää raudan imeytymisen. Raudanpuutteessa hepsidiinin synteesi vähenee, jolloin raudan kuljetus enterosyytistä vereen ferroportiinin kautta lisääntyy Mutaatio HFE-ssä, HJ:ssa, TfR-2:ssa tai itse hepsidiinissä johtaa hepsidiinin puutteeseen, jolloin raudan kuljetus enterosyytistä vereen lisääntyy ja syntyy perinnöllinen hemokromatoosi. Tulehduksessa hepsidiinin säätelijänä toimii IL-6, joka indusoi hepsidiinin synteesiä maksassa.
TULEHDUS IL-6 MAKSA HEPSIDIINI SUOLI Raudan imeytyminen vähenee MAKROFAGI Raudan vapautuminen vähenee ANEMIA
Hepsidiini ja tulehdus IL-6, mutta ei TNF, lisää hepsidiinin ilmentymistä maksassa. Hepsidiini estää raudan imeytymisen suolesta ja lisää sen sekvestroitumista retikuloendoteliaalijärjestelmään. Hepsidiinin vaikutuksen pohjalta voidaan selittää pitkään arvoituksena ollut raudan estynyt käyttö tulehduksessa ja mikrosytoosin tulehdusanemian yhteydessä.
Hepsidiinin määrittäminen Virtsan hepsidiinin määrittämistä käytetty tutkimustarkoituksiin. Seerumin hepsidiinin määritysmenetelmiä kehitteillä. Hepsidiinin määritys voi tarjota uusia diagnostisia ja hoidollisia mahdollisuuksia hemokromatoosia ja tulehdusanemiaa sairastaville.
Nivelreumaan voi liittyä useita eri anemioita Tulehdusanemia Raudanpuuteanemia tulehduskipulääkkeet ja suolistovuoto Megaloblastinen anemia pernisiöösi anemia, lääkkeet Hemolyyttinen anemia Autoimmuunihemolyyttinen anemia Mikroangiopaattinen hemolyyttinen anemia Puhdas punasoluaplasia Munuaisperäinen anemia amyloidoosi Lääkkeiden aiheuttama luuydinsuppressio Eri kombinaatiot
Tulehdusanemian hoidosta Anemian muiden syiden pois sulku Ellei ole samanaikaista raudanpuutetta ei raudan annosta ole hyötyä, saattaa jopa pahentaa tulehdusta. Nivelreuman menestyksellinen hoito parantaa anemian Glukokortikoidit Tautia modifioivat antireumaattiset lääkkeet: Metotreksaatti, sulfasalatsiini, kulta, muut. Biologiset lääkkeet: Infliksimabi, etanersepti, adalimumabi, rituksimabi, tosilitsumabi. Punasolujen siirtoja lähinnä ennen keinonivelleikkauksia. Erytropoietiinia on käytetty anemian korjaamiseen, mutta teho ei yhtä hyvä kuin munuaispotilailla.
Trombosytoosi Aktiiviseen nivelreumaan liittyy trombosytoosi. Taustalla tulehdukseen liittyvä lisääntynyt IL- 6:n tuotanto. Trombosytoosi korjautuu menestyksellisen hoidon myötä. Trombosytoosiin on ani harvoin kuvattu liittyvän verisuonitukoksia.
Trombosytopenia Yleensä lääkkeen aiheuttama metotreksaatti, kulta, sulfasalatsiini, atsatiopriini Idiopaattinen (immunologinen) trombosytopeeninen purppura (ITP) Liittyy SLE:hen. Ei varmaa yhteyttä nivelreumaan Tromboottinen trombosytopeeninen purppura (TTP) fragmentaatiohemolyysi Voi liittyä SLE:hen. Ei varmaa yhteyttä nivelreumaan. B12-vitamiinin tai folaatin puutteeseen liittyvä.
Eosinofilia Voi joskus olla voimakas, herättäen epäilyn allergiasta, parasiitti-infektiosta jne. Lääkkeen aiheuttama (kulta, sulfasalatsiini, harvoin metotreksaatti) Keuhkomuutoksiin liittyvä Muihin niveltenulkoisiin ilmentymiin sekä vaskuliittiin liittyvä
Feltyn oireyhtymä Nivelreuma, leukopenia ja splenomegalia (A.R. Felty, 1924) Pysyvä, idiopaattinen neutropenia (<2,0 x 10 9 /l). Voi vaihdella vaikeusasteeltaan ja toisinaan olla hyvin syvä. Splenomegalian aste vaihtelee suuresti. Usein muita niveltenulkoisia ilmentymiä: reumakyhmyjä, lymfadenopatiaa, hepatomegaliaa, säärihaavoja, sekundaarinen Sjögrenin oireyhtymä. Luuydin solurikas, granulosytopoieesi dominoi voimakkaasti. Infektiovaara lisääntynyt, mutta yleensä vasta kun B- Neut < 1,0 x 10 9 /l. Liittyy kiinteästi HLA-DR4:ään (>90%).
Suurten granulaisten lymfosyyttien (LGL) leukemia T-soluperäinen krooninen lymfaattinen leukemia (T-solu- KLL), jossa patologiset solut ovat suuria granulaisia lymfosyyttejä (Brouet et al. 1975 Mc Kenna et al. 1977). Lymfosyyttien immunofenotyyppi: CD8 + CD57 + Diagnoosi varmistetaan osoittamalla T-solureseptorin uudelleen järjestyminen. Kulku vaihtelee hyvänlaatuisesta nopeasti etenevään. 20-30%:lla potilaista nivelreuma. >30%:lla neutropenia ja siihen liittyvä infektioherkkyys. Autoimmuunihemolyyttinen anemia ja -trombosytopenia harvinaisempia. Noin 50%:lla lievä splenomegalia
Feltyn oireyhtymä ja LGL-leukemia liittyvät läheisesti toisiinsa Molempiin liittyy nivelreuma, neutropenia ja splenomegalia Kolmasosalla Feltyn oireyhtymää sairastavilla on klonaalinen T-soluproliferaatio, jolla usein LGL-morfologia. Niillä LGL-potilailla, joilla on myös nivelreuma, on sama HLA-DR4-assosiaatio kuin Feltyn oireyhtymää sairastavilla.
Nivelreuma ja lymfooma Nivelreumaan liittyy 2 4 -kertainen lymfoomavaara (Isomäki H ym. 1978; Baecklund E ym. 1998). Varsinkin diffuusin suurisoluisen B-solulymfooman vaara lisääntynyt. Myös multippelin myelooman vaara mahdollisesti lievästi lisääntynyt. Lymfooma liittyy pikemminkin tautiin kuin lääkitykseen. Uusien biologisten lääkkeiden ei ole todettu lisäävän lymfoomavaaraa.
Yhteenveto Itse nivelreumaan liittyviä verimuutoksia ovat tulehdusanemia trombosytoosi, joskus eosinofilia Feltyn oireyhtymä harvinaisena Hepsidiinin avulla on voitu selittää tulehdukseen liittyvät raudan aineenvaihdunnan muutokset. Nivelreumapotilaan verimuutokset voivat liittyä myös annettuun hoitoon raudanpuuteanemia tulehduskipulääkkeisiin liittyen. luuydinsuppressio reumalääkkeisiin liittyen. Nivelreuman myöhäiskomplikaationa voi kehittyä lymfooma.