Unenaikaiset hengityshäiriöt AVH:n riskitekijänä ja akuutin AVH:n jälkeen: apneaako hoitamaan?

Unenaikaiset hengityshäiriöt AVH:n riskitekijänä ja akuutin AVH:n jälkeen: apneaako hoitamaan? Juha Huhtakangas LT, neur. el. OYS neurologian klinikka

Unenaikaiset hengityshäiriöt Unen aikaisiin hengityshäiriöihin (Sleep- Disordered Breathing, SDB) liittyy apneoita, hypopneoita ja heikentynytta ventilaatiota. Apnea ( 10 s hengityskatkos) Hypopnea ( 10 s hengityksen vaimentuma) Uniapnea on yksi SDB kuuluva häiriö.

Uniapnea Obstruktiivinen uniapnea (Obstructive sleep apnea, OSA) määritetään osoittamalla vähintään 90 %:n suuruinen, 10 s kestävä ilmavirtauksen vähenemä. Samanaikaisesti mitataan hengitysliikkeitä esimerkiksi rintakehän ja vatsan ympäri asetettavin venymäanturein. Todettu hengityskatkos on obstruktiivinen, jos hengitysliikkeet jatkuvat apnean aikana. Hengityskatkos on sentraalinen, ellei hengitysliikkeitä esiinny sen aikana.

Obstruktiivinen uniapnea OSA:lla tarkoitetaan toistuvia, 10 s mittaisia hengityskatkoksia tai hengityksen vaimentumia, jotka johtuvat ylähengitysteiden ahtautumisesta unen aikana. Apneoiden ja hypopneoiden keskimääräinen esiintyvyys tuntia kohden ilmaistaan apnea-hypopneaindeksinä (AHI). Kansainvälisen standardin mukaan AHI-termiä käytetään silloin, kun hengitystapahtumien diagnostiikassa on käytetty unipolygrafiaa. Jos diagnostiikassa on käytetty yöpolygrafiaa, AHI-termin sijaan käytetään hengityskatkojen määrää kuvaavaa termiä respiratory event index (REI).

Hengityshäiriöiden vaikutus Hypoksemia aiheuttaa oksidatiivista stressiä, systeemistä inflammaatiota, minkä seurauksena voi olla ateroskleroosin progressiota. Vaikea hypoksemia vai aiheuttaa aivoiskemiaa ja lisätä AVH-riskiä. (Ifergane G ym. Stroke. 2016) Yöllinen hypoksemia (alle 90 % happisaturaatio) on uniapnea-potilailla todettu AVH:n riskitekijäksi erityisesti, jos desaturaatiota todetaan enemmän kuin 10 % unen aikana. (Stone KL ym. Sleep. 2016)

Uniapnea ja stroke-riski Uniapnea on itsenäinen aivoinfarktin ja kuoleman vaaraa lisäävä tekijä. (Yaggi HK ym. N Engl J Med 2005) Uniapnea voi lisätä aivoinfarktin ilmaantuvuutta keski-ikäisillä ja sitä vanhemmilla. (Elwood P ym. J Epidemiol Community Health 2006, Valham F ym. Circulation 2008)

Uniapnean vaikutus kuolleisuuteen Hoitamaton vaikea-asteinen uniapnea suurentaa erityisesti sydän- ja verisuonitauteihin kuolemisen riskin 3 6- kertaiseksi. (Marti S ym. Eur Respir J 2002, He J ym. Chest 1988, Lavie P ym. Eur Respir J 2005, Lavie P ym. J Sleep Res 2007) Ennenaikaisen kuoleman riski näyttää suurentuneen erityisesti alle 50-vuotialla miehillä ja niillä, joilla AHI on suuri. (Marti S ym. Eur Respir J 2002, He J ym. Chest 1988, Lavie P ym. Eur Respir J 2005, Lavie P ym. J Sleep Res 2007, Marin JM ym. Lancet 2005)

Uniapnean aiheuttama sairastavuus Uniapneaan näyttää liittyvän lisääntynyt riski kohonneeseen verenpaineeseen, ja se kasvaa uniapnean vaikeusasteen mukaan. (Peppard PE ym. NEJM 2000, Bixler EO ym. Arch Intern Med 2000) Uniapnea saattaa suurentaa eteisvärinän riskiä keski-ikäisillä. (Gami AS ym. Circulation 2004)

Uniapnean ja aivoinfarktin yhteisiä riskitekijöitä miessukupuoli vyötärölihavuus hoitamaton verenpainetauti tupakointi diabetes eteisvärinä oksidatiivinen stressi (Schwab J. Thorax 1999, Newman AB. Am J Epidemiol 2001, Martinez-Rivera C. Obesity 2008, Wetter DW. Arch Intern Med 1994, Kashyap R. Sleep Breath 2001, Somers VK. Circulation 2008, K.Berthet. Stroke 2000)

Hoidanko uniapneaa Hoidetuilla uniapneapotilailla ennenaikaisen kuoleman riski ei ole suurentunut. (Marti S ym. Eur Respir J 2002, He J ym. Chest 1988) Lievä ja keskivaikea hoitamaton uniapnea (AHI < 30) ei lisää merkitsevästi kokonaiskuolleisuutta eikä kardiovaskulaarikuolleisuutta. (Young T ym. Sleep 2008, Marin JM ym. Lancet 2005, Lavie P ym. Eur Respir J 2005, Rich J ym. Otolaryngol Head Neck Surg 2012)

Stroke ja uniapnea Iskeeminen AVH lisää OSA:n riskiä. (Loke YK, ym. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2012). Lisäksi hoitamaton uniapnea heikentää AVH-potilaan kuntoutumista, lisää kuolleisuutta sekä riskiä uudelle iskeemiselle AVH:lle. (Yaggi HK ym. New Engl J Med. 2005, Turkington PM ym Thorax. 2004)

Uniapnea stroke-potilailla AVH-potilaiden OSA:n vallitsevuuden arvioidaan vaihtelevan 59,5 91,2 % välillä (AHI 5-15/h). (Mohsenin V ym. Arch Phys Med Rehabil. 1995, Dyken ME ym. Stroke. 1996, Tosun A ym. Clinics. 2008, Bassetti C ym. Sleep. 1999, Ifergane G ym. Stroke. 2016, Väyrynen K ym. Sleep Disord. 2014, Huhtakangas J ym. Sleep Med. 2017)

Vallitsevuus heti AVH:n jälkeen Aivoverenkiertohäiriön jälkeen seuraavan 24 tunnin kuluessa tehdyissä tutkimuksissa 52,4-62 %:lla potilaista on todettu uniapnea (AHI 10-15/h) (Iranzo A ym. Neurology 2002, Väyrynen K ym. Sleep Disord Print 2014, Turkington PM ym. Stroke 2002).

Hengityshäiriöiden merkitys AVH jälkeinen OSA on riskitekijä sekä uudelle vaskulaaritapahtumalle että kuolemalle. (Birkbak J ym. J Clin Sleep Med. 2014) AVH-potilailla todettu desaturaatio ja uniapnea korreloivat riippumattomasti toiminnalliseen vammautumiseen ja pitkittyneeseen sairaalajaksoon. (Good DC ym. Stroke. 1996, Kaneko Y ym. N Engl J Med. 2003) Toisaalta on todettu että OSA ensimmäisen yönä AVH:n jälkeen korreloi alkuvaiheen neurologiseen heikentymiseen, mutta ei toiminnalliseen lopputulokseen 6 kk kuluttua. (Iranzo A ym. Neurology. 2002)

AVH ja OSA vaikeusasteen korrelaatio AVH:n vaikeusasteen, joka arvioitiin Scandinavian Stroke Scale mukaan, tai kliinisen alaryhmän ja ylempien ilmateiden obstruktion välillä ei kyetty osoittamaan riippumatonta korrelaatiota.(turkington PM ym. Stroke 2002) Omassa tutkimuksessamme (Huhtakangas J ym. Sleep Med. 2017) totesimme riippumattoman korrelaation NIHSS-pisteillä mitatun vaikeusasteen ja uniapnean vaikeusasteen välillä (p=0.01).

Liuotushoidon ja AVH sijainnin vaikutus OSA vaikeuteen Omassa tutkimuksessamme liuotushoidon saaneilla aivoinfarkti-potilailla oli useammin keskimmäisen aivovaltimon tukos ja vaikeampi OSA kuin potilailla, jotka eivät saaneet liuotushoitoa (Huhtakangas J ym. Sleep Med. 2017). Lisäksi totesimme, että lakunaarisen aivoinfarktin sairastaneilla OSA pyrki olemaan vaikeampi kuin potilailla, jotka sairastivat keskimmäisen aivovaltimon infarktin (Huhtakangas J ym. Sleep Med. 2017).

Sleep Medicine 2017 40, 40-46DOI: (10.1016/j.sleep.2017.08.018) Copyright 2017 Elsevier B.V. Terms and Conditions Fig. 2

OSA ennustavat tekijät Huhtakangas J ym. Sleep Med. 2017 Variable Univariable Multivariable OR (95% CI) P Thrombolysis 4.637 (1.471-14.624) 0.009 OR (95% CI) P 8.068 (2.109-30.896) 0.002 NIHSS score 1.097 (0.964-1.249) 0.160 Large vessel occlusion 3.140 (0.402-24.522) 0.275 Waist circumference 1.058 (1.018-1.099) 0.004 1.057 (1.015-1.102) 0.007 Age per year 1.038 (1.005-1.072) 0.022 1.052 (1.014-1.091) 0.007 Male sex 1.388 (0.523-3.686) 0.510 Body mass index 1.036 (0.930-1.155) 0.521 Smoking 0.959 (0.299-3.074) 0.944 Snoring 0.810 (0.291-2.254) 0.686 Neck circumference 0.979 (0.933-1.026) 0.373 Table 3. Logistic Regression Analysis for Predictors of Sleep Apnea after Stroke OR, odd ratio; CI, confidence interval; NIHSS, national institutes of health stroke scale

Mahdollisia syitä OSA korkealle prevalenssille t-pa jälkeen Liuotushoitoon saattaa liittyä reperfuusio vaurio, ICH ja/tai massiivi ödeema, jotka heikentävät AVH:sta toipumista. (Marler JR ym. NEJM 1995, Broderick JP ym. Stroke 1997) On kokeellista näyttöä, että tpa aiheuttaa eksitotoksista tai iskeemistä hermovauriota. (Macrez R ym. Lancet Neurol. 2011) Toisaalta SDB on todettu assosioituvan merkittävään inflammatoristen biomarkkereiden tasonnousuun. (Ifergane G ym. Stroke 2016) Onnistuneen tpa-liuotushoidon jälkeisen systeemisen inflammatorisen vastareaktio syndrooman (SIRS) on todettu assosioituvan huonoon lyhyen aikavälin funktionaaliseen ennusteeseen. (Boehme AK ym. Stroke 2013)

OSA kehitys AVH jälkeen OSA prevalenssi vähenee 9.8 22 % AVHpotilailla 6 12 viikon kuluttua sairastumisen jälkeen. (Parra O ym. Am J Respir Crit Care Med. 2000, Harbison J ym. QJM. 2002) Lisäksi AHI/REI pienentyy 23 40 % 4 24 viikon seurannassa. (Parra O ym. Am J Respir Crit Care Med. 2000, Harbison J ym. QJM. 2002, Bassetti CL ym. Stroke. 2006, Hui DS ym. Chest. 2002)

OSA prevalenssin kehitys ja t-pa (Huhtakangas ym. hyväksytty julkaistavaksi Journal of Clinical Sleep Medicine) Totesimme uniapnean prevalenssin nousevan 6 kk seurannassa AVH jälkeen (89,8 versus 92,7 %). Prevalenssi nousi potilailla, jotka eivät saaneet liuotushoitoa (82.3 versus 91,1 %) sen sijaan liuotushoidetuilla potilailla prevalenssi laski (95,9 versus 93,9 %). Verrattuna liuotushoidon saaneisiin muilla aivoinfarktipotilailla oli 6,1 kertainen riski saada uniapnea riippumatta iästä, päiväväsymyksestä ja eteisvärinästä (p=0.024).

Figure 2. REI Change during six monthts in Thrombolysis and Non-thrombolysis group Huhtakangas ym. hyväksytty julkaistavaksi Journal of Clinical Sleep Medicine The mean change of ODI4 was -6.1% (p 0.001) in the thrombolysis group, -1.8% (p=0.327) in the non-thrombolysis group, and 4.2% (p=0.001) in the whole group. REIAHI showed no significant change (Figure 2).

Table 4. Logistic Regression Analysis for Predictors of Sleep Apnea after Stroke Variable Univariate OR 95%CI P Non-thrombolysis 6.088 1.274-29.086 0.024 Age per year 0.759 0.222-2.594 0.660 ESS scores 0.906 0.722-1.136 0.392 Atrial fibrillation 1.324 0.269-6.521 0.730 OR, odd ratio; CI, confidence interval; ESS, Epworth sleepiness scale Huhtakangas ym. hyväksytty julkaistavaksi Journal of Clinical Sleep Medicine

OSA hoito AVH jälkeen AVH-potilaiden on todettu sietävän hyvin hoitoa auto-cpap-laitteella (auto-titrating continuous positive airway pressure) akuutissa vaiheessa.(bravata DM ym. Sleep. 2011) Kuitenkin auto-cpap-hoidon tulokset ovat olleet kiistanalaisia (Parra O ym. Eur Respir J. 2011, Parra O ym. J Sleep Res. 2015, Bravata DM ym. Sleep. 2011, Brill A-K ym. Neurology 2018) ja lisätutkimukset hoidon hyödystä ovat vielä tarpeen.

Efficacy of continuous positive airway pressure treatment on 5 year survival in patients with ischaemic stroke and obstructive sleep apnea: a randomized controlled trial Efficacy of continuous positive airway pressure treatment on 5 year survival in patients with ischaemic stroke and obstructive sleep apnea: a randomized controlled trial, Volume: 24, Issue: 1, Pages: 47-53, First published: 21 July 2014, DOI: (10.1111/jsr.12181)

Efficacy of continuous positive airway pressure treatment on 5 year survival in patients with ischaemic stroke and obstructive sleep apnea: a randomized controlled trial Cardiovascular event free survival (cardiovascular events + cardiovascular deaths) Efficacy of continuous positive airway pressure treatment on 5 year survival in patients with ischaemic stroke and obstructive sleep apnea: a randomized controlled trial, Volume: 24, Issue: 1, Pages: 47-53, First published: 21 July 2014, DOI: (10.1111/jsr.12181)

SDB esiseulonta AVH jälkeen (Takala M. ym Brain and Behavior, in press 2018) Tulokset AVH-potilaiden SDB esiseulonnasta ennen varsinaista unitutkimusta akuutissa ja subakuutissa vaiheessa ovat lupaavia mutta ristiriitaisia. Kyselytutkimusten ennustearvo on huono. Kapnografialla ja yöllisellä oksimetrialla on paras ennustearvo, mutta ne vaativat laiteja asiantuntijaresursseja.

OSA hoitoon motivoituminen AVH jälkeen (Huhtakangas ym. hyväksytty julkaistavaksi Journal of Clinical Sleep Medicine) Potilaidemme motivaatio aloittaa CPAP-hoito oli vähäinen. Potilailla oli runsaasti liitännäissairauksia. Useimmat potilaistamme olivat sitä mieltä, että uniapnean oireet eivät haittaa heitä ja CPAPhoito mahdollisesti heikentää heidän elämänlaatuaan.