1 1/2011 Parkinsonin taudin perinnöllisyys Geenien ja ympäristötekijöiden vuorovaikutus sairastumisen taustalla Parkinsonin tauti on monitekijäinen tauti, jonka synnyssä erilaisilla elämän aikana vaikuttavilla tekijöillä ja perimällä on oma osuutensa. Elämänaikaisista tekijöistä merkittävin taudin riskitekijä on ikä. Tauti on harvinainen alle 50- vuotiailla, mutta sen yleisyys lisääntyy iän myötä niin, että yli 85-vuotiailla taudin esiintyvyys on 4 %. Kun taudin vallitsevuus Suomessa on 166 potilasta 100,000 asukasta kohti ja kun alle 50-vuotiana sairastuneiden osuus on noin 9 %, niin voidaan arvioida maassamme olevan noin 800 potilasta, joilla taudin oireet ovat alkaneet ennen 50 vuoden ikää. Tässä ikäryhmässä perinnöllisten tekijöiden osuus taudin syntysyynä on todennäköisempää kuin vanhemmissa ikäryhmissä. Taudin syyksi voidaan harvoin osoittaa yksittäinen ympäristötekijä (esim. MPTP-hermomyrkyn aiheuttama parkinsonismi) tai perinnöllinen geenimutaatio. Nykykäsityksen mukaan suurin osa sairastumisista aiheutuu monimutkaisista geenien ja ympäristövaikutusten välisistä vuorovaikutuksista. Taudin taustalla on siten monia vaikutukseltaan vähäisiä ympäristötekijöitä ja monia vaikutukseltaan vähäisiä perinnöllisiä tekijöitä. Parkinsonini tautia sairastavien sisarusten ja lasten riski sairastua 2 4 kertaa korkeampi. Epidemiologisissa tutkimuksissa on löydetty useita elämän aikana vaikuttavia ympäristötekijöitä, joilla on merkitystä Parkinsonin taudin synnyssä ja joiden vaikutus voidaan havaita väestön tutkimuksissa. Riskiä lisääviä tekijöitä ovat mm. asuminen maaseudulla, kaivoveden käyttö ja toimiminen tietyissä ammateissa. On myös tunnistettu erilaisia suojaavia tekijöitä, kuten tupakointi ja kahvinjuonti, vaikka näiden merkitystä on yksilötasolla vaikea osoittaa. Pitkään ajateltiin, että perinnöllisillä tekijöillä ei ole osuutta taudin synnyssä. Geneettisen epidemiologian tutkimuksissa kuitenkin noin 10 % parkinsonpotilaista ilmoittaa jonkun toisenkin suvussaan sairastavan tautia. Terveiden henkilöiden sisaruksiin ja lapsiin verrattuna Parkinsonin tautia sairastavien sisaruksilla ja lapsilla taudin riski on 2 4 kertaa korkeampi. Nämä tutkimukset osoittavat, että myös perinnölliset tekijät vaikuttavat Parkinsonin taudin syntyyn. Pohjoissuomalaisilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa osoitettiin, että perinnöllisillä tekijöillä on osuutta erityisesti varhain alkavassa Parkinsonin taudissa. Yhden geenin mutaatiot Parkinsonin taudin syynä Yhden geenin virheen seurauksena syntyvä tauti on harvinainen. Yhden geenin taudeissa geenivirhe on välttämätön ja riittävä edellytys taudin synnylle: jos geenivirhettä ei ole, ei tautia kehity, jos taas on, tauti kehittyy edullisista ympäristötekijöistä huolimatta. Yhden geenin virheistä syntyvä tauti periytyy tavallisimmin joko vallitsevasti tai peittyvästi. Vallitsevasti periytyvä tauti näyttäytyy jokaisessa sukupolvessa, ja sairaan henkilön lapsen todennäköisyys periä sairaus on 50 %. Parkinsonin taudissa tunnetaan sekä vallitsevasti että peittyvästi periytyviä muotoja.
2 1/2011 Peittyvästi periytyvässä taudissa henkilö perii virheellisen geenin molemmilta vanhemmiltaan, jotka ovat virheellisen geenin terveitä kantajia. Tällaisten vanhempien jokaisella lapsella on 25 % todennäköisyys periä virheellinen geeni kummaltakin vanhemmaltaan. Peittyvästi periytyvä tauti näyttäytyy tavallisesti yhden perheen sisarussarjassa. Parkinsonin taudista tunnetaan sekä vallitsevasti että peittyvästi periytyviä muotoja. Tunnetuin esimerkki vallitsevasti periytyvästä Parkinsonin taudista lienee amerikanitalialainen Contursi-perhe, jossa on tähän mennessä todettu runsaat 40 tautiin sairastunutta henkilöä neljässä sukupolvessa. Taudin penetranssi (ilmenemisyleisyys) on korkea, ts. ne henkilöt, joilla on virheellinen geeni, sairastuvat erittäin suurella todennäköisyydellä. Taudin kliiniset piirteet ja vaste levodopa-hoidolle ovat samanlaisia kuin Parkinsonin taudissa yleensä, mutta oireiden keskimääräinen alkamisikä on 47 vuotta, ja ne etenevät nopeasti. Tämän suvun tietoja ja näytteitä käytettiin hyödyksi, kun α-synukleiini-geenin (SNCA) ensimmäinen mutaatio löydettiin v. 1997. Contursi-perheen geenivirhe on yhden emäksen vaihtuminen SNCA-geenissä, valkuaisaineessa se johtaa yhden aminohapon vaihtumiseen. Tämä löytö avasi Parkinsonin taudin genetiikan tutkimuksen, ja vaikka SNCA:n mutaatiot ovat hyvin harvinaisia taudin syntysyitä, on tämän geenin ja sen mutaatioiden löytymisellä ollut suuri merkitys taudin genetiikan tutkimukselle. Geenialueen kahdentuminen tai kolminkertaistuminen on tavallisempi geenivirheen muoto SNCAgeenissä kuin yhden emäksen vaihtuminen, sillä vallitsevasti periytyvästä taudista noin 2 % selittyy tällaisilla muutoksilla. Erityisen mielenkiintoinen tässä suhteessa on ruotsalainen ja amerikanruotsalainen suku, jonka ruotsalaisessa sukuhaarassa todettiin SNCA-geenialueen kahdentuminen ja amerikkalaisessa sukuhaarassa samasta geenialueesta oli kolme kopiota. Väestössä huomattavasti yleisempiä ovat dardariini-geenin (LRRK2) virheet. Nämä geenivirheet johtavat vallitsevasti periytyvään tautiin, jonka kliiniset piirteet ovat tavallisen Parkinsonin taudin kaltaisia ja jonka alkamisikäkään ei juuri poikkea tavallisesta. Dardariinin virheiden ilmenemisyleisyys ei ole täydellinen, sillä vain noin kolme neljäsosaa niistä henkilöistä, joilla on mutaatio, sairastuu 75 ikävuoteen mennessä. LRRK2-geenin muutoksista tavallisin on ns. G2019S-mutaatio, jota esiintyy keskimäärin 3 %:lla tautia sairastavista. Tämä mutaatio selittää 5 13 % suvuittain esiintyvästä taudista ja 1 5 % yksittäin esiintyvästä. Mutaation esiintyvyydessä on kuitenkin mielenkiintoisia väestöjen välisiä eroja: se on varsin tavallinen Välimeren alueen väestöissä, mutta harvinainen Pohjois-Euroopassa, eikä sitä ole löydetty aasialaisilta potilailta lainkaan. Korkein G2019S-mutaation esiintyvyys on raportoitu Tunisiassa, jossa se on löytynyt melkein puolelta suvuttaista Parkinsonin tautia sairastavista. Suomalaisilta potilailta tätä mutaatiota ei tietääkseni ole löydetty. Tällä hetkellä tiedetään kolme geeniä (parkiini, PINK1 ja DJ-1), joiden mutaatiot aiheuttavat väistyvästi periytyvää Parkinsonin tautia. Parkiinin mutaatioiden aiheuttama tauti on piirteiltään tyypillinen, mutta dystonia ja oireiden vuorokautinen vaihtelu ovat tavallisia ja oireiden eteneminen on hitaampaa. Pakkoliikkeitä ilmaantuu helposti levodopan vaikutuksesta. Taudin oireet ilmaantuvat keskimäärin 38 vuoden iässä tai jopa lapsuudessa.
3 1/2011 Mitokondrioiden toiminta ja Parkinsonin tauti Mitokondriot (sauvajyväset) ovat solun osia, joissa ravintoaineiden energia muutetaan soluille käyttökelpoiseen muotoon. Tämä muunnos tapahtuu mitokondrion hengitysketjussa, joka koostuu viidestä suuresta entsyymikompleksista. Hengitysketjun kompleksin I aktiivisuus on alentunut Parkinsonin tautia sairastavien potilaiden aivojen substantia nigrassa, lihaksessa ja verihiutaleissa, minkä perusteella on arvioitu mitokondrioiden olevan osallisena taudin synnyssä. Toinen mitokondrioiden osuuteen viittaava havainto tehtiin 1980-luvun alkupuolella, kun huomattiin MPTP-nimisen myrkyn aiheuttavan parkinsonismia. Tämä yhdiste muuttuu solussa MPP+ -yhdisteeksi, joka estää kompleksin I toimintaa. Kompleksin I estymistä MPP+:n vaikutuksesta dopaminergisissä hermosoluissa pidetään MPTP:n aiheuttaman parkinsonismin syynä. Koe-eläimellä on lisäksi huomattu, että rotenoni-niminen kompleksin I estäjä johtaa Parkinsonin taudin kaltaisiin muutoksiin eläimen liikkumisessa, hermosolujen välittäjäaineissa ja aivojen solurakenteissa. Mitokondrioiden osuuteen Parkinsonin taudin synnyssä viittaavat myös toisentyyppiset koeeläintutkimukset. Niissä eläimen aivojen dopaminergisiin soluihin on aiheutettu mitokondrion toiminnanhäiriö vaimentamalla mitokondrion toiminnan kannalta tärkeä geeni. Eläimien aivoissa havaitaan dopamiinisolujen kuolema ja eläimille kehittyy parkinsonismin kaltainen etenevä motorinen heikentyminen aikuisiällä. Mitokondrioiden osuuteen ihmisen Parkinsonin taudin synnyssä viittaa paitsi MPTP-parkinsonismi niin myös peittyvästi tai vallitsevasti periytyvä parkinsonismi perheissä, joissa on löydetty mutaatioita mitokondriaalisessa DNA-polymeraasi -geenissä (POLG1). Parkinsonin taudin perinnölliset riskitekijät Ihmisen perimässä on 3 miljardia emäsparia, joista valtaosa on samoja kaikilla ihmisillä. Tuhatta emäsparia kohti 1 2 emäsparia vaihtelee, ja tämä vaihtelu määrittää ihmisten välistä erilaisuutta esim. fysiologisissa ominaisuuksissa tai alttiudessa sairastua tauteihin. Useista geeneissä löydetty Parkinsonin taudin riskiä lisääviä perinnöllisiä muutoksia. Edellä kuvatuissa yhden geenin sairauksissa perimän mutaatio johtaa taudin syntyyn. Tavallisten tautien synnyssä perimän vaikutus on monimutkaisempi. Tavallinen tauti, tavallinen variaatio - hypoteesin mukaan tavallisten tautien taustalla on monia väestössä yleisiä perimän muutoksia, joiden vaikutus taudin riskiin on vähäinen. Perimän muutokset ja ympäristö vaikuttavat yhdessä taudin riskiin ja muokkaavat mm. taudin alkamisikää, vaikeusastetta tai etenemisnopeutta. Parkinsonin taudin riskiä lisääviä perinnöllisiä muutoksia on löydetty jo useista geeneistä. Nämä muutokset eivät aiheuta tautia, vaan lisäävät taudin riskiä, ja tämän riskin lisäys voidaan havaita väestötason tutkimuksissa. Taudin syntyminen edellyttää perinnöllisen riskitekijän lisäksi ympäristötekijöiden vaikutusta. Tällaisia perinnöllisiä riskitekijöitä on löydetty SNCA- ja LRRK2-geeneistä ja glukoserebrosidaasin geenissä. Kaksi LRRK2-geenin muutosta (G2385R ja R1628P) ovat taudin riskitekijöitä aasialaisilla. G2385R-muutoksen yleisyys on aasialaisilla potilailla 9.6 % ja 3.5 % aasialaisilla
4 1/2011 sopien siihen, että tähän muutokseen liittyy 2 3-kertainen riskin lisääntyminen. Eurooppalaisilla tätä muunnosta ei esiinny. Glukoserebrosidaasigeenin mutaatiot aiheuttavat Gaucherin taudin, joka on harvinainen peittyvästi periytyvä aineenvaihdunnan tauti. Gaucherin tautia sairastavilla potilailla on myös parkinsonismin oireita. Eristetyissä väestöissä glukoserebrosidaasigeenin muutosten yleisyys parkinsonpotilailla on 5-kertaa suurempi kuin väestössä yleensä. Miten perinnöllinen Parkinsonin tauti eroaa tavallisesta Parkinsonin taudista? Perinnölliset taudinmuodot alkavat varhaisemmalla iällä kuin idiopaattiset muodot ja joskus oireet voivat alkaa jopa lapsuus- tai nuoruusiässä. Taudin poikkeukselliset kliiniset piirteet lisäävät perinnöllisten muotojen todennäköisyyttä. Näitä ovat mm. dystonian esiintyminen, pakkoliikkeiden ilmeneminen jo levodopa-hoidon alkuvaiheessa, taudin poikkeava etenemisnopeus, psykiatristen oireiden esiintyminen, dementian ilmeneminen taudin alkuvaiheessa ja etenevä supranukleaarinen silmien liikevajaus Mitä perinnölliset taudinmuodot kertovat Parkinsonin taudin syntymekanismeista? Perinnöllisten syntysyiden selviäminen on jo tähän mennessä antanut tietoa Parkinsonin taudin taustalla olevasta dopaminergisten solujen rappeutumisesta. On käynyt ilmeiseksi, että useat mekanismit johtavat solujen rappeutumiseen ja että taustalla on erilaisten solutapahtumien verkosto. Mutaatioiden löytyminen SNCA-, parkiini- ja UCH-L1-geeneistä ja dopaminergisten hermosolujen valkuaisainekertymät viittaavat siihen, että osallisena on heikentynyt solunsisäisten valkuaisaineiden käsittely. Parkiini-, DJ-1- ja PINK1 -geenit ohjaavat sellaisten valkuaisaineiden tuotantoa, joiden vaikutus kohdentuu mitokondrioihin sopien siihen, että Parkinsonin taudissa mitokondrioiden toiminta on heikentynyt. Nykykäsityksen mukaan taudin synty näyttää liittyvän poikkeavuuksiin solunsisäisten proteiinien käsittelyssä, mitokondrioiden toiminnassa ja solun hapetusstressissä. Kari Majamaa LKT, professori neurologian erikoislääkäri Kliinisen lääketieteen laitos; neurologia Oulun yliopisto Taulukko: Mutaatioiden yleisyys Parkinsonin taudin syntysyynä. Geeni Potilasryhmä Frekvenssi (%) Parkiini VAPT, peittyvästi periytyvä VAPT, ei suvuittain esiintyvä 50 15-20
5 1/2011 LRRK2 PT, vallitsevasti periytyvä 2.8 DJ-1 VAPT, peittyvästi periytyvä 1-2 PINK1 VAPT, pääosin ei suvuittain esiintyvä 2 (VAPT = varhain alkava Parkinsonin tauti) Parkinson-postia 1/2011