Vaaralliset uudet lintuinfluenssaja koronavirusinfektiot ihmisillä Ilkka Julkunen Virologian yksikkö, THL, Helsinki ja Virusoppi, Turun yliopisto 07.02.2014 Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 1
Respiratoriset virusinfektiot ihmisellä Influenssa A ja B (kausi-, sika - ja lintuinfluenssa) Parainfluenssa 1-4 Adenovirukset (n. 35 tyyppiä) Respiratory syncytial-virus (A, B) Rinovirukset (n. 120 tyyppiä) Enterovirukset (kymmeniä) Koronavirukset (ml. SARS, MERS) Metapneumovirus Bocavirus Virusproteiinien ilmentyminen RSV-infektoiduissa soluissa
Influenssapandemiat/epidemiat Pandemia Kuolemia Espanjantauti (H1N1) 1918-1919 40-50 milj. Aasialainen (H2N2) 1957-1958 1-3 milj. Hongkongilainen (H3N2) 1968-1969 0.6 milj. Venäläinen (H1N1) 1977-1978 0.1-0.2 milj. Lintuinfluenssa (H5N1) 1997, 2003-2014 380 Sikainfluenssa (H1N1) 2009 (2009-2010) 0.3-0.6 milj. Vuosittaiset influenssaepidemiat 0.5 milj. Lintuinfluenssa (H7N9), 2013-2014 56 Lintujen influenssaviruksilla on kuvattu 16 H-geeniä ja 9 N-geeniä (H17 kuvattu lepakoissa) 07.02.2014 Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 3
Influenssapandemiat/epidemiat Pandemia Kuolemia Espanjantauti (H1N1) 1918-1919 40-50 milj. Aasialainen (H2N2) 1957-1958 1-3 milj. Hongkongilainen (H3N2) 1968-1969 0.6 milj. Venäläinen (H1N1) 1977-1978 0.1-0.2 milj. Lintuinfluenssa (H5N1) 1997, 2003-2014 380 Sikainfluenssa (H1N1) 2009 (2009-2010) 0.3-0.6 milj. Vuosittaiset influenssaepidemiat 0.5 milj. Lintuinfluenssa (H7N9), 2013-2014 56 Lintujen influenssaviruksilla on kuvattu 16 H-geeniä ja 9 N-geeniä (H17 kuvattu lepakoissa) 07.02.2014 Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 4
Influenssa A-virusten isäntäeläimet 11/02/2014 07.02.2014 Biosafety Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen Influenza Pandemic / Pamela Österlund 5
Lintuinfluenssainfektiot ihmisellä H5N1-lintuinfluenssa (1997->) Korkeapatogeeninen linnuissa Pääsääntöisesti siipikarjan ja jossain määrin luonnonvaraisten vesilintujen tauti Voi infektoida ihmisen Vaatii suuren virusannoksen, heikosti ihmisestä toiseen leviävä 60% tapauksista johtanut kuolemaan H7N9-lintuinfluenssa (2013-) Matalapatogeeninen linnuissa Ei aikaisemmin infektoinut ihmisiä Kuolleisuus humaani-infektioissa 22% 07.02.2014 Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 6
Ihmisessä tautia aiheuttavat ihmis- ja lintuinfluenssavirukset Ihminen Linnut H1N1 H2N2 H3N2 Ihminen H5N1 H7N7, H7N9 H9N2, H10N7 07.02.2014 Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 7
Lintuinfluenssa A-virusten reseptori SA α2,3gal löytyy ihmisellä vain bronkioli/keuhkotasolta GREEN= Nasal mucosa Paranasal sinuses Bronchus SAα2,6Gal Seasonal flu receptors Bronchiole Alveolus RED= SAα2,3Gal Avian flu receptors Shinya et al., Nature, 2006 07.02.2014 Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 8
H5N1-viruksen aiheuttamien humaaniinfektioiden maantieteellinen levinneisyys 2003-2014 Cases: 650 Deaths: 386 07.02.2014 Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 9
H7N9-influenssainfektiot ihmisessä 273 tapausta 13:ssa Kiinan provinssissa (3.2.2014), kuolleisuus 22% Lähes kaikki tapaukset vakavia (ARDS) H7N9-virus on linnuissa matalapatogeeninen, mutta korkeapatogeeninen ihmisissä Tartunnat todennäköisesti suoraan eläimistä/ympäristöstä ihmisiin Ei varmuudella ihmisestä toiseen tartuntoja Watanabe et al. Nature 2013 07.02.2014 Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 10
Laboratoriovarmistettujen ihmisillä todettujen H7N9-influenssainfektioiden ilmaantuminen 07.02.2014 Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 11
Viikottaisten H7N9-influenssainfektioiden lukumäärät 2013-2014 Lähde: ECDC 07.02.2014 Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 12
H7N9-influenssainfektioon sairastuneiden ikäjakauma 07.02.2014 Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen Lähde: ECDC
Influenssa A (H7N9) reassortanttiviruksen geenien alkuperä Gao et al. NEJM 2013 07.02.2014 Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 14
Yhteenveto H7N9-viruksen ominaisuuksista Kolmoisreassortantti lintuinfluenssa HA-geeni H7N3:sta, NA-geeni H7N9:stä, 6 muuta geeniä H9N2 viruksesta Geneettinen analyysi osoittanut merkkejä nisäkäsadaptaatiosta kyky lisääntyä nisäkkäiden ylähengitysteissä (fretti, marsu) nopea replikaatiokyky nisäkäsisännässä Herkkä oseltamiviirille ja tsanamaviirille Rokoteaihioita jo olemassa Ei näyttöä tartunnan leviämisestä ihmisestä toiseen 07.02.2014 Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 15
H7N9-viruksen pandeeminen potentiaali Kykenee infektoimaan sekä ylä- että alahengitystien kudoksia Alttius humaanitransmissioon sekä vakavaan tautimuotoon Lisääntymiskykyinen useassa isäntämallissa (hiiri, fretti, muut kädelliset ja ihmissolumallit, Zhou et al. Nature 2013) Mahdollinen tuntematon väli-isäntä Väestöllä ei aikaisempaa immuniteettia H7N9-virusta kohtaan Epidemiaseuranta ja varautumistoimet 07.02.2014 Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 16
Valmiustoiminta THL:ssä Epidemiologinen seuranta Diagnostinen valmius Tutkimus virusuhkien arvioimiseksi Virusten karakterisointi Patogeneesitutkimus solumalleissa Antiviraaliherkkyys Väestön immuniteetti Rokoteimmuniteetti 07.02.2014 Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 17
Influenssavirusinfektio ylähengitysteissä Influenssa A-virus Heikko inflammatorinen vaste priming Voimakas inflammatorinen vaste Viruksen replikaatio Makrofagi priming IFN-α/β TNF-α Paraneminen (inflammaatio/kudostuho) Dendriittisolu Veckman et el., Virology, 2006 07.02.2014 Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 18
Lintuinfluenssavirukset H5N1 ja H7N9 replikoituvat hyvin ihmisperäisissä immuunisoluissa (dendriittisolut) Arilahti et al. unpublished 07.02.2014 Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 19
IFN-geenien ilmentyminen jää heikoksi H7N9- infektiossa, mutta on hyvin vahva H5N1-infektiossa IFN-β mrna expression (fold induction) Arilahti et al. unpublished H5N1-virusinfektio laukaisee liiallisen tulehdusvasteen, mikä kääntyy haitalliseksi omille kudoksille (de Jong et al. Nature Med 2006) 07.02.2014 Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 20
H7N9 influenssavirus on herkkä interferonien antiviraalisille vaikutuksille Arilahti et al. unpublished 07.02.2014 Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 21
Tekijöitä, jotka vaikuttavat influenssa A- virusinfektion vaarallisuuteen ja potilaan huonoon prognoosiin Korkeapatogeeninen virus (esim. lintuinfluenssa) Nopea viruksen lisääntyminen Liiallinen tulehdusvaste ( sytokiinimyrsky ) Antiviraalisen immuunivasteen puuttuminen Bakteerien aiheuttama sekundaari-infektio Yksilölliset tekijät, immuunipuutostila tai muu perussairaus, huono yleiskunto, geneettiset tekijät (mm. IFITM3-geeni) 07.02.2014 Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 22
Chest Radiographs. H7N9 influenssa A virusinfektion aiheuttama ARDS 07.02.2014 Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 23 Gao et al. N Engl J Med 2013
Ihmisen koronavirukset 1965 HCoV-229E 1966 HCoV-OC43 2003 SARS-CoV 2004 HCoV-NL63 2005 HCoV-HKU1 2012 MERS-CoV Cynthia Goldsmith/Maureen Metcalfe/Azaibi Tamin, CDC 07.02.2014 Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 24
MERS-CoV infektiot 180 varmistettua MERS-tapausta 79(44%) kuolemantapausta Sairastuneiden mediaani-ikä 50, 63% miespuolisia Suurimmalla osalla vakavista sairastapauksista henkilöillä, joilla muita vakavalle taudille altistavia sairauksia Ihmisestä toiseen tartunnat rajallisia (voi kuitenkin tapahtua) Kaikilla tautitapauksilla yhteys Lähi-Itään 07.02.2014 Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 25
07.02.2014 Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 26
Qatarin kamelit olivat kaikki MERS-CoV vasta-ainepositiivisia Haagmans et al., Lancet Infect. Dis. 2014
Diagnostinen valmius Suomessa MERS PCR-testit erikseen SARS- ja MERS-viruksen osoittamiseen (THL, HUSLAB, UTULab) Kontrollimateriaali testaukseen olemassa H7N9 ja H5N1 Yleisesti käytetty PCR-testi (M1-geeni) influenssa A-viruksen toteamiseksi toimii myös H7N9- ja H5N1-viruksille H5-, H7- ja N9-geenispesifiset PCR-testit (THL, HUSLAB, UTULab, Evira) Valmius työskennellä infektiivisen viruksen kanssa turvalaboratoriossa on olemassa (THL, HUSLAB, Evira, Eläin.lääk.) Diagnostinen valmius Suomessa hyvä 07.02.2014 Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 28
MERS/SARS-spesifinen PCR-testi SARS Cov-stokki 2.5 x 10^7 TCID50/ml MERS Cov-stokki 1.5 x 10^6 TCID50/ml SARS Cov-stokin isompi konsentraatio näkyy amplifikaatiokäyrien kuvissakin, eli käyrät nousevat aikaisemmin. MERS Coronavirus (Orf 1b assay), 10-fold dilution series SARS Coronavirus (Orf 1b assay), 10-fold dilution series Sykli 25 Sykli 19
Kiitokset yhteistyökumppaneille! Veera Arilahti (THL) Sanna Mäkelä Janne Tynell Hanna Valtonen Esa Rönkkö Riitta Santanen Niina Ikonen Thedi Ziegler Susanna Sissonen Pamela Österlund Tytti Vuorinen (UTULab) Maija Lappalainen (HUSLAB) Ron Fouchier, Rotterdam Friedemann Weber, Marburg Thorsten Wolff, Berlin 07.02.2014 Lintuinfluenssa/MERS-infektiot/Julkunen 30