SYNNYNNÄINEN KILPIRAUHASEN VAJAATOIMINTA: ETIOLOGIA, SEULONTA, HOITO JA ENNUSTE

SYNNYNNÄINEN KILPIRAUHASEN VAJAATOIMINTA: ETIOLOGIA, SEULONTA, HOITO JA ENNUSTE Paavo Nokelainen Tutkielma Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos / Lastentaudit Huhtikuu 2019

ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos Lääketieteen koulutusohjelma NOKELAINEN PAAVO: Synnynnäinen kilpirauhasen vajaatoiminta: Etiologia, seulonta, hoito ja ennuste Opinnäytetyö, 38 sivua Opinnäytetyön ohjaaja: professori Jarmo Jääskeläinen Huhtikuu 2019 Asiasanat: synnynnäinen kilpirauhasen vajaatoiminta, etiologia, seulonta, hoito, ennuste Kilpirauhashormonit ovat välttämättömiä ihmisen normaalille kasvulle ja kehitykselle. Synnynnäisessä kilpirauhasen vajaatoiminnassa kilpirauhashormonien puutostila on alkanut jo sikiöaikana ja jatkuu lapsen syntymän jälkeen. Sairautta pidetään yleisimpänä tautitilana, jossa älyllinen kehitysvamma on estettävissä varhaisella taudin tunnistamisella sekä hoidolla. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää viimeisintä tutkimustietoa synnynnäisen kilpirauhasen vajaatoiminnan etiologiasta, seulonnasta sekä hoidosta ja ennusteesta. Tutkimus toteutettiin kirjallisuuskatsauksena ja aineistoa kerättiin yleisimmistä lääketieteellisten julkaisujen tietokannoista. Etiologian osalta synnynnäinen kilpirauhasen vajaatoiminta voidaan jakaa primaariseen, sekundaariseen, perifeeriseen sekä ohimenevään vajaatoimintaan. Kaikista yleisintä on kilpirauhasen kehityksellinen häiriö vajaatoiminnan taustalla, mutta kirjallisuuskatsaus kattaa kaikki muutkin tiedossa olevat vajaatoiminnan muodot. Katsauksessa havaittiin enemmistön vajaatoiminta tapauksista olevan sporadisia, mutta viime vuosikymmenten aikana geneettiset tutkimukset ovat osoittaneet myös yksittäisten geenimutaatioiden johtavan synnynnäiseen kilpirauhasen vajaatoimintaan. Katsauksessa esitellään yksittäisiä geenejä, joiden puutteellinen toiminta voi synnynnäiseen kilpirauhasen vajaatoimintaan johtaa. Katsauksen perusteella systemaattisella vastasyntyneiden seulomisella on ollut merkittävä vaikutus synnynnäisen kilpirauhasen vajaatoiminnan esiintyvyyden kasvuun sekä potilaiden parantuneeseen ennusteeseen. Vajaatoiminnan oireet voivat vastasyntyneillä ja imeväisikäisillä olla vähäiset tai kokonaan puuttua, jolloin diagnoosi ja hoito saattaisivat viivästyä ilman kilpirauhashormonien määrittämiseen pohjautuvaa seulontatutkimusta. Seulonnassa on kuitenkin maailmanlaajuisesti vielä runsaasti parannettavaa, sillä arviolta jopa 71 % syntyvistä lapsista ei ole synnynnäisen kilpirauhasen vajaatoiminnan seulontaohjelman piirissä. Katsauksessa selvitettiin, millä eri tekniikoilla voidaan synnynnäistä kilpirauhasen vajaatoimintaa seuloa. Synnynnäisen kilpirauhasen vajaatoiminnan hoito perustuu tyroksiinilääkehoitoon. Hoito aloitetaan mahdollisimman varhain vajaatoiminnan diagnosoimisen jälkeen. Katsauksen perusteella maailmanlaajuiset suositukset tyroksiinin aloitusannostuksesta ovat varsin yhtenevät ja riippuvat vajaatoiminnan vaikeusasteesta. Katsauksessa selvitettiin, miten eri tyroksiinin aloitusannostukset vaikuttavat potilaiden ennusteeseen. Lisäksi tutkittiin vajaatoimintapotilaiden eri pitkäaikaisennusteellisia tekijöitä. Katsauksen perusteella ajoissa ja riittävällä annostuksella aloitettu tyroksiinihoito takaa vajaatoimintaa sairastaville lapsille normaalin kasvun ja kehityksen.

Thyroid hormones are essential for adequate growth and development of individuals. Congenital hypothyroidism is a disease that causes deficiency of thyroid hormones present at birth. If untreated, congenital hypothyroidism can lead to permanent intellectual disability and growth failure. This research work aims to study etiology, screening, treatment and prognosis of congenital hypothyroidism. Research is a literature review and the data are mainly obtained from MEDLINE database in addition to other medical databases. The etiology of congenital hypothyroidism can be divided into primary, secondary, peripheral and transient forms. The review found that a majority of the conditions are sporadic. However, hypothyroidism is often caused by genetic defects. Specific mutations causing congenital hypothyroidism are described in this review. Many of the babies born with congenital hypothyroidism are asymptomatic, which can lead to delay of diagnosis and treatment. Screening of congenital hypothyroidism has increased the incidence of the disease and enhanced the prognosis of the patients, since the treatment can be initiated before permanent developmental deprivation. The research found that only approximately 71 % of all the babies born worldwide do not participate to screening programs, which is a crucial challenge in the future. Congenital hypothyroidism is treated with thyroxin. This study investigated how different initial doses affect to the prognosis of the patients, also long-term prognosis was covered in this review. In general, there are no differences in the performance of the congenital hypothyroid patients compared to normal individuals, when the treatment is started early enough and with adequate dosing.

Sisällysluettelo 1. LYHENTEET... 5 2. JOHDANTO... 6 3. AINEISTONHANKINTAMENETELMÄT... 7 4. SYNNYNNÄISEN KILPIRAUHASEN VAJAATOIMINNAN ETIOLOGIA... 8 4.1. PRIMAARINEN KILPIRAUHASEN VAJAATOIMINTA... 9 4.1.1. Kilpirauhasen kehityshäiriöt... 9 4.1.2. Kilpirauhashormonin tuotannon häiriö... 13 4.1.3. TSH-hormonin resistenssi... 16 4.2. SENTRAALINEN KILPIRAUHASEN VAJAATOIMINTA... 17 4.2.1. Monen aivolisäkehormonin tuotannon häiriöt... 17 4.2.2. Erillinen sentraalinen kilpirauhasen vajaatoiminta... 18 4.3. PERIFEERINEN KILPIRAUHASEN VAJAATOIMINTA... 19 4.4. OHIMENEVÄ KILPIRAUHASEN VAJAATOIMINTA... 20 5. SYNNYNNÄISEN KILPIRAUHASEN VAJAATOIMINNAN SEULONTA... 21 5.1. PRIMAARISEN KILPIRAUHASEN VAJAATOIMINNAN SEULONTA... 23 5.2. SENTRAALISEN KILPIRAUHASEN VAJAATOIMINNAN SEULONTA... 24 5.3. SEULONTA SUOMESSA... 25 6. SYNNYNÄISEN KILPIRAUHASEN VAJAATOIMINNAN HOITO JA ENNUSTE... 27 6.1. TYROKSIINIHOIDON ALOITUSAJANKOHTA... 27 6.2. TYROKSIINIHOIDON ALOITUSANNOS... 27 6.3. TYROKSIINIHOIDON SEURANTA... 28 6.4. OHIMENEVÄN KILPIRAUHASEN VAJAATOIMINNAN TOTEAMINEN... 29 6.5. TYROKSIININ ANTOTAPA... 29 6.6. SYNNYNNÄISEN KILPIRAUHASEN VAJAATOIMINNAN ENNUSTE... 30 6.7. TRIJODITYRONIINI KILPIRAUHASEN VAJAATOIMINNAN HOIDOSSA... 31 7. YHTEENVETO... 32 8. LÄHTEET... 34

5 1. LYHENTEET ACTH adrenocorticotropin, kortikotropiini BLTS brain-lung-thyroid syndrome, aivot-kilpirauhanen-keuhkot syndrooma CCH central congenital hypothyroidism, Synnynnäinen sentraalinen kilpirauhasen vajaatoiminta CH congenital hypothyroidism, synnynnäinen kilpirauhasen vajaatoiminta NIS sodium-iodide symporter, natrium-jodidi-transportteri TPO thyroid peroxidase, tyreoideaperoksidaasientsyymi TR thyroid hormone receptor, kilpirauhashormonireseptori TRH thyrotropin-releasing hormone, tyreotropiinia vapauttava hormoni TRHR thyrotropin-releasing hormone receptor, tyreotropiinia vapauttavan hormonin reseptori TSHR thyroid stimulating hormone receptor, tyreotropiinireseptori TSH thyroid stimulating hormone, tyreotropiini T4 thyroxine, tyroksiini T4v vapaa tyroksiini T3 triiodothyronine, trijodityroniini

6 2. JOHDANTO Kilpirauhashormoneilla on olennainen vaikutus ihmisen normaaliin kasvuun, kehitykseen ja aineenvaihduntaan. Primaaristi kilpirauhashormonit vaikuttavat anabolisesti, mutta liiallinen kilpirauhashormonin pitoisuus voi kuitenkin johtaa kataboliaan. Kilpirauhashormonit vaikuttavat myös lisäten hapen kulutusta ja lämmöntuotantoa. Lisäksi kilpirauhashormoneilla on myös vaikutusta lipidien, hiilihydraattien ja proteiinien metaboliaan. (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2010) Kilpirauhashormonien toiminnan säätelyssä keskiössä ovat kilpirauhasen lisäksi aivolisäke sekä hypotalamus. Kilpirauhasessa syntetisoidaan kilpirauhashormoni tyroksiinia (T4), kuitenkin metabolisesti noin kolme kertaa aktiivisempaa on toinen kilpirauhashormoni trijodityroniini (T3). T3:a syntetisoidaan tyroksiinista dejodiutumisen kautta, mikä tapahtuu suurimmaksi osaksi kilpirauhasen ulkopuolella. Kilpirauhashormonien tuotantoa säätelee aivolisäkkeistä erittyvä hormoni tyreotropiini (TSH). TSH:n eritystä puolestaan säätelee hypotalamuksesta erittyvä tyreotropiinia vapauttava hormoni (TRH). Kokonaisuudessa kilpirauhashormonien pitoisuus verenkierrossa pysyy sopivana negatiivisen palautejärjestelmän aiheuttaman säätelyn vuoksi. Kilpirauhasessa tuotettu tyroksiini kulkeutuu verenkierron mukana aivolisäkkeeseen sekä hypotalamukseen ja estää niiden TSH- ja TRH-eritystä. Kilpirauhasen toimintahäiriöissä kilpirauhashormonin vaikutus joko korostuu (liikatoiminta) tai vähenee (vajaatoiminta) elimistössä. Kilpirauhasen toimintaan liittyvistä sairauksista kilpirauhasen vajaatoiminta on yleisempää kuin liikatoiminta. (Jääskeläinen ja Dunkel 2016) Synnynnäinen kilpirauhasen vajaatoiminta (congenital hypothyroidism, CH) on imeväisiässä tai varhaislapsuudessa esiintyvä sairaus, mikä aiheutuu kilpirauhashormoneiden puutoksesta. Hoitamattomana tauti voi johtaa lapsen älylliseen kehitysvammaan. Toisaalta tauti on yleisin tautitiloista, joissa älyllinen kehitysvammaisuus on estettävissä (Orphanet 2014). Synnynnäisessä kilpirauhasen vajaatoiminnassa kilpirauhashormoneiden puutostila on alkanut jo kohdun sisällä ennen lapsen syntymää. CH:n esiintyvyys Suomessa ja maailmalla on noin 1:2000-1:3500 vastasyntynyttä (Niinikoski ja Näntö-Salonen 2005). Suomessa sairaus luokitellaan harvinaissairaudeksi. Kansalliset seulontaohjelmat ovat vaikuttaneet CH:n esiintyvyyden lisääntymiseen, esimerkiksi Ruotsissa ennen vastasyntyneiden seulontaa (vuosina 1969-1975) esiintyvyys sairauden suhteen oli 1:6900 vastasyntyneestä (Alm ym. 1978). Ennen systemaattista

7 vastasyntyneiden seulontaa CH diagnosoitiin vasta sairaudelle tyypillisten kliinisten löydösten kehityttyä, mikä huononsi potilaiden ennustetta. Tässä tutkimuksessa on tavoitteena perehtyä CH:n etiologiaan, seulontaan sekä hoitoon ja ennusteeseen kirjallisuuskatsauksen muodossa. 3. AINEISTONHANKINTAMENETELMÄT Tämän kirjallisuuskatsauksen aineisto koostuu pääosin PubMed:n artikkelitietokannasta löytyvistä julkaisuista. Aineistohaku PubMed:n päädyttiin tekemään MeSH-hakutermillä congenital hypothyroidism, koska muilla hakusanayhdistelmillä ja tekniikoilla rajautui tutkimuksen kannalta oleellisia julkaisuja hakuosumien ulkopuolelle. Hakuosumat rajattiin julkaisuajankohdan, julkaisutyypin sekä julkaisukielen (englanti) mukaan. Tutkimuksen ulkopuolelle rajattiin myös keskosia koskettavat julkaisut. Edellä kuvatun rajauksen jälkeen valikoitiin julkaisuja tarkempaan tarkasteluun otsikoiden ja abstraktien perusteella. PubMed:n haun tulokset julkaisumäärineen ja tarkempaan tarkasteluun otettujen julkaisujen lukumäärä on esitetty tiivistetysti taulukossa 1. PubMed:n lisäksi aineistoa kerättiin satunnaisista eri lähteistä, kuten Cochrane-katsauksista, alan oppikirjoista, UpToDatetietokannasta ja DynaMed Plus tietokannasta.

8 TAULUKKO 1. PubMed-haut ja tutkimusta varten läpikäydyt julkaisut. Julkaisutyyppi Julkaisuajankohdat Hakuosumat rajausten jälkeen Hakuosumat tarkempaan tarkasteluun otsikon/abstraktin perusteella Systemaattiset 16.12.2008-8 julkaisua 2 julkaisua kirjallisuuskatsaukset 13.12.2018 Kirjallisuuskatsaukset 16.12.2008-202 julkaisua 113 julkaisua 13.12.2018 Hoitosuositukset 16.12.2008-4 julkaisua 4 julkaisua 13.12.2018 Meta-analyysit Ei rajausta 5 julkaisua 0 julkaisua Kontrolloidut kliiniset 1.1.2000-13.12.2018 21 julkaisua 18 julkaisua tutkimukset Muut kliiniset tutkimukset 1.1.2000-13.12.2018 42 julkaisua 32 julkaisua 4. SYNNYNNÄISEN KILPIRAUHASEN VAJAATOIMINNAN ETIOLOGIA Synnynnäisen kilpirauhasen vajaatoiminta on etiologialtaan hyvin heterogeeninen sairaus. Tautitila on useimmiten pysyvä, harvemmin ohimenevä. Eri CH:n etiologiset tautitekijät ovat esitetty taulukossa 2.

9 TAULUKKO 2. Synnynnäisen kilpirauhasen vajaatoiminnan luokittelu ja etiologia. 1. Primaarinen kilpirauhasen vajaatoiminta Kilpirauhasen kehityshäiriö: kilpirauhasen vajaatoiminta kehityspoikkeamasta johtuen (kilpirauhasen ektopia, atyreoosi, vajaakehitys, hemiagenesia) Tilaan liittyvät mutaatiot geeneissä NKX2-1, PAX-8, TTF-2, NKX2-5 Kilpirauhashormonien tuotantohäiriöt: kilpirauhasen vajaatoiminta heikentyneestä hormonituotannosta johtuen Natrium-jodidi -transportterin puutos (SLC5A5) Pendriinin puutos (Pendredin oireyhtymä) (SLC26A4) Tyreoglobuliinin puutos Tyreoideaperoksidaasin puutos Vetyperoksidin tuoton häiriö (DUOX2, DUOXA2) Jodityrosiinidejodidinaasin puutos (DEHAL1) TSH-hormonin resistenssi Tyreotropiinireseptorin defekti G-proteiinin mutaatio (GNAS1) 2. Sentraalinen kilpirauhasen vajaatoiminta (sekundaarinen kilpirauhasen vajaatoiminta) TSH:n puutos tai poikkeava rakenne (TSHB-mutaatio) Tyreotropiinia vapauttavan hormonin puutos (TRHR) IGSF1-mutaatio Aivolisäkkeen kehitykseen tai toimintaan liittyvien transkriptiotekijöiden puutteellisen vaikutuksen aiheuttama kilpirauhasen vajaatoiminta HESX1-, OTX2-, SOX3-, LHX3-, LHX4-, PROP1-, POU1F1-mutaatiot 3. Perifeerinen kilpirauhasen vajaatoiminta Kilpirauhashormonin vaikutuksen puutos Kilpirauhashormonireseptori α:n tai β:n mutaatio Kilpirauhashormonin kuljetuksen häiriö Monokarboksylaasitransportteri 8 -puutos (MCT8 mutaatio, Allan- Herndon-Dudley syndrooma) Kilpirauhashormonin metabolian defekti Selenokysteiinia sitovan proteiini 2:n mutaatio 4. Ohimenevä kilpirauhasen vajaatoiminta Äidin liian vähäinen jodin saanti TSH-reseptoreita estävien vasta-aineiden kulkeutuminen istukan kautta Äidin kilpirauhasen toimintaa estävä lääkitys Äidin liiallinen jodin saanti Vastasyntyneen liiallinen altistus jodille Synnynnäinen maksan hemangiooma DUOX2 ja DUOXA2 heterotsygoottiset mutaatiot (Mukaillen Rastogi ja LaFranchi 2010) 4.1. Primaarinen kilpirauhasen vajaatoiminta 4.1.1. Kilpirauhasen kehityshäiriöt Kilpirauhasen kehityshäiriö on yleisin synnynnäisen kilpirauhasen vajaatoiminnan aiheuttaja. Yhdessä kirjallisuuskatsauksessa (Rastogi ja LaFranchi 2010) esitettiin

10 tutkimuslähteeseen viitaten noin 85 % CH:n tapauksista johtuvan kilpirauhasen virheellisestä embryonaalisesta kehityksestä sellaisissa maissa, joissa jodinsaanti on riittävää (Brown ja Demmer 2002). Kilpirauhasen kehityshäiriöt voidaan luokitella neljään eri luokkaan: kilpirauhasen ektopiaan, atyreoosiin, kilpirauhasen vajaakehitykseen sekä hemiagenesiaan (Persani ym. 2018). Yleisin virheellisen kilpirauhasen kehityksen muodoista on kilpirauhasen ektopia, jolla tarkoitetaan kilpirauhasen normaalista poikkeavaa anatomista sijaintia. Ektopia johtuu kilpirauhaskudoksen virheellisestä migraatiosta alkiokehityksen aikana. Ektooppinen kilpirauhaskudos sijaitsee yleisimmin kielen tyvessä. Kielen lisäksi kilpirauhaskudosta voi sijaita myös kieliluun ylä- ja alapuolisella alueella. Arviolta noin 65 %:lla synnynnäistä kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastavalla potilaalla on ektooppinen kilpirauhanen. Ektooppinen kilpirauhanen on yleensä pienempi kooltaan kuin normaalisti sijaitseva kilpirauhanen, joten kilpirauhashormonia tuottavaa kudosta voi olla vähemmän. Ektooppisen kilpirauhasen kudoksen kehittymättömyys ja toiminnalliset puutokset voivat olla myös kilpirauhasen vajaatoiminnan aiheuttajia. On myös huomioitava, että ektooppinen kilpirauhanen ei aina johda kilpirauhasen vajaatoimintaan. Synnynnäisen kilpirauhasen vajaatoiminnan diagnoosi voi viivästyä ektooppisen kilpirauhasen vuoksi tilanteissa, joissa kilpirauhashormonista ei ole täydellistä puutosta. Näissä tilanteissa TSH-pitoisuus voi nousta vasta vastasyntyneisyyskauden seulonnan jälkeen. (Castanet ym. 2010, Szczepanek- Parulska ym. 2017) Toiseksi yleisin kilpirauhasen kehityshäiriö on atyreoosi eli kilpirauhasen synnynnäinen puuttuminen. Tarkkaa tietoa kilpirauhasen puutoksen kehittymisen mekanismista ei ole. Kilpirauhasen erilaistuneet follikulaariset solut voivat hävitä apoptoosin kautta tai vaihtoehtoisesti solujen erilaistumista kilpirauhasen follikulaarisiksi soluiksi ei alun perinkään ole tapahtunut. Joissain tilanteissa kehityksellinen virhe kohdistuu vain toiseen kilpirauhasen lohkoista, jolloin toinen kilpirauhasen lohko voi jäädä puuttumaan (hemiageneesi). (Castanet ym. 2010) Kilpirauhasen kehityshäiriö on yleensä sporadinen. Yhdessä systemaattisessa kirjallisuuskatsauksessa esitettiin, että noin viidessä prosentissa raportoiduissa tapauksissa on geneettinen syy kehityshäiriön taustalla (Nettore ym. 2013). Hiirillä tehdyissä tutkimuksissa on havaittu kilpirauhasen normaalin kehittymisen vaativan seuraavien geenien samanaikaista aktiivisuutta: Pax-8, Nkx2-1, Ttf-2 ja Hhex. Mutaatiot edellä

11 mainituissa geeneissä ovat johtaneet kilpirauhasen kehityshäiriöihin eläinmalleissa. Lisäksi edellä mainittuja mutatoituneita geenejä on havaittu potilailla, joilla kilpirauhasen kehityshäiriötä on pidetty kilpirauhasen vajaatoiminnan aiheuttajana. Tässä syventävien opinnäytetyössä keskitytään vain ihmisten geenimutaatioihin. (Nettore ym. 2013) NKX2-1 on transkriptiotekijä (geenin kopiointia säätelevä proteiini). NKX2-1 tehtävänä on kilpirauhasen follikulaarisissa soluissa kontrolloida tyreoglobuliinin ja kilpirauhasperoksidaasin ilmentymistä (Civitareale ym. 1989). Hiiritutkimuksissa on havaittu geenin esiintyvän kilpirauhasessa, aivolisäkkeessä, keuhkoissa sekä etuaivojen anteriorisilla alueilla (Nettore ym. 2013). Kilpirauhasen follikulaarisissa soluissa NKX2-1 ilmentyy läpi kilpirauhasen kehitysvaiheiden ja aikuisiän. Tutkimuksissa Nkx2-1 puutteiset hiiret ovat kuolleet (Kimura ym. 1996). Kuolleille hiirille ei ole muodostunut kilpirauhasta ja lisäksi kehityksellisiä epämuodostumia on havaittu muissakin elimissä missä geeni normaalisti ilmentyy (kuten keuhkoissa, aivolisäkkeessä ja etuaivojen anteriorisilla alueilla). Ihmisen alkioissa on havaittu geenin ilmentymistä kilpirauhasen mediaalisessa aiheessa, keuhkosilmussa sekä etuaivojen alueella. Yhden kirjallisuuskatsauksen mukaan useilla primaarista synnynnäistä kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on havaittu NKX2-1 mutaatioita (Nettore ym. 2013). Lisäksi saman geenin mutaatiota on havaittu hengitysvaikeutta sekä hyvänlaatuista periytyvää koreaa eli tanssitautia sairastavilla. Edellä mainitut manifestaatiot ovat osa aivot-kilpirauhanen-keuhkot syndroomaa (BLTS). Toisessa kirjallisuuskatsauksessa arvioitiin noin puolella syndroomaan sopivilla potilailla ilmentyvän koko oirekolmikko, noin 90% potilaista havaittiin neurologisia ja/tai kilpirauhaseen liittyviä häiriöitä ja vain 50%:lla ilmeni pelkästään keuhkoihin liittyviä häiriötä (Persani ym. 2018). Julkaisuissa NKX2-1 mutaatioihin liittyy hyvin vaihtelevat fenotyypit, siitäkin huolimatta, että mutaatiot ovat kohdistuneet läheisille alueille proteiinissa. Tutkimuksissa NKX2-1-mutaation omaavilla potilailla kilpirauhasen sijainti on yleensä normaali, kilpirauhasen vajaakehitystä tai hemiagenesiaa on havaittu noin 35-50 prosentilla potilaista ja atyreoosia noin 10 prosentilla potilaista, vain yhdessä tautitapauksessa mutaatioon on liittynyt kilpirauhasen ektopia (Carré ym. 2009, de Filippis ym. 2014, Thorwarth ym. 2014). PAX-8 on transkriptiotekijä, joka kuuluu PAX-proteiinien (paired box gene) ryhmään (Nettore ym. 2013). PAX-proteiinien ryhmään kuuluu yhdeksän eri tekijää, joilla kaikilla on merkittävä rooli alkionkehityksessä. Homotsygootit Pax-8 negatiiviset hiiret syntyvät

12 elävinä, mutta kuolevat muutaman viikon kuluessa ilman kilpirauhashormonihoitoa, hiiriltä ei myöskään löydy kilpirauhasen follikulaarisia soluja (Mansouri ym. 1998). Ihmisen kilpirauhasen kehityksen aikana PAX-8 on osoitettu ilmentyvän voimakkaasti kilpirauhasen mediaalisessa aiheessa sekä neljännen nielukaaren ektodermissa (Trueba ym. 2005). Hiirillä geenin ilmentyminen jatkuu läpi kilpirauhasen kehittymisen. Alkion kehityksen aikana geenin ilmentymistä on kilpirauhasen lisäksi havaittu keskushermostossa, korvarakkulassa, munuaisessa, mesonefrisessä tiehyessä sekä uretersilmussa (Persani ym. 2018). Ihmisillä PAX-8 mutaatioita on havaittu sekä sporadisissa että suvuittain esiintyvissä synnynnäisen kilpirauhasen vajaatoiminnan tautitapauksissa (Nettore ym. 2013). PAX-8 on kaikissa raportoiduissa tautitapauksissa periytynyt autosomaalisesti dominantisti. Kilpirauhastoimintojen fenotyyppi vaihtelee mutaation tyypistä riippumattomasti runsaasti ja osalla PAX-8 mutaation saaneista ei ole ollenkaan poikkeavuutta kilpirauhasen hormonaalisissa toiminnoissa. Suurimmassa osassa tautitapauksista PAX-8 mutaatio on aiheuttanut synnynnäisen kilpirauhasen vajaatoiminnan kilpirauhasen vajaakehityksestä johtuen. Osalla potilaista on myös havaittu atyreoosia sekä harvoissa tapauksissa kilpirauhasen ektopiaa. Virtsateiden epämuodostumia on myös raportoitu PAX-8 mutaation kantajilla. Tarkka mekanismi, millä PAX-8 mutaatiot johtavat kilpirauhasen virheellisen kehitykseen on Nettoren tutkimusryhmän mukaan tuntematon. Tutkimusryhmän mukaan tällä hetkellä esitetyt mekanismit johtavat kaikki merkittävään tyreoglobuliinin ja kilpirauhasperoksidaasin transkription vähentymiseen. TTF-2 eli FoxE1 on myös transkriptiotekijä. Hiiritutkimuksissa Ttf-2 on ilmentynyt varhaisessa kehityksen vaiheessa posteriorisella stomodeumilla (alkion ruuansulatuskanavan alkuosassa), bukkofaryngeaalisessa kalvossa (alkeellisen suun ja nielun välisessä osassa) sekä Rathken taskussa (aivolisäketaskussa) (Nettore ym. 2013). Jos Ttf-2 geenivirhe on homotsygoottinen, syntyneet hiiret kuolevat 48 tunnin aikana syntymästä, hiirille ei ole myöskään kehittynyt kilpirauhasta eikä kilpirauhashormonia siten erittynyt. Aikuishiirillä Ttf-2 ilmentyy kilpirauhasessa, mutta ruokatorven alueella geenin ilmentyminen on vähentynyt. Ihmisen alkionkehityksen aikana TTF-2 on havaittu ilmentyvän kilpirauhasen aiheessa, kateenkorvassa, nielussa sekä henkitorven ja ruokatorven epiteelissä (De Felice ja Di Lauro 2004). Syntymän jälkeen TTF-2 ilmentyy ihmisillä kilpirauhasen lisäksi ihon orvaskedessä, karvatupeissa sekä pre-pubertaalisissa kiveksissä (Persani ym. 2018). Homotsygootteja mutaatioita TTF-2 geenissä on raportoitu Bamfort-Lazaruksen oireyhtymää sairastavilla potilailla. Bamfort-Lazarus -oireyhtymän

13 löydöksiä ovat suulakihalkio, bilateraali nenänieluaukon umpeuma, piikikkäät hiukset sekä atyreoosi. Ihmisillä TTF-2 mutaatiot eivät ole liittyneet kilpirauhasen ektopiaan. Yleensä TTF-2 mutaatiot esiintyvät suvuittain, koska niiden haitallisia oireita aiheuttava periytyminen tapahtuu kahdelta heterotsygootilta kantajalta. (Nettore ym. 2013, Persani ym. 2018) NKX2-5 ilmentyy nielun ventraalisella alueella sekä kilpirauhasen silmussa varhaisen kehityksen aikana, myöhemmässä vaiheessa geenin ilmentyminen siirtyy sydämen rakenteisiin (Lints ym. 1993). Alkioilla, joilta NKX2-5 geeni puuttuu, on kilpirauhasen silmu pienempi verrattuna terveisiin alkioihin. Synnynnäistä kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastavilla ihmisillä on havaittu NKX2-5 mutaatioita kilpirauhasen ektopian ja atyreoosin yhteydessä. Kirjallisuuskatsauksen mukaan alun perin geenin mutaatioita on löydetty synnynnäisiä sydänsairauksia sairastavilta potilailta (Persani ym. 2018). Geenin mutaatioiden aiheuttamat fenotyypit vaihtelevat runsaasti (Nettore ym. 2013). 4.1.2. Kilpirauhashormonin tuotannon häiriö Kilpirauhashormonin tuotannon häiriöt aiheuttavat arviolta noin 15% pysyvän synnynnäisen kilpirauhasen vajaatoiminnan tautitapauksista. Samassa tutkimuksessa todettiin, että kilpirauhashormonin tuotannon häiriöissä kilpirauhanen on normaalisti kehittynyt kaksilohkoiseksi, mutta reaktiivisesti koholla oleva TSH-pitoisuus voi suurentaa kilpirauhasen kokoa kehittäen struuman jopa vastasyntyneelle. Kilpirauhashormonin tuotannon häiriö aiheutuu mutaatioista kilpirauhashormonituotantoon osallistuvien molekyylien geeneissä. Kilpirauhashormonin tuotannon häiriöt periytyvät autosomissa resessiivisesti. Kilpirauhashormonin tuotannon häiriöt on käsitelty kilpirauhashormonin synteesin kannalta mielekkäässä järjestyksessä. (Rastogi ja LaFranchi 2010) Kilpirauhashormonituotannon ensimmäisessä vaiheessa jodidia otetaan aktiivisesti verenkierrosta kilpirauhasfollikkelisolun sisään. Jodidin sisäänotto tapahtuu follikkelin basolateraalisella kalvolla sijaitsevien natriumjodiditransportterien (NIS) kautta. NIS:ä koodaava geeni on SLC5A5. NIS:a tuotetaan kilpirauhaskudoksen lisäksi sylki- ja kyynelrauhasista, maitorauhaskudoksesta laktaation aikana, keuhkoissa sijaitsevien hengitysteiden epiteeleistä, enterosyyteistä, epiteliaalisista ja parietaalisista mahalaukun limakalvon soluista, istukasta sekä kivessoluista. NIS ei osallistu hormonituotantoon muissa

14 kuin kilpirauhassoluissa. Transportterin virhe tai puutos voi kuitenkin aiheuttaa hyvin erilaisia manifestaatioita: 1. ison tai pienen struuman kompensoidun tai kompensoimattoman kilpirauhasen vajaatoiminnan yhteydessä 2. vähentyneen tai olemattoman vähäisen radiojodin tai perteknetaatin kerääntymisen kilpirauhaskudokseen 3. syljen kykenemättömyyden väkevöityä jodilla 4. myönteisen hoitotuloksen korkea-annoksisella jodilla (Grasberger ja Refetoff 2011, Targovnik ym. 2017, Persani ym. 2018) Kilpirauhashormonituotannon toisessa vaiheessa jodidi siirretään kilpirauhassolujen sisältä follikkeleiden luumeniin, missä sijaitsee kolloidia. Ulospumppaus tapahtuu follikulaaristen solujen apikaalisella solukalvolla sijaitsevien pendriinitransportterien avulla. Pendriinia koodaa geeni on SLC26A4. (Grasberger ja Refetoff 2011) Pendriinia ilmentyy kilpirauhassolujen lisäksi sisäkorvassa ja munuaisissa (Persani ym. 2018). Pendredin syndroomassa yksilöllä on SLC26A4-geenin bialleelinen mutaatio, syndrooma periytyy autosomaalisesti resessiivisesti (Everett ym. 1997). Syndroomaan on kuvattu liittyvän kuulon heikentyminen tai kuurous sekä myöhään lapsuusiällä tai nuoruudessa kehittyvä struuma. Tautitilaan voi liittyä osittainen häiriö muuttaa jodia orgaaniseen muotoon. Noin puolella Pendredin syndroomaa sairastavista ei ole kilpirauhasen toiminnan häiriötä (Reardon ym. 1997). Kilpirauhasen hormonitoiminnan fenotyyppi on vaihtelevaa ja on mahdollisesti riippuvaista jodinsaannista. Jos potilaan jodinsaanti on riittävää, on tutkimuksen mukaan 90%:lla potilaista normaali kilpirauhasen hormonaalinen toiminta (Reardon ym. 1997). Kilpirauhashormonin synteesin kolmannessa vaiheessa kolloidissa sijaitseva hapetettu jodidi sitoutuu tyreoglobuliiniin, joka toimii kilpirauhashormonin esiasteena. Tyreoglobuliini on sekretorinen proteiini, jonka glykoproteiiniosiin voivat tarvittaessa varastoitua myös jodityroniinit (valmiit kilpirauhashormonit). Tyreoglobuliinigeenin aktivaatiosta vastaa kolme transkriptiotekijää: NKX2-1, TTF-2 sekä PAX-8. Mutaatiot ihmisen tyreoglobuliinia koodaavassa geenissä voivat aiheuttaa synnynnäistä kilpirauhasen vajaatoimintaa. Potilaat ovat joko homotsygootteja tai yhdistelmäheterotsygootteja tyreoglobuliinigeenin mutaation suhteen. Tyreoglobuliinin tuotannon häiriöissä ihmiselle kehittyy yleensä synnynnäinen struuma tai se voi kehittyä pian syntymän jälkeen. Tyreoglobuliinin tuotannon häiriö voi aiheuttaa vakava-asteisen synnynnäisen kilpirauhasen

15 vajaatoiminnan. Toisaalta kaikille lapsille ei kehity kilpirauhasen toiminnan häiriöitä. Jodin orgaaniseen muotoon muuntamisessa ei tyreoglobuliinin puutoksella ole merkitystä. Potilailla on yleensä kohonnut seerumin TSH-pitoisuus, alhainen seerumin tyreoglobuliinipitoisuus ja normaalit tai matalat seerumin T4- ja T3-pitoisuudet. On arvioitu, että noin 25 33 prosenttia kilpirauhasen hormonituotannon häiriöistä on peräisin tyreoglobuliinin tuotannon häiriöstä (Hishinuma ym. 2006). (Targovnik ym. 2010, Grasberger ja Refetoff 2011, Targovnik ym. 2011, Targovnik ym. 2017) Kolmannessa kilpirauhashormonituotannon vaiheessa tyreoideaperoksidaasientsyymi (TPO) katalysoi tyreoglobuliinien tyrosiinitähteiden jodiointia. Yhdistymisestä muodostuu monojodityrosiinia sekä dijodityrosiinia. TPO vaikuttaa myös liittämällä monojodityrosiinin ja dijodityrosiinin toisiinsa, jolloin syntyy tetrajodityroniinia (tyroksiinia) sekä trijodityroniinia (T3). Tässä vaiheessa T4 sekä T3 ovat vielä sitoutuneita tyreoglobuliinimolekyyliin. TPO sijaitsee follikulaarisen kilpirauhassolun apikaalisella solukalvolla. TPO käyttää substraattinaan vetyperoksidia. TPO:a koodaavan geenin mutaatiot johtavat vähentyneeseen jodin sitoutumiseen orgaaniseen muotoon tyrosiinin kanssa. TPO:n tehokkuuden aste riippuu mutaation kohteesta entsyymiä koodaavassa geenissä, siten TPO:n vajaus voi olla joko täydellistä tai osittaista. TPO:n vajaus on yleisin kilpirauhashormonin tuotannon häiriön muoto. (Rastogi ja LaFranchi 2010, Ris-Stalpers ja Bikker 2010, Grasberger ja Refetoff 2011) Kilpirauhashormonituotannossa TPO tarvitsee vetyperoksidia tyreoglobuliinin jodioimiseksi. Vetyperoksidin tuotannosta vastaavat dual oxidaasi entsyymit (DUOX1 ja DUOX2). DUOX-entsyymit sijaitsevat kilpirauhassolun apikaalisella solukalvolla. Verrattuna DUOX1-entsyymiin, DUOX2-entsyymiä ilmentyy enemmän kilpirauhasessa ja sen väitetään olevan tehokkaampi vetyperoksidin tuotannossa. DUOX-entsyymejä ilmentyy myös vähissä määrin kilpirauhaskudoksen ulkopuolella hengitysteiden ja kielen epiteelissä, kohdussa, sappirakossa sekä haiman saarekesoluissa. Vetyperoksidituotannon DUOXentsyymit ovat riippuvaisia maturaatiotekijöistä, jotka ovat nimetty DUOXA proteiineiksi (DUOXA1 ja DUOXA2). (Muzza ja Fugazzola 2017) 2000-luvun alussa havaittiin mutaatioiden DUOX2-geenissä aiheuttavan synnynnäistä kilpirauhasen vajaatoimintaa (Moreno ym. 2002). Eläinmalleissa DUOX2-vaikutuksen poistaminen on johtanut systemaattisesti vakava-asteiseen kilpirauhasen vajaatoimintaan. Monoalleeliset ja bialleeliset mutaatiot ovat molemmat aiheuttaneet sekä pysyvää että

16 ohimenevää synnynnäisen kilpirauhasen vajaatoiminnan muotoa. DUOX1:sta ei ole löydetty synnynnäistä kilpirauhasen vajaatoimintaa aiheuttavaa mutaatiota. Myöskään Duox1- poistogeenisillä hiirillä ei ole tutkimuksissa havaittu muutoksia kilpirauhashormonien pitoisuuksissa. (Muzza ja Fugazzola 2017) DUOXA2-geenin mutaatioiden prevalenssi on hyvin matala (noin 0.02-0.09) synnynnäistä kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastavilla (Zamproni ym. 2008, Yi ym. 2013, Liu ym. 2015, Nicholas ym. 2016). Fenotyypit vaihtelevat mutaatioiden välillä, DUOX2-maturaatiotekijän täydellinen inaktivaatio voi aiheuttaa sekä pysyvän että ohimenevän synnynnäisen kilpirauhasen vajaatoiminnan muodon. (Muzza ja Fugazzola 2017) T3- ja T4-hormonien erittyminen kilpirauhasesta edellyttää niiden irtautumista tyreoglobuliinista, mihin ne ovat TPO:n katalysoimana liittyneet. Irtautuminen tapahtuu kilpirauhassolun sisällä. Irtautumisesta vapautuu myös monojodityrosiinia sekä dijodityrosiinia, joita ei sellaisenaan käytetä kilpirauhashormonin uudelleentuottamiseen, vaan ne dejodioidaan entsyymien avustuksella. Mono- ja dijodityrosiinin dejodioimisesta syntyy siten jodidia sekä tyrosiinia. Dejodiointiin osallistuva entsyymi on nimeltään jodityrosiinidejodidinaasi (IYD tai DEHAL1). Kilpirauhassolujen lisäksi IYD-entsyymiä esiintyy maksassa sekä munuaisissa. IYD:tä koodaavan geenin mutaatiot johtavat entsyymin aktiviteetin vähenemiseen, jolloin jodidin kierrätys epäonnistuu ja monojodityrosiinia sekä dijodityrosiinia erittyy poikkeavan paljon virtsaan. (Targovnik ym. 2017) 4.1.3. TSH-hormonin resistenssi Kilpirauhasen kasvua ja toimintaa säätelee pääasiassa tyreotropiini, joka on kilpirauhasta stimuloiva hormoni. TSH erittyy aivolisäkkeen etummaisesta lohkosta. TSH:n vaikutus välittyy follikulaaristen solujen solukalvolla sijaitsevan tyreotropiinireseptorin (TSHR) kautta. TSHR ilmentyy lähes yksinomaan kilpirauhaskudoksessa. Geneettiset defektit voivat aiheuttaa TSH:n resistenssiä, jolloin kilpirauhasen follikulaariset solut eivät stimuloidu normaalisti biologisesti aktiivisen TSH:n vaikutuksesta. TSH-resistenssin fenotyypit vaihtelevat synnynnäisestä kilpirauhasen vajaatoiminnasta normaaliin kompensoituun kilpirauhasen funktioon. TSH-resistenssi aiheuttaa synnynnäistä kilpirauhasen vajaatoimintaa sekä kilpirauhasen kasvun rajoittamisella että virheellisellä kilpirauhashormonituotannolla. TSH-resistenssi aiheutuu eri mekanismeilla. (Grasberger ja Refetoff 2017)

17 TSHR:n inaktivoiva mutaatio on yksi mekanismi TSH-resistenssin aiheuttajana. Varsinkin bialleellisten täydellisten loss of function -mutaatioiden on kuvattu aiheuttavan synnynnäistä kilpirauhasen vajaatoimintaa. Tautitilaan on liittynyt tällöin myös kilpirauhasen vajaakehitys. (Persani ym. 2010, Grasberger ja Refetoff 2017) Toinen TSH-resistenssiä aiheuttava mekanismi on TSHR:n signalointiin osallistuvan G- proteiinia koodaavan geenin mutaatio. Maternaalisesti periytyvät GNAS1 loss of function -mutaatiot aiheuttavat pseudohypoparatyreoosi tyyppi 1a:ta (PHP1a). (Persani ym. 2010) Kolmas synnynnäistä kilpirauhasen vajaatoimintaa aiheuttava TSH-resistenssin muoto liittyy kromosomin 15 pitkään käsivarteen, näillä potilailla ei ole havaittu TSHR:n mutaatiota. (Rastogi ja LaFranchi 2010) 4.2. Sentraalinen kilpirauhasen vajaatoiminta Synnynnäinen sentraalinen kilpirauhasen vajaatoiminta (CCH) on harvinainen sairaus. CCH:ssa normaali kilpirauhashormonin biosynteesi on häiriintynyt poikkeavan TSH:n vaikutuksen vuoksi. Selkeät molekulaariset syyt häiriön taustalta ovat epäselviä, mutta häiriöön liittyy usein poikkeavuuksia TSH:n muodostumisessa tai erityksessä. Yleisimmin CCH liittyy laaja-alaisempaan aivolisäkkeen hormonisynteesin häiriöön. Toisaalta CCH voi olla isoloitu vain kilpirauhasen vajaatoiminnaksi, jolloin vain TSH-synteesiä kontrolloivissa geeneissä on mutaatioita. CCH:n insidenssin on arvioitu olevan 1:16000 (van Tijn ym. 2005, Kempers ym. 2006). (Schoenmakers ym. 2015) 4.2.1. Monen aivolisäkehormonin tuotannon häiriöt Kombinoidut aivolisäkkeen hormonituotannon häiriöt voidaan jakaa syndromaalisiin ja eisyndromaalisiin muotoihin. Syndromaalisessa muodossa mutaatioita tapahtuu varhaisissa transkriptiotekijöissä ja kehityshäiriöitä voi muodostua (septo-optinen dysplasia, holoprosenkefalia, keskiviivan kasvuhäiriöt, silmän tai luuston kehityshäiriöt, kehitysviive). Ei-syndromaalisissa muodoissa mutaatiot ovat kohdistuneet myöhäisiin transkriptiotekijöihin. (Schoenmakers ym. 2015)

18 Septo-optisessa dysplasiassa (SOD) havaitaan optisen hermon vajaakasvua, keskiviivan etuaivojen defektejä ja aivolisäkkeen vajaakehitystä (mikä aiheuttaa vaihtelevan tasoista aivolisäkkeen etulohkon vajaatoimintaa). SOD:n liittyy useimmiten kasvuhormonin puutos, kuitenkin myös TSH:n ja kortikotropiinin (ACTH) puutosta esiintyy näillä potilailla. TSH:n puutos ja SOD ovat raportoitu liittyneen mutaatioihin HESX1-, OTX2- ja SOX3-geeneissä. (Schoenmakers ym. 2015) LHX3- ja LHX4-mutaatiot johtavat kombinoituun aivolisäkkeen hormonituotannon häiriöön. LHX3-mutaation suhteen homotsygooteilla tai yhdistelmäheterotsygooteilla potilailla on havaittu kasvuhormonin, prolaktiinin, gonadotropiinien ja TSH:n vajausta, lisäksi potilailla voi olla kaulaan liittyviä tai kuuloon liittyviä poikkeavuuksia. LHX4-mutaation suhteen heterotsygooteilla potilailla on kasvuhormonipuutoksen lisäksi vaihteleva-asteisia gonadotropiinien, TSH:n ja ACTH:n puutoksia. (Schoenmakers ym. 2015) OTX2-mutaatioihin liittyy eriasteisia aivolisäkkeen toiminnan häiriöitä, lisäksi mutaatioita on havaittu 2-3 % anoftalmia ja/tai mikro-oftalmiaa aiheuttavissa syndroomissa. (Schoenmakers ym. 2015) SOX3-mutaatioihin liittyy hyvin vaihtelevia fenotyyppejä; isoloidun kasvuhormonin puutteen lisäksi on löydetty TSH-puutosta, jolloin myös potilaalla voi olla älyllistä kehitysvammaisuutta ja oppimisvaikeuksia. (Schoenmakers ym. 2015) Ei-syndromaalisia kombinoituja aivolisäkkeen hormonituotannon häiriöitä on tutkittu aiheuttavan PROP1- ja POU1F1-mutaatiot. PROP1-mutaatiot ovat yleisimpiä kombinoidun aivolisäkkeen hormonituotannon häiriön aiheuttajia. Mutaatioihin liittyy kasvuhormonin, TSH:n, gonadotropiinien ja ACTH:n puutostiloja. On kuitenkin huomioitava, että kilpirauhasen vajaatoiminta ei välttämättä ole kehittynyt vielä syntymän hetkellä. POU1F1- mutaatioihin liittyy kasvuhormonin ja prolaktiinin puutostila sekä vaihteleva-asteinen TSH:n puutos. TSH:n puutos on yleensä kehittynyt varhain. (Schoenmakers ym. 2015) 4.2.2. Erillinen sentraalinen kilpirauhasen vajaatoiminta Isoloidun sentraalisen kilpirauhasen vajaatoiminnan arvioitu insidenssi on noin 1:65000 vastasyntynyttä. Tunnetut mutaatiot sijaitsevat TSHB-, TRHR- ja IGSF1-geeneissä, jotka kaikki vaikuttavat TSH:n synteesiin. (Schoenmakers ym. 2015)

19 TSH on rakenteeltaan heterodimeerinen ja koostuu yleisestä α-alayksiköstä (joka on alayksikkönä myös LH:n, FSH:n ja CG:n hormonirakenteissa) sekä TSH-hormonille spesifisestä β-alayksiköstä (TSHB). TSHB:n mutaatiot aiheuttavat näin muutoksen alayksikön rakenteessa ja siten TSH:n normaali toiminta estyy. Bialleelliset loss of function -TSHB-mutaatiot aiheuttavat vakavaa sentraalista synnynnäistä kilpirauhasen vajaatoimintaa. (Schoenmakers ym. 2015) Tyreotropiinia vapauttavan hormonin reseptori (TRHR) sijaitsee etummaisen aivolisäkkeen TSH:a erittävissä soluissa. TRHR-mutaatio on harvinaisin isoloitua CCH:a aiheuttava tekijä. (Schoenmakers ym. 2015) IGSF1:lla on rooli aivolisäkkeen ja hypotalamuksen normaalissa toiminnassa, kuitenkaan sen tarkkaa fysiologista funktiota ei tiedetä. IGSF1-mutaation on raportoitu aiheuttavan sentraalista kilpirauhasen vajaatoimintaa ja sen arvioitu insidenssi on 1:100000. (Schoenmakers ym. 2015) 4.3. Perifeerinen kilpirauhasen vajaatoiminta Perifeerisen kilpirauhasen vajaatoiminnalla tarkoitetaan tilaa, missä kilpirauhashormonin kuljetus, vaikutus tai metabolia on virheellistä. Tähän mennessä on löytynyt kolme eri etiologista tekijää perifeerisen kilpirauhasen vajaatoiminnan taustalta. (Hannoush ja Weiss 2017) Kilpirauhashormonin siirtymistä kohdesoluihin avustavat spesifiset solukalvon transportterit. Kilpirauhashormonin transporttereita on useita eri tyyppejä ja niiden jakauma eri kudoksissa on erilainen. Monokarboksylaasitransportteri 8 (MCT8) mahdollistaa T3- hormonin siirtymisen neuroneihin aivoissa. MCT8-mutaatio estää kilpirauhashormonin normaalin siirtymisen ja siten potilaille voi kehittyä kilpirauhasen vajaatoiminta sekä älyllinen kehitysvammaisuus ja neliraajahalvaus. Tilaa kutsutaan myös nimellä Allan- Herndon-Dudley syndrooma. (Rastogi ja LaFranchi 2010, Hannoush ja Weiss 2017) Toinen perifeeristä kilpirauhasen vajaatoimintaa aiheuttava mekanismi kohdistuu kilpirauhashormonin virheelliseen vaikutukseen. Kilpirauhashormonin vaikutus välittyy genomiin kilpirauhashormonireseptorin (TR) avulla. Kilpirauhashormonin resistenssi

20 aiheutuu, kun kilpirauhashormoni ei sitoudu oikein vialliseen reseptoriin tai vaihtoehtoisesti reseptorin DNA:han sitoutuminen estyy. Pitkän aikaa resistenssin tiedettiin johtuvan β- tyypin kilpirauhashormoni reseptorin (TRβ) virheellisyydestä. Tällä vuosituhannella on tutkimusnäyttöä tullut myös virheellisestä α-tyypin reseptorista (TRα) kilpirauhashormonin resistenssin taustalta. (Vlaeminck-Guillem ym. 2015, Hannoush ja Weiss 2017) Osalla raportoiduista potilaista fenotyyppi on muistuttanut TRβ-mutaation tyyppistä kilpirauhashormonin resistenssiä, mutta tarkemmissa tutkimuksissa ei TRβ:ssa ole havaittu mutaatiota. On ajateltu, että edellä mainituilla potilailla geneettinen defekti on kohdistunut kilpirauhashormoni reseptorin kofaktoreihin. (Hannoush ja Weiss 2017) Kolmas perifeerinen defekti löytyy kilpirauhashormonin puutteellisesta metaboliasta. T3 on metabolisesti aktiivisin kilpirauhashormonin muoto ja sitä syntetisoidaan kilpirauhasen tuottamasta T4:stä. Muutos tapahtuu sytoplasmassa, jolloin entsyymit dejodioivat T4:ää. Dejodiointiin osallistuvien entsyymien defektit johtavat pienentyneeseen T3:n määrään ja siten kilpirauhashormonin sensitiivisyys vähenee. Tutkimuksissa ainoaksi periytyväksi tulkittu geneettinen virhe kohdistuu selenokysteiinia sitovaan proteiini 2:seen (SBP2). SBP2 osallistuu dejodidinaasin synteesiin sekä hajottamiseen. (Hannoush ja Weiss 2017) 4.4. Ohimenevä kilpirauhasen vajaatoiminta Ohimenevää synnynnäistä kilpirauhasen vajaatoimintaa aiheuttavat useat eri tekijät. Ohimenevien synnynnäisen kilpirauhasen vajaatoiminnan muodot voidaan jakaa neonataalisiin ja äidistä peräisin oleviin tekijöihin. Ohimenevien muotojen esiintyvyys eri populaatioissa vaihtelee hyvin paljon, koska osa tekijöistä ovat riippuvaisia ruokavaliosta. (Rastogi ja LaFranchi 2010) Äidistä peräisin olevia syitä on useita. Yksi syy on jodin liian vähäinen saanti raskauden aikana, mikä johtuu niukkajodipitoisesta ruokavaliosta. Istukan läpi voi myös kulkeutua TSH-reseptorin toimintaa estäviä vasta-aineita, jotka siten aiheuttavat kilpirauhasen vajaatoimintaa vastasyntyneelle. Vasta-ainetasot vauvan verenkierrossa lähtevät hitaasti laskuun, minkä vuoksi normaalia TSH-reseptori toimintaa estävä vaikutus voi kestää jopa kuusi kuukautta. Äidin raskauden aikana käyttämät kilpirauhastoimintaa lamaavat lääkkeet voivat estää vastasyntynen kilpirauhashormonin synteesiä, lamaava vaikutus voi kestää kahteen viikkoon asti syntymästä. Myös äidin liiallinen altistus jodille voi aiheuttaa

21 vastasyntyneelle kilpirauhasen vajaatoimintaa. Liiallisen jodin lähteitä ovat amiodaroni lääkitys, jodioidut antiseptiset yhdisteet ja jodia sisältävät varjoaineet. On kuitenkin huomioitava, että altisteen määrällä ja kestolla lienee merkittävä rooli kilpirauhasen vajaatoiminnan kehittymiselle. Tutkimuksessa tuotiin esille, että esimerkiksi raskauden aikana jodivarjoainetta saaneiden äitien vauvoilla ei oltu havaittu poikkeavuutta kilpirauhasen toiminnassa. (Rastogi ja LaFranchi 2010) Neonataalisia tekijöitä on hieman vähemmän, mitä äidistä peräisin olevia. Vastasyntyneen liiallinen altistuminen jodille voi aiheuttaa kilpirauhasen vajaatoimintaa. Lisäksi muutamissa tapauksissa on raportoitu maksan hemangiooman aiheuttavan kilpirauhasen vajaatoimintaa. Mekanismin ajatellaan johtuvan maksan hemangiooman liiallisesti tuottamasta dejodinaasista, mikä aikaansaa kilpirauhasen vajaatoimintaa. Tautitila on ohimenevä, koska hemangiooman surkastuessa kilpirauhasen vajaatoiminta väistyy. DUOX2- ja DUOXA2-geenien mutaatiot voivat johtaa ohimenevään kilpirauhasen vajaatoimintaan vastasyntyneellä. (Rastogi ja LaFranchi 2010) 5. SYNNYNNÄISEN KILPIRAUHASEN VAJAATOIMINNAN SEULONTA Synnynnäisen kilpirauhasen vajaatoiminnan hoidon haasteena on, että sairaudelle tyypilliset kliiniset löydökset eivät ole syntymänhetkellä suurimmalle osalle sairastuneista vastasyntyneistä kehittyneet (Ford ja LaFranchi 2014). Oireettomuus aiheuttaa diagnostisen viiveen, mikä voi olla jopa 3 kuukautta. Viiveen aikana palautumattomia muutoksia on voinut kehittyä keskushermostoon kilpirauhashormonin puutteen vuoksi. Diagnostinen viive voi johtua oireettomuudesta, jolle on esitetty useampia syitä (LaFranchi 2010). Yksi syy on, että vauvan kilpirauhasessa voi olla vajaatoiminnasta huolimatta omaa kilpirauhashormonin tuotantoa. Ilmiötä nähdään lievissä kilpirauhashormonin tuotannon häiriöissä, kilpirauhasen vajaakehityksissä ja kilpirauhasen ektopiassa. Toisena syynä voi olla adaptaatio kilpirauhashormonin kohde-elinten entsyymitoiminnassa, jolloin tyroksiinin konvertointi biologisesti aktiiviseen T3-muotoon lisääntyy. Kolmantena syynä pidetään äidistä peräisin olevan kilpirauhashormonin siirtymistä sikiöön ennen syntymää, jolloin vastasyntynyt saa syntymän jälkeen lyhyen aikaa vaikuttavaa maternaalista kilpirauhashormonia. Oireisen CH:n kliinisiä piirteitä vastasyntyneellä on esitelty taulukossa 3. Toinen haaste seulonnalle on, että CH:n perinnöllisyys ei yleensä ole tiedossa, minkä vuoksi CH:n suhteen korkean

22 riskin omaavia raskaana olevia naisia ei voida yksilöidä. Haasteiden vuoksi 1970-luvulta lähtien on CH:n seulonta otettu osaksi vastasyntyneiden seulontaa eri maissa. TAULUKKO 3. Oireisen synnynnäisen kilpirauhasen vajaatoiminnan kliiniset piirteet. Oireet Löydökset Arvioitavat asiat Uneliaisuus Kylmä periferia Synnynnäiset sydänviat Vauva ei herää syöttöaikaan Huono tai hidas syöminen Ummetus Vastasyntyneen pitkittynyt keltaisuus Hypotonia Suuri kieli Napatyrä Kuiva iho Karkeat/turvonneet kasvonpiirteet Myöhästynyt luuston kypsyminen: suuri etu-/takaaukile ja laaja lakisauma Leveä nenänselkä Poikkeava itku Kuulon häiriöt Dysmorfiset piirteet (Mukaillen Rastogi ja LaFranchi 2010, Péter ja Muzsnai 2011, Jacob ja Peters 2015) Eurooppalaisen tutkimusnäyttöön perustuvan hoitosuosituksen mukaan synnynnäisen kilpirauhasen vajaatoiminnan mahdollisen varhainen seulonta ja hoidon aloittaminen estää keskushermostovaurioiden kehittymistä sekä mahdollistaa tautia sairastavan lapsen normaalin kehityksen (Léger ym. 2014). Saman hoitosuosituksen mukaan CH:n seulonta on myös tutkitusti taloudellisesti kannattavaa, koska taudin seulonnan ja diagnosointiin käytettävät kulut ovat merkittävästi pienemmät kuin estettävissä olevat elinikäiset hoitokulut kehityshäiriöitä saaneilla lapsilla (Geelhoed ym. 2005). Suurin osa CH:a sairastavista lapsista saadaan seulontojen avulla diagnosoitua ennen kliinisten oireiden kehittymistä. Yhdessä tutkimuksessa tutkittiin laajasti eri maiden vastasyntyneiden seulontaohjelmia CH:n osalta ja tutkimuksen mukaan arviolta 71 % lapsista syntyy alueelle, missä vastasyntyneiden seulontaohjelmia ei ole käytössä (Ford ja LaFranchi 2014). Suurinta osaa

23 CH:a sairastavista vauvoista maailmanlaajuisesti ei siis havaita ja hoideta tarpeeksi ajoissa ennen neurologisia kehityshäiriöitä. 5.1. Primaarisen kilpirauhasen vajaatoiminnan seulonta Eurooppalaisen hoitosuosituksen mukaan CH:n seulonnan tavoitteena on löytää kaikki primaarisen CH:n muodot (lievä, keskivaikea ja vaikea) ja erityisesti vaikeaa CH:n muotoa sairastavat potilaat heidän korkean morbiditeetin vuoksi (Léger ym. 2014). Hoitosuosituksen mukaan näyttöön perustuen sensitiivisin koe primaarisen CH:n seulontaan on primaarisen TSH-pitoisuuden määrittäminen vastasyntyneeltä (Klein ym. 1974, Rose ym. 2006, LaFranchi 2010). Paras aikaikkuna seulontaan on 48 72 tunnin iässä, toisaalta saman hoitosuosituksen mukaan tehokasta seulontaa on myös verinäyte 24 tunnin iän jälkeen tai napaverinäytteestä otettu näyte syntymän hetkellä. Primaariseen TSH:n pitoisuuden määrittämiseen perustuva seulontatutkimus on yleisin maailmanlaajuisesti (Ford ja LaFranchi 2014). Primaariseen TSH:n määritykseen perustuvan seulonnan haittapuolena on aivolisäkkeen vajaatoiminnasta johtuvan (sentraalisen) kilpirauhasen vajaatoiminnan tunnistamattomuus (LaFranchi 2010). Primaaristi TSH:n määrittämiseen perustuvan seulonnan raja-arvoista ei ole yhtenevää maailmanlaajuista konsensusta, vaan kansalliset tai alueelliset vastasyntyneiden seulontaohjelmat käyttävät omia raja-arvojaan. TSH:n raja-arvon alentaminen on havaittu suurentavan seulonnassa havaitun CH:n insidenssia (LaFranchi 2010). Irlantilaisessa tutkimuksessa tutkittiin raja-arvon nostamisen vaikutuksia (McGrath ym. 2018). Irlannissa on käytetty samaa TSH:n raja-arvoa vuodesta 1979, minkä vuoksi tutkimuksen potilasaineistolla oli kattava seuranta-aika. Tutkimuksessa havaittiin, että nostamalla rajaarvoa 8 mu/l:sta 10 mu/l:n jää merkittävä osa elinikäistä tyroksiinihoitoa tarvitsevista CHpotilaista seulomatta. Toisaalta tutkimus nosti esille, että alentamalla TSH:n raja-arvoa lisääntyvät seulonnan kustannukset, ylimääräiset tutkimukset vastasyntyneille sekä vanhempien kokema ahdistus. Yhdessä kirjallisuuskatsauksessa vertailtiin TSH:n raja-arvon alentamisen aiheuttavia vaikutuksia (Lain ym. 2017). Tutkimuksen mukaan raja-arvoa alentamalla saadaan seulottua enemmän vastasyntyneitä, joilla kliiniset oireet jäisivät lapsen kasvaessa liian vähäisiksi CH:n kliiniseen diagnosointiin. Toisaalta tutkimusnäyttö hoidon tarpeellisuudesta on puutteellista potilailla, joilla TSH on vain lievästi koholla. Katsauksessa myös nostettiin esille, että vanhempien stressi on vähäisempää, kun CH diagnosoidaan vastasyntyneiden seulontaohjelmalla eikä vanhemmiten kliinisten oireiden kehityttyä.

24 Muita seulontamenetelmiä on kuvattu yhdessä kirjallisuuskatsauksessa (Ford ja LaFranchi 2014) sekä niiden hyötyjä ja haittoja toisessa (LaFranchi 2010). Toinen vaihtoehto CH:n seulonnalle on primaarinen yhtäaikainen TSH- ja T4(v)-pitoisuuksien määrittäminen. Vähemmistö vastasyntyneiden seulontaohjelmista kuitenkin käyttää tätä menetelmää. Menetelmän hyvinä puolina on sen erinomainen sensitiivisyys primaariselle CH:lle (myös lieville muodoille) ja osalle aivolisäkkeen vajaatoiminnasta johtuville CH:lle. Kolmannessa menetelmässä mitataan primaaristi T4(v)-pitoisuus kuivaverinäytteestä. Neljännessä menetelmässä primaarinäytteeksi määritetään T4(v)-pitoisuus ja raja-arvon alittavilta vauvoilta määritetään vielä TSH-pitoisuus. Pelkällä primaarisella T4(v)-pitoisuuden määrittämisellä osa lievää primaarista CH:a sairastavista jää ilman diagnoosia, toisaalta osa sentraalista CH:a sairastavista voi seuloutua tällä menetelmällä (Léger ym. 2014). Eurooppalaisessa hoitosuosituksessa tuodaan esille riskiryhmiä, joilta CH:n seulonta tulisi tehdä toistetusti. Riskiryhmiin kuuluu keskosena syntyneet, pienipainoisena tai hyvin pienipainoisena syntyneet, sairaat ja keskosena vastasyntyneiden tehohoitoon otetut sekä monisikiöisistä raskauksista syntyneet (varsinkin jos kaikki syntyneet ovat samaa sukupuolta). (Léger ym. 2014) 5.2. Sentraalisen kilpirauhasen vajaatoiminnan seulonta Sentraalisen CH:n (CCH) seulontaan hoitosuositus ehdottaa kahta eri mallia (Léger ym. 2014). Ensimmäisessä mallissa tutkitaan sekä TSH että T4(v) pitoisuus primaaristi ja toisessa mallissa primaaristi mitataan T4(v)-pitoisuus ja sekundaarisesti TSH-pitoisuus sekä T4:n sitoutuvan proteiinin (tyreoglobuliinini) pitoisuus. On kuitenkin huomioitava, että vain muutamassa kansallisessa vastasyntyneiden seulontaohjelmassa CCH:n seulonta on mahdollista (Ford ja LaFranchi 2014). CCH:n seulonta olisi kuitenkin tärkeää, koska siihen liittyy usein muidenkin aivolisäkehormonien puutosta, jolloin TSH-puutoksen toteaminen johtaisi muidenkin hormonipuutoksien varhaiseen hoitoon. Eri seulontamenetelmien tehokkuus eri CH:n muotojen seulonnassa on koottu taulukkoon 4.