Uudet diabeteslääkkeet - hyvästä vai pahasta sydämelle? Timo Strandberg Geriatrian professori, LKT, sisätautien ja geriatrian erikoislääkäri, Helsingin ja Oulun yliopistot, Hyks
Tyypin 2 diabetes ja riskit Mikrovaskulaarikomplikaatiot (neuropatia, nefropatia, silmät) kehittyvät vasta noin 8 vuoden kuluessa Makrovaskulaariset komplikaatiot (esim. sepelvaltimot) sen sijaan jo 2-3 vuodessa. Näillä vaikutus potilaiden ennusteeseen
Hyvä sokeritasapaino Erityistä hyötyä mikrovaskulaarikomplikaatioiden kannalta Hyötyä myös makrovaskulaarikomplikaatioiden estossa (?) Hyötyä myös kognitiivisille toiminnoille?
Glukoosin alentamisen vaikutus makrovaskulaaririskin pienentämiseen Vaikka hyperglykemia epäilemättä vaurioittaa verisuonia (etenkin pieniä) pelkän hyperglykemian hoidon vaikutus on ollut ristiriitainen valtimotautien ehkäisyssä Kuitenkin UKPDS-tutkimuksen pitkäaikaisseuranta antanut viitettä metabolisesta muistista : varhain aloitettu glukoosinhallinta vähentää valtimotautiriskiä pitkällä tähtäimellä Ennusteen kannalta korostuu perinteisten valtimotautien riskitekijöiden kuten dyslipidemian, hypertension ja tupakoinnin hoito
Tyypin 2 DM hoito yleisesti Elintapamuutokset Hypertensio Dyslipidemia etenkin LDL-kolesteroli (ASA) Hyperglykemian hoito Peruslääke metformiini, insuliini; erityistapauksissa sulfonyyliureat, pioglitatsoni, glinidit Uudet lääkkeet: gliptiinit, GLP-1-analogit, SGLT-2 estäjät
Ainakaan hyperglykemian hoito ei saa lisätä kardiovaskulaaririskiä Tarvitaan pitkäkestoisia päätetapahtumatutkimuksia ei pelkästään osoitusta verensokeritason pienenemisestä Uusien diabeteslääkkeiden päätetapahtumatutkimuksissa pitkälle pyritty varmistamaan turvallisuutta Jos valtimotaudit vähenevät sen parempi Tältä osin uutta mielenkiintoista näyttöä Potilaiden muu hoito (statiinit, verenpainelääkkeet) voi hankaloittaa tulkintoja
Pitkäkestoisia tutkimuksia uusilla diabeteslääkkeillä SAVOR: Onglyza (AstraZeneca) DPP4, 2014 EXAMINE: Vipidia (Takeda) DPP4, 2014 TECOS: Januvia (MSD) DPP4, 2015 CAROLINA: Trajenta (Boehringer-Ingelheim) DPP4/SU, noin v. 2019 ELIXA: Lyxumia (Sanofi) GLP1, 2015 LEADER: Victoza (Novo Nordisk)GLP1, 2016 EMPA-REG: Jardiance (Boehringer Ingelheim) SGLT2, 2015 CANVAS: Invokana (Janssen) SGLT2, 2016?
DPP-4 estäjät ja GLP1-analogit Voimistavat suolistohormonien (inkretiinien) vaikutusta Stimuloivat insuliinieritystä glukoositasosta riippuen fysiologisia Ei hypoglykemiariskiä
DPP-4 estäjät - gliptiinit Alogliptiini (Vipidia ) Linagliptiini (Trajenta ) Saksagliptiini (Onglyza ) Sitagliptiini (Januvia, Xelevia ) Vildagliptiini (Galvus ) Lähinnä neutraalit vaikutukset kardiovaskulaaritautien riskitekijöihin ja painoon
n= 16,492 SAVOR-TIMI 53 tutkimus (saksagliptiini vs lume) Korkean riskin potilaita Kesto 2 vuotta Sydämen vajaatoiminnan takia lisääntyneet sairaalahoidot saksagliptiiniryhmässä Riskin lisääntyminen ei ollut suurta (riskisuhde 1.27, 95 % luottamusväli 1.07-1.51) Kuitenkaan kaikissa kardiovaskulaaritapahtumissa ei ollut eroa saksagliptiinia ja lumetta saaneiden välillä.
TECOS-tutkimus (sitagliptiini vs lume) n=14,671 Korkean riskin potilaita Keston mediaani 3 vuotta Ei mitään eroa sydämen vajaatoimintatapauksissa (riskisuhde 1.0; 95% CI, 0.8-1.2 )
EXAMINE-tutkimus (alogliptiini vs lume) n= 5,380 Keston mediaani 1.5 vuotta Diabetes ja akuutti sepelvaltimokohtaus Ei eroa kardiovaskulaarikuolemissa ja sydämen vajaatoimintatapauksissa (riskisuhde 1.0; 95% CI, 0.8-1.2 )
Vildagliptiinitutkimukset meta-analyysi ei ole viitannut kardiovaskulaarihaittoihin
Gliptiinit vs. sulfonyyliurea Taiwanilainen rekisteritutkimus, n= 10,089 Metformiinin lisätty sylfonyyliurea tai gliptiini Gliptiinin käyttäjillä 57 % vähemmän hypoglykemiaa, 27 % pienempi kokonaiskuolleisuus, 32 % vähemmän kardiovaskulaaritapahtumia ja 36 % vähemmän aivoinfarkteja Sydäninfarkteissa ja sydämen vajaatoimintatapauksissa ei eroa Ou SM ym. Ann Intern Med 2015;October 13
Gliptiinit vs sulfonyyliurea Suuri italialainen rekisteritutkimus (n=127,555) 73 % käytti sulfonyyliureaa, 14 % gliptiiniä ja 13 % glitatsonia; 71 %:lla lisäksi metformiini Gliptiinin käyttäjillä 30 % pienempi sydämen vajaatoimintariski sulfonyyliureaan verrattuna Tulos säilyi propensity-analyysin jälkeen Eur Heart J 2015;36:2454-62
Johtopäätös gliptiineistä Sydänriskien suhteen neutraaleja parempia ainakin sulfonyyliureaan verrattuna
GLP-1 reseptoriagonistit Pistettäviä Eksenatidi (Bydureon, Byetta ) Liraglutidi (Victoza ) Liksisenatidi (Lyxumia ) Edullisia vaikutuksia kardiovaskulaaritautien riskitekijöihin (dyslipidemia, verenpaine, painoindeksi)
GLP1-reseptoriagonistit (eksenatidi, liraglutidi, liksisenatidi) Edullisia vaikutuksia kardiovaskulaaritautien riskitekijöihin (dyslipidemia, verenpaine, painoindeksi) Pitkäkestoisia tutkimuksia kardiovaskulaaritautien mahdollisesta vähentymisestä ei toistaiseksi ole käytettävissä Tutkimuksia menossa: ELIXA: Evaluation of LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome: tulokset julkaistu kongressissa 2015 LEADER: Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular outcome Results
Liraglutidi-tutkimusten metaanalyysi Painonhallinta- ja diabetestutkimuksia, yhteensä 9,383 liraglutidin käyttäjää ja 4,784 kontrollia Varsin terveitä, keskimäärin 50 vuotiaita Liraglutidin käyttäjillä 43 % vähemmän merkittäviä kardiovaskulaaritapahtumia Caterson ID, ym. American Heart Association Scientific Sessions 2015
Johtopäätös GLP-1 reseptoriagonisteista Pitäisi olla hyvästä sydämelle...
Sodium- glucose cotransporter (SGLT)-2 estäjät Lisäävät glukoosin eritystä virtsaan Dapagliflotsiini (Forxiga ) Kanagliflotsiini (Invokana ) Empagliflotsiini (Jardiance, Synjardy ) Myös natriureettista, verenpainetta ja painoa laskevaa vaikutusta.
SGLT-2 estäjät (kanagliflotsiini, dapagliflotsiini, empagliflotsiini) Edullisia vaikutuksia kardiovaskulaaritautien riskitekijöihin (verenpaine, painoindeksi) Suuressa 3 vuotta kestäneessä päätetapahtumatutkimuksessa (EMPA-REG, NEJM, 17.9.2015) empagliflotsiinia saaneilla korkean riskin diabeetikoilla oli merkitsevästi vähemmän kardiovaskulaaritapahtumia ja myös pienempi kokonaiskuolleisuus kuin lumelääkettä saaneilla EMPA-REG-potilailla muut riskitekijät olivat varsin tehokkaasti hoidettu, joten empagliflotsiinista saatiin vielä lisähyötyä Dapagliflotsasiinista samansuuntaista tietoa julkaisemattomassa meta-analyysissa
The HYpertension in the Very Elderly Trial N. Beckett, R. Peters, A. Fletcher, C. Bulpitt on behalf of the HYVET committees and investigators ClinicalTrials.gov: NCT00122811
SGLT2 / EMPA-REG Zinman et al N Eng J Med Sep 17, 2015 DOI: 10.1056/NEJMoa1504720
SPRINT-verenpainetutkimus Tehokkaampi systolisen verenpaineen alentaminen (<140 vs. < 120 mm Hg) ei-diabeetikoilla vähensi kokonaiskuolleisuutta ja erityisesti sydämen vajaatoimintaa NEJM 2015, 9 November
Johtopäätös SGLT-2 estäjistä Hyväksi sydämelle...
Loppupäätelmät Kardiovaskulaaririskin kannalta ei esteitä uusien diabeteslääkkeiden käytölle lääkevalinta muilla perusteilla Kaikki eivät välttämättä riskiä pienennäkään mutta aika näyttää. Tärkeää muu kuin glukoosivaikutus? Oleellista joka tapauksessa hoitaa diabetespotilaiden dyslipidemia (statiinit) ja hypertensio (ACEestäjät/sartaanit) huolellisesti, tupakoinnin lopettamisesta puhumattakaan
Tyypin 2 diabetes On (ennen pitkää) valtimo- ja sydäntauti, jonka aiheuttaa dyslipidemia ja hypertensio ja johon liittyy myös hyperglykemia omine haittoineen
Kiitos