ONKO BIOLOGISILLA LÄÄKKEILLÄ TEHOA YLEISOIREISTA LASTENREUMAA SAIRASTAVIEN HOIDOSSA?

Transkriptio

1 ONKO BIOLOGISILLA LÄÄKKEILLÄ TEHOA YLEISOIREISTA LASTENREUMAA SAIRASTAVIEN HOIDOSSA? LK Hanna Pynnönen Syventävien opintojen kirjallinen työ Tampereen yliopisto Lääketieteen laitos Ohjaus: Lastenreumatologi, LT Merja Malin Professori Matti Korppi 10/2011

2 Tampereen yliopisto Lääketieteen laitos PYNNÖNEN HANNA: ONKO BIOLOGISILLA LÄÄKKEILLÄ TEHOA YLEISOIREISTA LASTENREUMAA SAIRASTAVIEN HOIDOSSA? Kirjallinen työ, 39 s. Ohjaajat: lastenreumatologi, LT Merja Malin ja professori Matti Korppi Lokakuu 2011 Avainsanat: lastenreuma, yleisoireinen reuma, Stillin tauti, biologiset lääkkeet ONKO BIOLOGISILLA LÄÄKKEILLÄ TEHOA YLEISOIREISTA LASTENREUMAA SAIRASTAVIEN HOIDOSSA? Yleisoireinen lastenreuma on harvinainen lastenreuman muoto, jota sairastaa noin 5 % lastenreumaatikoista. Taudinkuvan tyypillisiä piirteitä ovat kuumeilu, artriitit, ihottuma, imusolmukkeiden suureneminen, hepato- ja splenomegalia sekä serosiitit. Osalla lapsista kyseessä on vakava, toimintakykyä merkittävästi heikentävä polyartriitti. Yleisoireisen lastenreuman hoidossa on käytetty glukokortikoideja, perinteisiä reumalääkkeitä ja tulehduskipulääkkeitä jo vuosien ajan. Vuonna 1999 otettiin käyttöön niin kutsutut biologiset lääkkeet, joita valmistettaessa hyödynnetään elävien solujen tuottamia proteiineja. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, onko biologisten lääkkeiden käyttöönotto tuonut lisätehoa yleisoireisen lastenreuman hoitoon. Aineisto (N = 9) tähän retrospektiiviseen kohorttitutkimukseen kerättiin Tampereen yliopistollisen keskussairaalan sairaskertomusarkistossa olevista vuosina yleisoireiseen lastenreumaan sairastuneiden sairaskertomuksista. Kirjoitimme jokaisesta tutkittavasta itsenäisen tapausselostuksen ja vertasimme laboratoriokokeiden tuloksia iänmukaisiin viitearvoihin tietyn ajan kuluttua biologisen lääkkeen aloituksesta. Kolmen tutkittavan vaste biologiseen lääkehoitoon oli hyvä ja nopea. Kahden tutkittavan oirekuva parani vähitellen biologisen lääkkeen aloituksen jälkeen. Yksi tutkittava hyötyi lääkkeestä aluksi, mutta oirekuva paheni myöhemmin. Yksi tutkittava reagoi laboratoriokokeiden perusteella hyvin lääkehoitoon, mutta oireilu jatkui lääkityksestä huolimatta. Kaksi tutkittavista menehtyi seuranta-aikana. Tämän tutkimuksen perusteella näyttäisi siltä, että biologisten lääkkeiden käyttöönotto on tehostanut yleisoireisen lastenreuman hoitoa. Näin tapahtui erityisesti tutkittavilla, joilla biologinen lääke voitiin aloittaa riittävän aikaisessa vaiheessa.

3 SISÄLLYS 1 JOHDANTO Taudinkuva Diagnostiikka Erotusdiagnostiikka Patofysiologia Hoito Tulehduskipulääkkeet Glukokortikoidit Tautia modifioivat antireumaattiset lääkkeet Sytotoksiset lääkkeet Talidomidi Biologiset lääkkeet Lääkkeettömät hoidot Ennuste TUTKIMUSMETODI TULOKSET Tutkittava Tutkittava Tutkittava Tutkittava Tutkittava Tutkittava Tutkittava Tutkittava Tutkittava POHDINTA VIITTEET... 34

4 1 1 JOHDANTO Lastenreuma, JIA (Juvenile Idiopathic Arthritis), käsittää kaikki alle 16 vuoden iässä puhkeavat niveltulehdukset, jotka kestävät vähintään kuusi viikkoa ja joiden syy on tuntematon (Honkanen ja Säilä 2007a). Suomessa lastenreumaan sairastuu vuosittain lasta ja hoidon piirissä on vuosittain alle 16-vuotiasta. Vuonna 2010 lastenreumaa sairastavien lasten kokonaismäärä oli KELA:n myöntämien hoitotukien ja erityiskorvattavien lääkkeiden perusteella. (Korppi 2011.) Tyypillisimmillään lastenreuma on muutaman nivelen artriitti leikki-ikäisellä tytöllä: lastenreumasta 67 % luokitellaan oligoartriiteiksi ja potilaista kaksi kolmasosaa on tyttöjä (Andersson ja Fasth ym. 1987). JIA voidaan jaotella seitsemään alatyyppiin ILAR:n (The International League of Associations for Rheumatology) vuonna 1997 laatimien uusien kriteerien mukaan (Ravelli ja Martini 2007). Yksi alaluokista on yleisoireinen lastenreuma, jota sairastaa alle 5 % potilaista ja jonka esiintyvyys näyttäisi olevan vähenemässä (Honkanen ja Säilä 2007a) Taudinkuva Yleisoireisen lastenreuman kuvasi ensimmäisenä herra George Frederik Still, minkä vuoksi tauti on kantanut nimeä Stillin tauti lähes vuosisadan ajan (Petty ja Cassidy 2005). Taudinkuvaan kuuluu vähintään kaksi viikkoa kestänyt kuume (yli 39 celsiusastetta), joka on luonteeltaan sahaavaa (kaksi- tai kolmihuippuisena) ainakin kolmen päivän ajan (Petty ym. 1998). Kuumeilun lisäksi lapsella on nivelkipuja ja kehittyy artriitti (Honkanen ja Säilä 2007a). ILAR:n laatimat diagnostiset kriteerit sisältävät kuumeilun ja niveltulehduksen lisäksi yhden tai useamman seuraavista: (1) lyhytaikainen, paikkaa vaihtava ihottuma, (2) yleistynyt imusolmukkeiden suureneminen, (3) hepatomegalia tai splenomegalia tai (4) serosiitti (perikardiitti, pleuriitti tai peritoniitti) (Petty ym. 1998). Lapsi sairastuu yleisoireiseen lastenreumaan yleensä alle kouluikäisenä. Sukupuolten välillä ei ole havaittu olennaisia esiintyvyyseroja. Perintötekijöillä voi olla osuutta taudin patogeneesissa, mutta sairaus esiintyy harvoin perheittäin. (Petty ja Cassidy 2005.) Sairastuessaan lapset ovat yleensä poikkeuksellisen väsyneitä, anemisoituneita, kuumeisia ja kivulloisia. Niveltulehdus alkaa usein oligoartriittina (korkeintaan neljä tulehtunutta niveltä kuuden kuukauden kuluessa ensioireiden

5 2 alkamisesta). Yleisimmin tulehtuvat polvet, nilkat ja ranteet. Osalla lapsista kyseessä on vakava, toimintakykyä merkittävästi heikentävä polyartriitti toisilla niveltulehdukset rauhoittuvat ja saavutetaan kliininen remissio. Ihottuma on usein nähtävissä kuumehuipun aikana, on väriltään lohenpunaista ja esiintyy yleensä vartalolla ja raajojen proksimaalisissa osissa. Se katoaa muutaman tunnin kuluessa jälkiä jättämättä. (Petty ja Cassidy 2005.) 1.2. Diagnostiikka Tyypillisen taudinkuvan lisäksi laboratoriokokeissa havaitaan merkittävä leukosytoosi, trombosytoosi ja anemia. (Adams ja Lehman 2005). Sairauden aktiivisessa vaiheessa leukosyyttien määrä on huomattavan korkea, yleensä x 10 9 /l (Yokota ym. 2004). Lisäksi akuutin vaiheen proteiinien, kuten C-reaktiivisen proteiinin ja ferritiinin, määrä kohoaa selvästi yli viiterajojen, jolloin myös lasko nousee. (Adams ja Lehman 2005.) Ferritiinin konsentraatio korreloi taudin aktiivisuuteen. Erytropoieesia heikentää raudanpuute, ja anemia on tyypillisesti mikrosytäärinen. Laboratorioarvoissa tapahtuvat muutokset kertovat luonnollisen immuniteetin toiminnan häiriöstä yleisoireista lastenreumaa sairastavilla. Tumavasta-aineet ja reumatekijä ovat lähes poikkeuksetta negatiiviset. (De Benedetti ja Martini 2005.) Yleisoireisen lastenreuman vakavimpana komplikaationa voidaan pitää makrofagien aktivaatiosyndroomaa (MAS), jolloin makrofagit ja T-lymfosyytit aktivoituvat ja proliferoituvat liiallisesti tuntemattomasta syystä (Grom 2004). MAS kehittyy noin seitsemälle prosentille yleisoireista lastenreumaa sairastavista. Veren proinflammatoristen sytokiinien määrä lisääntyy massiivisesti. MAS:n oireita ovat jatkuva kuume, serosiitti, hepatosplenomegalia ja vuototaipumus. Edenneessä taudissa kehittyy munuaisten vajaatoiminta, haiman entsyymien aktivaatio, hengitysvaikeusoireyhtymä ja lopulta endoteelin permeabiliteettihäiriö. Ennen laskimonsisäisen metyyliprednisolonipulssihoidon ja siklosporiinin käyttöönottoa MAS johti usein kuolemaan. (Yokota ym ) 1.3. Erotusdiagnostiikka Yleisoireista lastenreumaa diagnosoitaessa on tärkeää sulkea pois infektiot, tulehdukselliset suolistosairaudet, maligniteetit, sidekudossairaudet, Castlemanin tauti sekä perinnölliset jaksottaiset kuumeoireyhtymät (Petty ja Cassidy 2005), joista Suomessa on diagnosoitu HIDS (Hyper-IgD-

6 3 syndrome) ja TRAPS (TNF-receptor associated periodic fever syndrome) -tapauksia (Korppi ym. 2011). Erotusdiagnostiikka on vaikeaa erityisesti silloin, kun yleisoireet edeltävät artriitteja (Ravelli ja Martini 2007). Taudinkuvissa on kuitenkin eroja (taulukko 2) (Woo ym. 2007). Taulukko 2. Yleisoireisen lastenreuman erotusdiagnostiikka (Mukaillen Woo ym ja Korppi ym. 2011). Erotusdiagnostinen tila Yleisoireisesta lastenreumasta eroavat piirteet Infektiot Leukemia Neuroblastooma Perinnölliset jaksottaiset kuumeoireyhtymät Kawasakin tauti Muu primaarinen vaskuliitti SLE SLE (systemic lupus erythematosus): yleistynyt punahukka ANA (anti-nuclear antibody): tumavasta-aineet sdna (double-stranded DNA): kaksijuosteinen DNA 1.4. Patofysiologia - Viljely tai vasta-aineet positiiviset - Jatkuva kuume ja ihottuma - Kuume vaihtelee - Jatkuva huonovointisuus, trombopenia - Kuume ei päivittäistä - Jatkuva systeeminen huonovointisuus - Oireettomia kuumejaksojen välillä - Suolisto-oireet ja ihottumat yleisiä - Rokkomainen ihottuma - Limakalvo-oireet - Koronaarivaltimoiden laajeneminen - Aaltoileva kuume - Fiksoitunut ihottuma/purppura - Jatkuva systeeminen huonovointisuus - Munuaisoireet (renal involvement) - Jatkuva kuume - ANA ja dsdna positiiviset - Sytopeniat - Oireita muista elimistä Yleisoireisen lastenreuman patogeneesi on toistaiseksi tuntematon: mikään luotettava tutkimushavainto ei viittaa yksittäiseen infektioon tai muuhun laukaisevaan tekijään. Sairastuneilla lapsilla on poikkeavuuksia sytokiinien tuotannossa. (Adams ja Lehman 2005.) Proinflammatorisista eli tulehdusreaktiota voimistavista sytokiineistä tärkeimpiä ovat interleukiini 1 (IL-1), tuumorinekroositekijä α (TNF-α), akuutin vaiheen reaktiota voimistava interleukiini 6 (IL-6) ja lymfosyyttien toimintaa aktivoiva interleukiini 2 (IL-2). Tulehdusreaktiota rauhoittavia ja paranemisprosesseja käynnistäviä sytokiineja kutsutaan anti-inflammatorisiksi. Niitä ovat esimerkiksi interleukiini 10 (IL-10) ja transformoiva kasvutekijä β (TGF-β). (Moilanen ym )

7 4 Jo aikaisessa vaiheessa ennen yleisoireisen lastenreuman puhkeamista tai relapsia verisuonen endoteeli aktivoituu ja ilmentää leukosyyttien adheesiomolekyylejä. Neutrofiilit ja inflammaation aktivoimat monosyytit tunkeutuvat perivaskulaariseen kudokseen ja erittävät proinflammatorisia sytokiineja (Frosh ja Roth 2008.) Yleisoireista lastenreumaa sairastavilla onkin toistuvasti havaittu kohonneita seerumin IL-1:n, IL-6:n ja TNF-alfan konsentraatioita (McCann ja Woo 2007). Terveet solut eivät yleensä tuota IL-1:tä, vaan sen tuotanto käynnistyy nopeasti esimerkiksi infektion, aktivoituneiden lymfosyyttien ja komplementin stimuloimana. IL-1 lisää tulehduksen välittäjäaineiden ja akuutin vaiheen proteiinien synteesiä. (Moilanen ym ) Lisäksi IL-1 stimuloi luuytimen granulopoieesia, jolloin perifeerisen veren neutrofiilien määrä kasvaa. Aivojen IL-1-reseptorit vaikuttavat hypotalamuksen lämmönsäätelykeskukseen ja aiheuttaa kuumeen. (Frosch ja Roth 2008.) Artriitissa synoviasolut ja kondrosyytit tuottavat IL-1:tä, joka kiihdyttää ruston haurastumista lisäämällä rustoa hajottavien entsyymien aktiivisuutta ja estämällä sidekudoksen matriksin synteesiä (Moilanen ym. 2003). IL-1:n tiedetään olevan tärkeä tekijä aikuisiällä alkavassa reumassa. Tämä pitää mahdollisesti paikkansa myös lastenreumassa, sillä IL- 1:n antagonistin anakinran on todettu olevan tehokas lääke lastenreuman hoidossa. (Adams ja Lehman 2005.) Yleisoireisen lastenreuman akuutissa vaiheessa havaitaan myös proinflammatorisen TNF-α:n liikatuotanto ja interferonien tuotannon merkittävä lasku (Adams ja Lehman 2005). Yhdessä IL-1:n kanssa TNF-α aiheuttaa kuumeen, uneliaisuutta, ruokahaluttomuutta, lihas- ja nivelkipuja, päänsärkyä ja vatsavaivoja (Moilanen ym. 2003). TNF-α:n määrä nousee kaikissa lastenreuman alaluokissa, mutta sitä koodaavan geenin promoottorialueen polymorfismi on yleisempää yleisoireista lastenreumaa sairastavilla sekä terveisiin että muuta lastenreumaa sairastaviin lapsiin verratta. On mahdollista, että tämä polymorfismi lisää TNF-α:n tuotantoa ja on yleisoireiselle lastenreumalle altistava tekijä. (Adams ja Lehman 2005.) Osan IL-1:n ja TNF-α:n vaikutuksista välittää IL-6 (Moilanen ym. 2003). Se on vallitseva sytokiini taudin aktiivisessa vaiheessa (Yokota ym. 2004). On viitteitä siitä, että IL-6 osallistuu nivelten inflammaatioon ja vaurioittaa periartikulaarista rustoa ja luuta. (De Benedetti ja Martini 2005.) Yleisoireista lastenreumaa sairastavilla seerumin ja nivelnesteen IL-6:n määrä on huomattavasti korkeampi kuin polyartikulaarista tai oligoartikulaarista lastenreumaa sairastavilla (De Benedetti ja Martini 2005). Lisäksi IL-6 vaikuttaa keskushermostoon kuumetta nostavasti ja kohoaa seerumissa

8 5 yhtäaikaisesti kuumepiikkien kanssa (De Benedetti ja Martini 2005). Seerumin IL-6:n määrä nousee aktiivisessa vaiheessa sairautta ja laskee taudin ollessa remissiossa (Adams ja Lehman 2005) Hoito Lastenreuman hoidon päämääränä on potilaan mahdollisimman täydellinen oireettomuus ja pitkällä aikavälillä vaurioiden ja virheasentojen syntymisen estäminen (Savolainen 2002). Tavoitteena on vähentää kroonista kipua ja heikentää inflammatorisia prosesseja nivelissä, mikä mahdollistaa lapsen normaalin kasvun ja kehityksen (Ilowite 2002). Lastenreuman hoitosuositukset korostavat mahdollisimman tehokasta lääkitystä heti hoidon alkuvaiheessa, sillä on tärkeää saada niveltulehdus kuriin ja lapsi liikkeelle entiseen tapaan (Honkanen ja Säilä 2007b). Yleisoireisen lastenreuman hoito on kohdennettava sekä taudin yleisoireisiin että niveltulehduksiin. Lasten reumaattisten sairauksien hoidossa käytössä olevat lääkkeet voidaan jakaa viiteen kategoriaan: (1) tulehduskipulääkkeet, (2) tautia modifioivat antireumaattiset lääkkeet (DMARD eli disease modifying antireumatic drugs), (3) glukokortikoidit, (4) sytotoksiset tai immunosuppressiiviset lääkkeet ja (5) biologiset lääkeaineet (Laxer 2005) Tulehduskipulääkkeet Tulehduskipulääkkeet ovat alkuvaiheen hoidon tukipilarina, sillä ne ovat tehokkaita antianalgeetteja ja -pyreettejä. Ne eivät juurikaan vaikuta taustalla olevaan sairausprosessiin tai pitkäaikaisennusteeseen eivätkä merkittävästi helpota yleisoireita. Niiden heikohko antiinflammatorinen vaikutus välittyy pääasiassa COX-entsyymin inhibition kautta, mikä vähentää arakidonihapon metaboliaa prostaglandiineiksi, tromboksaaneiksi ja prostasykliineiksi. Lisäksi tulehduskipulääkkeet inhiboivat proteinaaseja, jotka osallistuvat ruston proteoglykaanien ja kollageenin hajotukseen. Ne estävät myös happiradikaalien (erityisesti superoksidin) syntyä ja vaikuttavat bradykiniinin vapautumiseen, lymfosyyttien toimintaan antigeenin läheisyydessä, fagosytoosiin sekä monosyyttien ja granulosyyttien kemotaksikseen. (Laxer 2005.) Tulehduskipulääkkeet hillitsevät tulehduksen oireita, jäykkyyttä ja kipua, mutta niiden pitkäaikainen käyttö tulisi rajoittaa tarvittaessa käytettäväksi tukihoidoksi (Honkanen ja Säilä 2007b).

9 Glukokortikoidit Tulehduskipulääkkeet harvoin helpottavat yleisoireita merkittävästi. Mikäli diagnoosi on varmistettu ja merkittävää parantumista ei havaita artriittienkaan suhteen, on glukokortikoidien käyttö jo taudin alkuvaiheessa perusteltua (Laxer 2005.) Glukokortikoidit ovat tehokkaita antiinflammatorisia lääkeaineita, jotka on muokattu elimistössä luonnollisesti esiintyvästä hydrokortisonista. Glukokortikoidit vähentävät proinflammatoristen sytokiinien, prostaglandiinien, leukotrieenien, happiradikaalien, syklo-oksigenaasi 2:n (COX-2), kollagenaasin, elastaasin ja plasminogeenin aktivaattorin sekä eräiden kasvutekijöiden tuotantoa. Adheesiomolekyylien vähenemisen ja verisuonten läpäisevyyden heikentymisen vuoksi granulosyyttien, monosyyttien ja lymfosyyttien pääsy tulehdusalueelle vaikeutuu. (Kauppi 2002.) Suomessa yleisoireista lastenreumaa hoidetaan perinteisesti suurella annoksella (1 2 mg/kg) prednisolonia peroraalisesti. Ajoittain käytetään deflatsakortia, jonka annos 6 mg vastaa prednisolonin annosta 5 mg. (Malin, henkilökohtainen tiedonanto 2010.) Vaikeassa tautimuodossa, jossa on serosiitteja, voidaan hoito aloittaa laskimonsisäisellä metyyliprednisolonilla 1 3 päivän ajan annoksella 30 mg/kg, korkeintaan 1 g/vrk. Glukokortikoidia (esimerkiksi triamsinolonia) voidaan antaa myös injektiona tulehtuneeseen niveleen. Vasteen glukokortikoidi-injektiolle on todettu olevan yleisoireista lastenreumaa sairastavilla lyhytkestoisempi kuin polyartriittia sairastavilla. (Laxer 2005.) Pitkäaikaisen glukokortikoidihoidon aikana lapselle kehittyy iatrogeenisen Cushingin oireyhtymän piirteitä, kuten rasvan kertymistä kasvoihin ( kuukasvoisuus ), keskivartalolle ja yläselkään ( häränniska ) mutta raajat ovat poikkeuksellisen ohuet. Hoito altistaa infektioille, diabeteksen puhkeamiselle, lihaskadolle, luuston haurastumiselle, ruokahalun lisääntymiselle, painon nousulle, mahavaivoille, hidastuneelle haavojen parantumiselle, ihon ohenemiselle ja verenpurkaumille. Yksi merkittävä glukokortikoidihoidon haittavaikutus on kasvun hidastuminen hoidon aikana. (Moilanen ja Vapaatalo 2003.) Koska lapsuus ja nuoruus ovat luun massan, mineraalitiheyden ja lujuuden kehittymiselle keskeistä aikaa, tulisi glukokortikoidien käyttöä välttää kasvuikäisiä hoidettaessa (Koski 2007). Lapsilla pyritäänkin ensisijaisesti vuoropäivähoitoon, sillä sen on todettu minimoivan kasvun hidastumisen (Laxer 2005). Hoidon lopettamisen jälkeen lapsen kasvu kiihtyy. Glukokortikoidihoidon aikana lisämunuaiskuori atrofioituu, joten sen hormonitoiminta heikkenee. Tämän vuoksi hoito tulee lopettaa asteittain annosta vähentäen, että lisämunuaisen kortisolituotanto

10 7 ehtii elpyä. (Moilanen ja Vapaatalo 2003.) Valitettavasti osalla potilaista sairaus on kortisoniriippuvainen, eli oireet palaavat glukokortikoidin annosta laskettaessa (Malin, henkilökohtainen tiedonanto 2010) Tautia modifioivat antireumaattiset lääkkeet Tulehduskipulääkkeeseen tai glukokortikoidiin yhdistetään usein jokin DMARD, joista metotreksaatti (MTX) on tällä hetkellä käytetyin (Petty ja Cassidy 2005). Foolihapon johdos MTX on solunsalpaaja ja inhiboi lymfosyyttien jakautumista. MTX:n vaikutuksesta dihydrofolaattireduktaasin ja tymidylaattisyntaasin toiminta estyy, jolloin solu ei voi syntetisoida DNA:ta. (Korpela 2007b.) Antimetaboliittisten vaikutustensa lisäksi MTX vähentää sytokiinien tuotantoa (TNF-α, IFN-γ, IL-1, IL-6, IL-8) ja säätelee tulehdussolujen toimintaa inhiboiden soluvälitteisiä immuunireaktioita (Laxer 2005). MTX lisää soluja suojaavan anti-inflammatorisen adenosiinin muodostumista. Adenosiini estää proinflammatoristen sytokiinien ja lisää antiinflammatoristen sytokiinien synteesiä. (Möttönen ym ) Lisäksi MTX vähentää endoteelin adheesiomolekyylien tuotantoa, jolloin verisuonten permeabiliteetti heikkenee. Adenosiinin vaikutuksesta neutrofiilien kiinnittyminen endoteeliin ja tunkeutuminen perivaskulaariseen kudokseen vähenee. On myös mahdollista, että MTX vaikuttaa suoraan tulehtuneisiin niveliin inhiboimalla synoviaalisolujen proliferaatiota ja kollagenaasigeenin ilmentymistä (Laxer 2005). MTX:n tarkka vaikutusmekanismi reumasairauksia ajatellen on vielä osittain tuntematon. Vaikutus havaitaan yhdestä kolmeen kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. (Korpela 2007b.) MTX:n aloitusannoksena lapsilla on mg/m 2. Annosta voidaan tarvittaessa nostaa annokseen 25( 30) mg/m 2 asti. MTX:a voidaan annostella peroraalisesti tai subkutaanisesti. (Malin, henkilökohtainen tiedonanto 2011.) Oraalisesti annosteltuna MTX:n imeytyminen on saturoituva prosessi, mutta subkutaanisesti annosteltuna saturoitumista ei tapahtu. Siksi vaihto subkutaaniseen annosteluun kannattaa, jos oraalisen MTX:n annosta tulisi nostaa yli 15 mg:aan viikossa tai vaste hoidolle on muuten ollut heikko. (Laxer 2005.) Foolihapon estosta johtuvien sivuvaikutusten (pahoinvointi, GI-kanavan ärsytysoireet ja maksa-arvojen nousu) vähentämiseksi suositellaan foolihapon antamista 1 mg alkavaa 10 kg:aa kohden 5 mg:n maksimiannoksella 4 10 tuntia viikottaisen MTX-annoksen jälkeen (Korpela 2007b). MTX ei ole osoittautunut yleisoireisen lastenreuman hoidossa yhtä tehokkaaksi kuin oligo- tai polyartriitissa. (Laxer 2005.)

11 8 Muita antireumaattisia lääkkeitä ovat sulfasalatsiini, leflunomidi, malarialääkkeet, kultayhdisteet ja D-penisillamiini. Sulfasalatsiinia ja leflunomidia käytetään tilanteissa, joissa MTX on osoittautunut teholtaan riittämättömäksi tai siitä aiheutuu hankalia sivuvaikutuksia. Kultaydisteitä ja D- penisillamiinia käytetään enää harvoin. Tautia modifioivia antireumaattisia lääkkeitä käytettäessä tarkoituksena on saada tauti hallintaan siten, että muut hoidot (erityisesti NSAID ja glukokortikoidit) voitaisiin lopettaa. (Laxer 2005.) Sytotoksiset lääkkeet Yleisoireisen lastenreuman hoidossa voidaan hyödyntää myös sytotoksisia lääkkeitä, jotka estävät solun jakautumista tai aiheuttavat sen kuoleman. Niiden käyttö on nykyään vähäistä. Sytotoksisten lääkkeiden vaikus tulee esille vasta pitkäaikaisen käytön jälkeen. Niiden käyttöä harkitaankin usein glukokortikoidihoidon vähentämisen vuoksi. Sytotoksisuus kohdentuu pääasiassa nopeasti jakautuviin soluihin, kuten T-lymfosyytteihin, minkä vuoksi sytotoksiset lääkkeet ovat immunosuppressiivisia. Puriinianalogi atsatiopriini vähentää adeniinin ja guaniinin synteesiä ja vaikuttaa siten myös DNA-synteesiin. Se heikentää soluvälitteistä immuniteettia ja inhiboi monosyyttien toimintaa. Nämä immunosuppressiiviset vaikutukset välittyvät pääosin T-solujen kasvun inhibition kautta solun jakautumisen S-vaiheessa. Atsatiopriinia käytetään annoksella 0,5-2,5 mg/kg kerran vuorokaudessa. Sienestä eristetty syklinen peptidi, syklosporiini, eliminoi mitogeenien indusoimaa T-solujen proliferaatiota. Se aktivoituu sitouduttuaan solunsisäiseen reseptoriinsa, syklofiliiniin. Tämä kompleksi tarttuu kalsineuriiniin ja sitä kautta inhiboi T-solujen aktivaatiota ja IL-2:n tuotantoa. Syklosporiini heikentää myös IL-3:n, IL-4:n, IL-15:n ja IFN-γ:n tuotantoa ja lisää TGF-β:n määrää. Lisäksi se voi aiheuttaa T- ja B-solujen apoptoosia. Syklosporiinin hoitoannos on 3 5 mg/kg/vrk peroraalisesti. Muita yleisoireisessa lastenreumassa käytettäviä sytotoksisia lääkkeitä ovat mykofenolaattimofetiili, syklofosfamidi ja klorambusiili. (Laxer 2005.) Talidomidi Vakavaa hoitoresistenttiä yleisoireista lastenreumaa sairastavien hoidossa on käytetty myös talidomidia, joka anti-inflammatorisena lääkkeenä suppressoi angiogeneesiä, solujen adheesiomolekyylien ilmentymistä ja TNF-alfan ja IL-6:n tuotantoa. Osa muille lääkkeille hoitoresistenteistä potilaista on saanut lääkkeestä merkittävän vasteen. Talidomidia käytettäessä on

12 9 huomioitava sen aiheuttamat sivuvaikutukset ja sen teratogeenisuus (Lehman ym ) Talidomidia käytetään harvoin (Adams ja Lehman 2005) Biologiset lääkkeet Biologiset lääkkeet otettiin käyttöön yleisoireisen lastenreuman hoidossa vuonna 1999 (Leirisalo- Repo 2007). Biologisia lääkkeitä valmistettaessa hyödynnetään elävien solujen tuottamia proteiineja, joita ei voida valmistaa yksin kemiallisin prosessein (Korpela 2007a). Biologiset lääkkeet ovat täsmälääkkeitä, joiden vaikutus kohdentuu tulehduksen välittäjäaineisiin, sytokiineihin tai solujen pintarakenteisiin. Lääkkeet jaetaan monoklonaalisiin vasta-aineisiin ja liukoisiin reseptoreihin, jotka kohdentuvat spesifisesti TNF:ään, IL-1:een tai immuunijärjestelmän soluihin. (Leirisalo-Repo 2007.) Tällä hetkellä tutkitaan kymmeniä erilaisia biologisia valmisteita, ja nopeasti etenevä perustutkimus tarjoaa koko ajan uusia sovellusmahdollisuuksia (Korpela 2007a) TNF-alfan salpaajat Biologisista lääkkeistä TNF-alfan salpaajiin kuuluvat muun muassa etanersepti (Enbrel ), infliksimabi (Remicade ) ja adalimumabi (Humira ). Niistä etanersepti on virallisesti hyväksytty käytettäväksi lastenreuman hoidossa (McCann ja Woo 2007.) Kuitenkaan tutkimuksia etanerseptin käytöstä alle 4-vuotiailla ei ole, vaikka kliinisiä kokemuksia sen käytöstä on. Myös adalimumabi on virallisesti hyväksytty yli 12-vuotiaiden lastenreumapotilaiden hoidossa (Malin, henkilökohtainen tiedonanto 2011). Etanersepti on yhdistelmä-dna-teknologialla valmistettu kimeerinen kahden proteiinin yhdiste, joka tuotetaan fuusioimalla ihmisen TNF-reseptorin solunulkoinen ligandia sitova kohta ihmisen immunoglobuliinin (IgG1) Fc-osaan. Etanersepti estää kilpailevasti liukoisen TNF:n sitoutumista solukalvon reseptoreihin, jolloin TNF:n biologinen vaikutus estyy. Fc-osan käyttö molekyylin osana pidentää etanerseptin puoliintumisaikaa. Etanerseptin vaikutuksesta solunsisäinen inflammatorinen reaktioketju ja solun aktivoituminen TNF:n vaikutuksesta estyy. Taudin aktiivisuutta hillitsevän ominaisuutensa lisäksi etanersepti saattaa korjata jo syntyneitä

13 10 rakenteellisia vaurioita ainakin aikuisilla havaittujen radiografisten muutosten perusteella. Siksi hoito kannattaisi aloittaa mahdollisimman aikaisessa vaiheessa. (Laxer 2005.) Etanersepti pistetään subkutaanisesti kaksi kertaa viikossa (3 4 päivän välein) annoksella 0,4 mg/kg korkeintaan 25 mg kerrallaan. Yhdysvaltain FDA (Food and Drug Administration) on hyväksynyt lasten hoitoon myös vaihtoehtoisen annoksen 0,8 mg/kg kerran viikossa (McCann ja Woo 2007). Etanerseptin maksimiannos on 50 mg viikossa. Yleensä etanersepti on hyvin siedetty lääkeaine: haittavaikutuksia ovat joillakin esiintyvä suurentunut infektioalttius, pistoskohdan reaktiot ja mahdollisesti myös demyelinoivien sairauksien riskin suureneminen. Etanerseptia on käytetty laajalti lastenreuman hoidossa sellaisilla potilailla, joille metotreksaatti ei ole soveltunut tai sillä ei ole saatu riittävää vastetta. Usein etanersepti lisätään hoitoon metotreksaatin rinnalle. Valitettavasti tulokset yleisoireista lastenreumaa sairastavilla eivät ole olleet yhtä lupaavia kuin muita lapsireumaatikkoja hoidettaessa. (Laxer 2005.) Myös infliksimabista ja adalimumabista on lupaavaa tutkimustietoa (Leirisalo-Repo 2007, Tynjälä ym. 2009) ja hyviä kliinisiä kokemuksia (Malin, henkilökohtainen tiedonanto 2010). Infliksimabi on ensimmäinen reumasairauksien hoidossa käyttöön otettu TNF-alfan estäjä (Laxer 2005). Se on kimeerinen ihmisen ja hiiren monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuu korkealla affiniteetilla liukoiseen ja membraaniin sitoutuneeseen TNF-alfaan, mikä johtaa sekä vasta-ainevälitteiseen että komplementista riippuvaan sytotoksisuuteen. Infliksimabiin yhdistetään yleensä metotreksaatti tai muu solunsalpaaja, mikä vähentää vasta-aineiden kehittymistä infliksimabia ja potilaan elimistöä kohtaan (Korpela 2006c.) Lääke annostellaan suonensisäisesti annoksella 3 5( 10) mg/kg viikoilla 0, 2 ja 6 sekä tämän jälkeen kuudesta kahdeksaan viikon välein hoitovasteesta riippuen (Malin, henkilökohtainen tiedonanto 2011). Pääasiallisia haittavaikutuksia ovat infuusioreaktiot ja infektioiden lisääntyminen. (Laxer 2005.) Adalimumabi on rekombinantti ihmisen IgG1-vasta-aine, joka estää sekä liukoista että membraaniin sitoutunutta TNF-alfaa infliksimabin tavoin. Adalimumabi pistetään subkutaanisesti 40 mg:n annoksella kahden viikon välein. Yleisimpiä hoidon haittavaikutuksia ovat pistoskohdan kirvely ja infektioiden lisääntyminen. (Laxer 2005.) Hoitoon liitetään usein metotreksaatti (Korpela 2007c).

14 Anakinra Yleisoireinen lastenreuma reagoi huonommin TNF:n salpaajiin kuin polyartriitti. Lupaavia tuloksia on kuitenkin saatu anakinralla (Kineret ), joka neutraloi IL-1:n biologista aktiivisuutta estämällä kilpailevasti sen sitoutumista interleukiini-1-reseptoriin. (Ravelli ja Martini 2007.) Anakinra kasvatetaan rekombinanttitekniikalla ihmisen IL-1-reseptoriantigeenistä Escherichia coli - bakteerissa (Laxer 2005). Kokemuksia anakinran käytöstä lapsilla on vielä rajoitetusti ja tutkimustulokset sen käytöstä alle 18-vuotiaiden vuotiailla ovat vielä riittämättömät. Lisäksi anakinran käyttöä lapsilla ovat vaikeuttaneet pistosten tiheys ja pistoskohdan reaktio (kirvelevä kipu ja ihon punoitus), jota esiintyy jopa 70 %:lla potilaista. Ihoreaktio lievittyy yleensä kahdesta kolmeen viikon kuluttua hoidon alusta. Anakinra lisää infektioalttiutta hieman vähemmän kuin TNF:n salpaajat. Muita haittoja ovat päänsärky ja leukopenia. (Korpela 2007c.) Anakinra yhdistetään usein metotreksaattihoitoon (Laxer 2005) Tosilitsumabi Tosilitsumabi (Roactemra ) on humaani IL-6-reseptorin monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuu sekä liukoisiin että kalvoon sitoutuneisiin IL-6-reseptoreihin ja estää IL-6:n vaikutuksia elimistössä. Tosilitsumabin kliininen käyttö alkuvaiheen tutkimuksissa on vähentänyt nopeasti ja tehokkaasti nivel- ja yleisoireita myös niillä yleisoireista lastenreumaa sairastavilla lapsilla, joiden hoidossa muilla lääkehoidoilla ei ole saavutettu riittävää vastetta. Jo kaksi viikkoa ensimmäisen tosilitsumabi-infuusion jälkeen valkosolujen, neutrofiilien ja verihiutaleiden määrä verenkierrossa on laskenut. Myös ruuminlämpö ja hemoglobiini ovat palautuneet normaalille tasolle. Tosilitsumabi voi tulevaisuudessa olla merkittävä hoitovaihtoehto muille biologisille lääkkeille yleisoireisessa lastenreumassa, sillä tosilitsumabi annostellaan laskimoon kerran kuukaudessa. (Yokota ym ) Virallinen indikaatio tosilitsumabin käytöstä yli 2-vuotiaille on tullut äskettäin (vuonna 2011). Tosilitsumabia on annettu infuusiona kahdesta neljään viikon välein 8, 10 tai 12 mg/kg alle 30 kg painaville ja 8 mg/kg yli 30 kg painaville. (Malin, henkilökohtainen tiedonanto, 2011.) Rituksimabi Rituksimabi (MabThera ) on CD20:n kimeerinen monoklonaalinen vasta-aine, joka on alun perin kehitetty lymfooman hoitoon. Rituksimabi sitoutuu B-solujen pinnalla olevaan CD20-antigeeniin,

15 12 jolloin veren B-solujen määrä vähenee. (Korpela 2007c.) Antigeeneja esittelevät, sytokiineja tuottavat ja kudoksiin tunkeutuvat B-solut poistuvat verenkierrosta pitkäksi ajaksi. Rituksimabi on teoreettisesti hyödyllinen sairauksissa, joiden patogeneesiin liittyvät B-solujen tuottamat autovastaaineet. (Laxer 2005.) Kahdesti neljän viikon välein annetulla infuusiolla (annoksella 500 mg/m 2 ) B- solujen määrä veressä on vähentynyt selkeästi jopa kuudesta yhdeksään kuukauden ajaksi. Infuusiot voidaan uusia noin kuudesta yhdeksään kuukauden kuluttua ensimmäisistä infuusioista. (Malin, henkilökohtainen tiedonanto 2011.) Hoidon sivuvaikutukset ovat harvinaisia, mutta usein ensimmäisen annoksen yhteydessä iho punoittaa ja kutisee. Rituksimabi lisää virusinfektioiden todennäköisyyttä infuusioiden jälkeen on tavattu tavallista enemmän entero-, parvo-, sytomegaloja varicella-zoster-virusinfektioita. Lapsilla immunoglobuliinien määrän lasku voi vaatia niiden korvauksen lääkkeellisesti. Rituksimabin on osoitettu parantavan fyysistä toimintakykyä ja vähentävän nivelvaurion etenemistä röntgenkuvilla mitattuna aikuisilla yhdistelmähoitona metotreksaatin kanssa. Rituksimabin turvallisuutta ja tehoa lapsilla ei ole selvitetty. (Laxer 2005.) Sen käyttö lastenreuman hoidossa on vähäistä (Malin, henkilökohtaien tiedonanto 2011) Abatasepti Abatasepti (Orencia ) on kostimulaation estäjä, joka koostuu ihmisen sytotoksiseen T- lymfosyyttiin liittyvän antigeeni 4:n ekstrasellulaarisesta osasta ja ihmisen immunoglobuliini G1:n modifioidusta Fc-osasta (Leirisalo-Repo 2007). Abatasepti sitoutuu antigeeniä esittelevien solujen pinnalla oleviin CD80- ja CD86-molekyyleihin ja estää niiden sitoutumisen T-lymfosyyttien pinnalla olevaan CD28-molekyyliin. Tällöin T-lymfosyytin aktivoituminen estyy ja tulehdusreaktio heikkenee. Abataseptia käytetään kohtalaisen tai vaikean aktiivisen lastenreuman hoitoon, kun muut tautiprosessia hidastavat reumalääkkeet ja vähintään yksi TNF-salpaaja eivät ole tehonneet riittävän hyvin. Suositeltu annos lastenreuman hoidossa 6 17-vuotiaille on 10 mg/kg infuusiona laskimoon. Ensimmäisen annoksen jälkeen seuraavat infuusiot annetaan 2 ja 4 viikon kuluttua ensimmäisestä infuusiosta. Tämän jälkeen infuusio annetaan 4 viikon välein. Abatasepti yhdistetään usein metotreksaattiin. Abataseptin turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu alle 6-vuotiailla lapsilla. (Korpela 2007c.)

16 Lääkkeettömät hoidot Lääkehoidon yhteydessä annetaan usein fysioterapiaa sekä erilaisia niveliä säästäviä ja lihaksia vahvistavia hoitoja (Savolainen 2002). Nivelten aktiivinen ja passiivinen liikelaajuus ja asentotunto pyritään säilyttämään mahdollisimman hyvinä adekvaatilla harjoittelulla ja riittävällä levolla. Tarvittaessa niveliä tuetaan lastoilla ja kipua lievitetään kylmä- ja lämpöhoidoilla. (Cassidy ja Petty 2005.) Lastenreumaa sairastaville järjestetään muun muassa sopeutumisvalmennus- ja perhekursseja, joilla pyritään auttamaan lasta ja hänen perhettään sopeutumaan sairauteen. Vertaistuen lisäksi toimintaterapeutin ja psykologin tuki edistää jokapäiväistä sairauden kanssa pärjäämistä. (Leino ja Leppänen 2007.) 1.6. Ennuste Yleisoireista lastenreumaa sairastavalla aktiivinen tauti kuuden kuukauden kuluttua sairastumisesta (kuume, kortikosteroidien tarve ja trombosytoosi) ennustaa vahvasti toimintakyvyn pysyvää heikkenemistä (Ilowite 2002). Erään retrospektiivisen monikeskustutkimuksen mukaan yleisoireisen lastenreuman remissioon asettumisen todennäköisyys 10 vuoden kuluttua sen puhkeamisesta on 37 % (Oen ym. 2002). Remissio yleisoireiden suhteen onkin varsin yleistä, mutta niveltulehduksen kulku on yksilöllisesti vaihteleva. Pitkäaikaiset seurantatutkimukset ovat osoittaneet, että %:lle potilaista kehittyy lopulta krooninen, destruktiivinen artriitti. Näiden potilaiden ennuste on mitä ilmeisimmin heikoin kaikista JIA-potilaista. (Spiegel ym ) Ennustetta huonontavat myös sydämen sairaudet, taudin nopea progressio ensimmäisten viiden vuoden aikana ja taudin puhkeaminen ennen viiden vuoden ikää (Svantesson ym. 1983). Lastenreumaa sairastavien ennuste on parantunut uusien hoitomuotojen käyttöönoton myötä. Potilaiden vointia ovat kohentaneet lääkityksen varhainen aloitus ja yhdistelmälääkityksen aikaisempaa rohkeampi hyödyntäminen. Hoidon tehokkuuden paranemisesta kertoo se, että lonkkaproteesien laitto JIA-potilaille on nykyään erittäin harvinaista, varsinkin 1980-luvun lopun tilanteeseen verrattaessa. (Leirisalo-Repo 2007.) Suomessa on jo pitkään hyödynnetty niin sanottua aggressiivista hoitolinjaa käyttämällä yhdistelmähoitoja ja nivelensisäisiä kortisonipistoksia. Tämä aggressiivinen hoitolinja on osaltaan edesauttanut sitä, että pitkäaikaisen tulehdusaktiviteetin aiheuttamaa amyloidoosia ei enää tavata alle 20-vuotiailla suomalaisilla. Vielä 1990-luvun alussa jouduttiin vaikeimmissa lastenreumatapauksissa turvautumaan alkyloivien sounsalpaajien käyttöön,

17 14 mutta nykyään niiden käytöstä on päästy lähes kokonaan yhdistelmähoitojen ja biologisten lääkkeiden ansiosta. Invalidisoituminen on myös vähentynyt, ja lastenreuman perusteella nuorille määrätyt eläkkeet ovat yhä harvinaisempia. (Savolainen 2002.)

18 15 2 TUTKIMUSMETODI Tutkimuksessa käytetyt tiedot kerättiin Tampereen yliopistollisessa keskussairaalassa vuosina yleisoireiseen lastenreumaan alle 16-vuotiaana sairastuneiden sairaskertomuksista. Sairauden harvinaisuudesta vuoksi otoskoko on pieni (n = 35). Mukaan otettiin vain tutkittavat, jotka täyttivät diagnostiset kriteerit (diagnoosikoodina M08.2). Yhteensä 37 henkilön potilaspaperit käytiin läpi. Otoksesta suljettiin pois tutkittavat, joille ei ollut aloitettu biologista lääkettä (n = 26). Lisäksi mukaan ei otettu tutkittavaa, joka muutti heti diagnoosin jälkeen Ruotsiin ja tutkittavaa, jonka lääkehoito ei toteutunut lääkärin ohjeiden mukaan. Lopulliseen aineistoon jäi yhdeksän tutkittavaa (n = 9). Tiedot kerättiin tutkittavan sairastumishetkellä, biologisen lääkkeen aloitushetkellä (t = 0), kuusi kuukautta biologisen lääkkeen aloituksen jälkeen (t = 0,5), vuosi biologisen lääkkeen aloituksen jälkeen (t = 1), kaksi vuotta biologisen lääkkeen aloituksen jälkeen (t = 2) ja maaliskuussa Laboratorioarvoista otettiin ylös plasman C-reaktiivinen proteiini (P- CRP), veren lasko (B-La), plasman ferritiini (P-Ferrit), veren hemoglobiini (B-Hb), veren leukosyyttiarvo (B-Leuk), veren trombosyyttiarvo (B-Trom), plasman alaniiniaminotransferaasiarvo (P-ALAT) ja seerumin tumavasta-aineet (S-ANA). Tiedot kerättiin suoraan Excel-taulukkoon, jossa tutkittavien henkilötunnukset korvattiin juoksevalla numeroinnilla. Potilaskertomuksia tarkasteltiin vain Tampereen yliopistollisen keskussairaalan potilaskertomuksiin tutustumiseen tarkoitetuissa tiloissa. Tutkimus oli asetelmaltaan retrospektiivinen kohorttitutkimus.

19 16 3 TULOKSET Biologista lääkettä oli käytetty vain yhdeksän potilaan hoidossa, joten päädyimme kirjoittamaan jokaisesta potilaasta itsenäisen tapausselostuksen. Laboratoriokokeiden tuloksia on verrattu tutkimustulosten iänmukaisiin viitearvoihin. C-reaktiivinen proteiini ei ole iästä riippuvainen, joten tulkitsimme sen kohonneeksi, mikäli se oli yli 20 mg/l. Taulukossa 8 on esitetty jokaisen tutkittavan C-reaktiivisen proteiinin arvot eri ajanhetkillä. Käytettäessä termiä ihottuma tarkoitetaan yleisoireiselle lastenreumalle tyypillistä ihottumaa. Lääkityksistä vain metotreksaatin ja glukokortikoidien annostukset on mainittu, koska muut lääkkeet annostellaan tietyillä annoksilla tutkittavasta riippumatta Tutkittava 1 Tutkittavana ollut tyttö sairastui yleisoireiseen lastenreumaan yhden vuoden ikäisenä vuonna Sairastumisehetkellä hänellä oli kuumetta ja ihottuma, mutta ei artriitteja eikä serosiitteja (taulukko 1). Ulosteen rotavirusviljely oli positiivinen. Laboratoriokokeissa havaittiin korkea P-CRP, B-La ja P-Ferrit, normaali B-Hb, B-Leuk, B-Trom ja P-ALAT sekä negatiivinen S-ANA (taulukko 2). Lääkitykseksi aloitettiin prednisoloni 25 mg:n annoksella vuorokaudessa. Ennen prednisolonin aloitusta annettiin yksi immunoglobuliini-infuusio (Ig-infuusio), koska tuolloin epäiltiin Kawasakin tautia. Prednisolonin aloituksen jälkeen tutkittavalle annettiin kaksi Ig-infuusiota. Tutkittavalle aloitettiin etanersepti (Enbrel ) vuonna 2004 (hetkellä t = 0). Tuolloin hän käytti myös deflatsakortia (Calcort ) 39 mg peroraalisesti vuorokaudessa, metotreksaattia (Trexan ) 15 mg subkutaanisesti kerran viikossa ja naprokseenia (Pronaxen ). Tutkittavalla ei ollut kuumeilua, artriitteja eikä ihottumaa, vaikkakin laboratoriokokeissa havaittiin korkea P-CRP, B-La, B-Leuk ja B-Trom sekä matala B-Hb (Taulukko 3). Tutkittava kävi fysioterapiassa kerran viikossa.

20 17 Hetkellä t = 0,5 (vuonna 2005) etanersepti oli edelleen käytössä. Metotreksaatin annos oli ennallaan, mutta deflatsakortin annos oli laskettu 18 mg:aan joka toinen päivä otettavaksi. Naprokseeni oli lopetettu. Tutkittavalla ei ollut kuumeilua, artriitteja eikä ihottumaa. Laboratoriokokeissa havaittiin normaali P-CRP, B-La, B-Hb ja B-Leuk sekä korkea B-Trom (taulukko 4). Tutkittava kävi fysioterapiassa 2 3 viikon välein. Hetkellä t = 1 (vuonna 2005) etanerseptin annos oli ennallaan. Metotreksaatin annosta oli laskettu 10 mg:aan subkutaanisesti kerran viikossa. Deflatsakortin annosta oli edelleen vähennetty 6 mg:aan joka toinen päivä otettavaksi. Tutkittavalla ei ollut kuumeilua, artriitteja eikä ihottumaa. Laboratoriokokeissa havaittiin normaali P-CRP, B-La, B-Hb, B-Leuk ja P-ALAT sekä korkea B- Trom (taulukko 5). Tutkittava kävi fysioterapiassa kerran viikossa. Hetkellä t = 2 (vuonna 2006) etanersepti oli edelleen käytössä. Metotreksaatti oli vaihdettu otettavaksi peroraalisesti annoksella 5 mg kerran viikossa. Deflatsakorti oli lopetettu. Tutkittavalla ei ollut kuumeilua, artriitteja eikä ihottumaa. Laboratoriokokeissa havaittiin normaali P-CRP, B-La, B-Hb, B-Leuk, B-Trom ja P-ALAT (taulukko 6). Tutkittava ei käynyt fysioterapiassa. Maaliskuussa 2010 tutkittava oli 7-vuotias. Etanersepti oli lopetettu vuonna 2007, joten lääkityksenä oli metotreksaatti 15 mg peroraalisesti kerran viikossa ja naprokseeni. Tutkittavalla ei ollut kuumeilua, artriitteja eikä ihottumaa. Laboratoriokokeissa havaittiin normaali P-CRP, B-La, B-Leuk, B-Trom ja P-ALAT (taulukko 7). Tutkittava kävi fysioterapiassa kerran viikossa. Hän oli aloittanut koulun ja osallistunut liikuntatunneille tietyin rajoittein Tutkittava 2 Tutkittavana ollut tyttö sairastui yleisoireiseen lastenreumaan neljän vuoden ikäisenä vuonna Sairastumishetkellä hänellä oli kuumetta, ihottuma, kaksi artriittia ja perikardiitti (taulukko 1). Laboratoriokokeissa havaittiin korkea P-CRP, B-La, P-Ferrit, B-Leuk ja B-Trom sekä matala B-Hb,

21 18 normaali P-ALAT ja negatiivinen S-ANA (taulukko 2). Lääkitykseksi aloitettiin prednisoloni 40 mg:n annoksella vuorokaudessa. Tutkittavalle aloitettiin etanersepti vuonna 2009 (t = 0). Tuolloin hän käytti myös prednisolonia 42,5 mg vuorokaudessa. Tutkittavalla ei ollut kuumeilua, artriitteja eikä ihottumaa, vaikkakin laboratoriokokeissa havaittiin korkea B-La, B-Leuk, B-Trom ja P-ALAT sekä normaali P-CRP ja B-Hb (taulukko 3). Tutkittava käytti rannelepolastoja ja kävi fysioterapiassa kaksi kertaa viikossa. Hetkellä t = 0,5 (vuonna 2009) etanersepti oli edelleen käytössä. Prednisolonin annosta oli laskettu 10 mg:aan joka toinen päivä otettavaksi. Uutena lääkkeenä oli aloitettu metotreksaatti 12.5 mg subkutaanisesti kerran viikossa. Tutkittavalla ei ollut kuumeilua, artriitteja eikä ihottumaa. Laboratoriokokeissa havaittiin normaali P-CRP, B-La, B-Leuk, B-Trom ja P-ALAT sekä matala B- Hb (taulukko 4). Tutkittava käytti rannelepolastoja ja kävi fysioterapiassa kaksi kertaa viikossa. Hetkellä t = 1 (vuonna 2010) etanersepti oli edelleen käytössä. Metotreksaatin annos oli ennallaan, mutta prednisolonin annos oli laskettu 5 mg:aan joka toinen päivä otettavaksi. Lisäksi oli aloitettu naprokseeni tarvittaessa. Tutkittavalla ei ollut kuumeilua, artriitteja eikä ihottumaa. Laboratoriokokeissa havaittiin normaali P-CRP, B-La, B-Leuk ja B-Trom (taulukko 5). Tutkittavalle teetettiin tukipohjalliset. Hän kävi fysioterapiassa kaksi kertaa viikossa ja hänelle annettiin lupa mennä päivähoitoon. Maaliskuussa 2010 tutkittava oli 5-vuotias. Hänen tilanteensa ei ollut oleellisesti muuttunut hetkeen t = 1 verrattuna (taulukko 7) Tutkittava 3 Tutkittavana ollut poika sairastui yleisoireiseen lastenreumaan viiden vuoden ikäisenä vuonna Sairastumishetkellä hänellä oli kuumetta, ihottuma ja kaksi artriittia (taulukko 1). Laboratoriokokeissa havaittiin korkea P-CRP, B-La, P-Ferrit, B-Leuk ja B-Trom sekä normaali B-

22 19 Hb ja P-ALAT sekä negatiivinen S-ANA (taulukko 2). Lääkitykseksi aloitettiin prednisoloni 41 mg:n annoksella vuorokaudessa. Tutkittavalle aloitettiin etanersepti vuonna 2002 (t = 0), mutta taudin jatkuessa aktiivisena etanersepti vaihdettiin infliksimabiin. Tutkittava käytti myös prednisolonia annoksella 40 mg vuorokaudessa ja metotreksaattia annoksella 10 mg peroraalisesti kerran viikossa. Hänellä oli kardiitti, pleuriitti, otiitti ja voimakas Cushingin oireyhtymä. Hänellä ei ollut kuumetta, ihottumaa eikä artriitteja. Laboratoriokokeissa havaittiin korkea P-CRP, B-La, P-Ferrit, B-Leuk ja B-Trom sekä matala B-Hb ja normaali P-ALAT (taulukko 3). Tutkittava kävi fysioterapiassa neljä kertaa viikossa. Hetkellä t = 0,5 (vuonna 2002) uusina lääkkeinä käytössä oli etanersepti ja talidomidi 100 mg kerran vuorokaudessa. Infliksimabi oli lopetettu neljän kuukauden käytön jälkeen. Metotreksaatin annosta oli nostettu 30 mg:aan subkutaanisesti kerran viikossa. Prednisoloni oli lopetettu. Käytössä oli nyt deflatsakorti annoksella 86 mg vuorokaudessa. Kipulääkkeinä oli naprokseeni ja tramadoli (Tramal ) tarvittaessa. Tutkittavalla ei ollut kuumeilua, artriitteja eikä ihottumaa. Laboratoriokokeissa havaittiin korkea P-CRP, B-La ja B-Trom sekä normaali B-Leuk ja P-ALAT sekä matala B-Hb (taulukko 4). Tutkittava oli Reumasäätiön sairaalassa hoidossa ja kävi siellä fysioterapiassa kahdesta kolmeen kertaan viikossa. Hetkellä t = 1 (vuonna 2003) etanersepti oli edelleen käytössä. Talidomidin annostusta oli laskettu 50 mg:aan joka toinen päivä otettavaksi. Deflatsakortin annosta oli vähennetty 27 mg:aan vuorokaudessa. Metotreksaatin annos oli ennallaan. Verenpainelääkkeeksi oli aloitettu nifedipiini (Adalat ). Tutkittavalla ei ollut kuumeilua, artriitteja eikä ihottumaa. Luustoon oli kehittynyt osteoporoosi ja osa selkänikamista oli painunut kasaan. Laboratoriokokeissa havaittiin korkea B-La ja B-Trom sekä normaali P-CRP, B-Leuk ja P-ALAT sekä matala B-Hb (taulukko 5). Tutkittava oli edelleen Reumasäätiön sairaalassa hoidossa. Hän käytti selän tukiliiviä ja kävi fysioterapiassa useita kertoja vuorokaudessa. Maaliskuussa 2010 tutkittava oli 14-vuotias. Etanersepti oli edelleen käytössä. Metotreksaatin annostusta oli laskettu 25 mg:aan subkutaanisesti kerran viikossa. Talidomidi ja nifedipiini oli

23 20 lopetettu. Tutkittavalla ei ollut kuumeilua, artriitteja eikä ihottumaa. Laboratoriokokeissa havaittiin normaali P-CRP, B-La, B-Hb, B-Leuk, B-Trom ja P-ALAT (taulukko 7). Tutkittavalla oli kärsinyt useista relapseista, joista viimeinen oli vuonna Hän kävi kontrolleissa kolmen kuukauden välein vuorotellen Kanta-Hämeen keskussairaalassa ja Reumasäätiön sairaalassa. Tutkittava käytti tukipohjallisia ja kävi fysioterapiassa yhdestä kahteen kertaan viikossa. Hän oli yläasteen seitsemännellä luokalla ja harrasti salibandyä Tutkittava 4 Tutkittavana ollut tyttö sairastui yleisoireiseen lastenreumaan kahdeksan vuoden ikäisenä vuonna Sairastumishetkellä hänellä oli kuumetta, ihottuma ja seitsemän artriittia (taulukko 1). Laboratoriokokeissa havaittiin korkea P-CRP, B-La, P-Ferrit, B-Leuk ja B-Trom sekä normaali B- Hb ja P-ALAT sekä negatiivinen S-ANA (taulukko 2). Lääkitykseksi aloitettiin prednisoloni annoksella 50 mg vuorokaudessa ja metotreksaatti annoksella 15 mg peroraalisesti kerran viikossa. Tutkittavalle aloitettiin anakinra (Kineret ) vuonna 2006 (t = 0). Metotreksaatin annos oli nostettu 20 mg:aan subkutaanisesti kerran viikossa. Prednisolonin annosta oli laskettu 60 mg:aan kolmena päivänä viikossa otettavaksi. Uusina lääkkeinä oli käytössä hydroksiklorokiini (Oxiklorin ) ja naprokseeni. Tutkittavalla oli yhden nivelen artriitti, kaularangan lievä skolioosi ja rajoittunut taaksetaivutus. Hänellä ei ollut kuumetta eikä ihottumaa. Laboratoriokokeissa havaittiin normaali P- CRP, B-La, B-Hb, B-Leuk, B-Trom ja P-ALAT (taulukko 3). Tutkittava käytti rannelepolastoja ja kävi fysioterapiassa kerran viikossa. Hetkellä t = 0,5 (vuonna 2006) tutkittava käytti infliksimabia. Anakinra oli lopetettu kolmen kuukauden käytön jälkeen. Metotreksaatin viikottaista annosta oli nostettu 25 mg:aan subkutaanisesti. Prednisolonin annostusta oli laskettu 47,5 mg:aan joka toinen päivä otettavaksi. Hydroksiklorokiini ja naprokseeni olivat edelleen käytössä. Tutkittavalla ei ollut kuumeilua, artriitteja eikä ihottumaa. Laboratoriokokeissa havaittiin normaali P-CRP, B-La, B-Hb, B-Leuk, B- Trom ja P-ALAT (taulukko 4). Tutkittava käytti rannelepolastoja ja kävi fysioterapiassa kaksi kertaa viikossa.

24 21 Hetkellä t = 1 (vuonna 2007) infliksimabin, hydroksiklorokiinin ja naprokseenin annostus oli ennallaan. Metotreksaatin viikottaista annostusta oli laskettu 20 mg:aan peroraalisesti. Prednisolonin annosta oli laskettu 15 mg:aan joka toinen päivä otettavaksi. Tutkittavalla ei ollut kuumeilua, artriitteja eikä ihottumaa. Laboratoriokokeissa havaittiin normaali P-CRP, B-La, B-Hb, B-Leuk, B-Trom ja P-ALAT (taulukko 5). Tutkittava käytti nilkan niveliä ja jalkapöytää tukevia helfetin lastoja sekä kävi fysioterapiassa kerran viikossa. Hetkellä t = 2 (vuonna 2008) infliksimabin, metotreksaatin ja hydroksiklorokiinin annostus oli ennallaan. Prednisolonin annostusta oli laskettu 2,5 mg:aan joka toinen päivä otettavaksi ja naprokseeni oli lopetettu. Tutkittavalla ei ollut kuumeilua, artriitteja eikä ihottumaa. Laboratoriokokeissa havaittiin normaali P-CRP, B-La, B-Hb, B-Leuk, B-Trom ja P-ALAT (taulukko 6). Tutkittava ei enää käyttänyt tukilastoja eikä käynyt fysioterapiassa. Hän harrasti jalkapalloa. Marraskuussa 2009 tutkittava käytti edelleen infliksimabia. Prednisoloni oli lopetettu ja metotreksaatin viikottaista annostusta oli laskettu 10 mg:aan peroraalisesti. Naprokseeni oli käytössä tarvittaessa. Tutkittavalla oli neljä artriittia, mutta ei kuumeilua eikä ihottumaa. Kolme kuukautta aikaisemmin otetuissa laboratoriokokeissa oli normaali P-CRP, B-La, B-Hb, B-Leuk, B- Trom ja P-ALAT. Tutkittava käytti tukipohjallisia, mutta fysioterapiaa hän ei enää tarvinnut. Hän kävi koulua ja pyöräili koulumatkat. Maaliskuussa 2010 tutkittava oli 12-vuotias. Tuolloin hänen talokruraalinivel jäykistettiin operatiivisesti Tampereen yliopistollisessa sairaalassa. Tutkittava oli liikuntakiellossa kuukauden leikkauksen jälkeen. Laboratoriokokeissa havaittiin normaali P-CRP, B-La, B-Hb, B-Leuk, B-Trom ja P-ALAT (taulukko 7).

25 Tutkittava 5 Tutkittavana ollut tyttö sairastui yleisoireiseen lastenreumaan seitsemän vuoden ikäisenä vuonna Sairastumishetkellä hänellä oli kuumetta, kaksi artriittia ja ihottuma (taulukko 1). Laboratoriokokeissa havaittiin korkea P-CRP, B-La, B-Leuk ja B-Trom sekä normaali B-Hb ja P- ALAT. Tiedot sairastumisvaiheessa aloitetuista lääkkeistä puuttuvat. Tutkittavalle aloitettiin etanersepti ilmeisesti jo vuonna 2001, mutta se vaihdettiin pian anakinraan. Myös adalimumabia (Humira ) oli kokeiltu, mutta sekin oli lopetettu taudin aktiivisuuden lisääntymisen vuoksi. Ensimmäiset löytämämme tiedot ovat vuodelta 2003 (hetki t = 0), jolloin käytössä oli etanersepti, metotreksaatti ja deflatsakorti 24 mg joka toinen päivä otettuna. Tutkittavalla ei ollut kuumeilua, artriitteja eikä ihottumaa. Laboratoriokokeissa havaittiin korkea P- CRP ja B-La sekä normaali B-Hb ja B-Leuk. Hetkellä t = 1 (vuonna 2004) etanersepti ja metotreksaatti olivat edelleen käytössä. Deflatsakortin annostusta oli laskettu 12 mg:aan joka toinen päivä otettavaksi. Laboratoriokokeissa havaittiin korkea B-Trom sekä normaali P-CRP, B-Leuk ja P-ALAT sekä matala B-Hb (taulukko 5). Hetkellä t = 2 (vuonna 2005) käytössä oli anakinra, joka oli aloitettu etanerseptin tilalle. Metotreksaatin viikottainen annos oli 15 mg peroraalisesti. Deflatsakortin annos oli ennallaan. Tutkittavalle oli aloitettu somatotropiini (Genotropin ) kasvuhäiriön ja puberteetin viivästymisen vuoksi. Tutkittavalla oli neljä artriittia, mutta ei kuumeilua eikä ihottumaa. Laboratoriokokeissa havaittiin normaali B-Hb, B-Leuk ja P-ALAT sekä korkea B-Trom (taulukko 6). Tutkittava käytti rannelepolastoja ja tukipohjallisia. Hän kävi kaksi kertaa viikossa fysioterapiassa. Tammikuussa 2010 tutkittava oli 19-vuotias. Hänellä ei ollut lääkkeitä käytössä. Anakinra oli lopetettu vuonna Etanerseptia oli kokeiltu viimeksi vuonna 2009, mutta se oli aiheuttanut tutkittavalle ihoreaktion. Tutkittavalla ei ollut kuumeilua, artriitteja eikä ihottumaa. Laboratoriokokeissa havaittiin normaali P-CRP, B-Hb, B-Leuk ja B-Trom (taulukko 7). Polvien valgustaipumuksen vuoksi tutkittavalle oli tehty sinkilöinnit, jotka oli poistettu vuonna 2009.