Uutta antikoagulaatiosta: onko marevan mennyttä? Anne Pinomäki, LL Osastonlääkäri Hyytymishäiriöyksikkö BioChem 24.3.2011
Johdanto Yli 2 % väestöstä antikoagulaatiohoidon piirissä Useamman viime vuoden ajan käyttö on lisääntynyt 10 %/vuosi Varfariinin haittavaikutukset yleisiä Verenvuotoja esiintyy 1-6 %/vuosi Antikoagulaatiohoidon uudet vaihtoehdot Trombiinin ja hyytymistekijä Xa:n esto Dabigatraani (DTI) Rivaroksabaani (FXaI)
Vuotuinen tukosilmaantuvuus/1000 henkeä SLT 1.6 KE/kuolemat 1.4/0.9 Sydäninfarkti/kuolemat 6.0/3.0 Aivoinfarkti/kuolemat 6.0/4.0 yhteensä 15.0/8.0 Syövät/syöpäkuolemat 5.4/2.2
Vuosittainen ilmaantuvuus/ 1000 Iän vaikutus tukossairauteen 12 Naiset Miehet 12.04 9 6 3 0 4.53 1.05 0.58 0.02 <19 20 39 40 59 60 74 >74 Ikä Thromb Haemost 2000;83:657-60
Antikoagulaation aiheet ja vastaaiheet AIHEET Systeemisen tromboembolian hoito ja esto Eteisvärinä, CHADS-luokka >1 Laskimotukos ja keuhkoembolia Sinus-, porta-, mesenteriaalitrombi Suuri sydäninfarkti Vaikea sydänvika ja pieni EF Operaatiot Raskaus Sydämen mekaaninen tekoläppä VASTA-AIHEET Verenvuototauti tai taipumus Aikaisempi vakava verenvuoto: aivo-, retroperitoneaalivuoto, portahypertensio Kontrolloimaton hypertensio Infektiivinen endokardiitti Vaikea anemia, trombosytopenia Maksan vaikea vajaatoiminta Munuaisten vaikea vajaatoiminta Amyloidoosi tai muu kudosdefekti Verisuonimalformaatiot Aivometastaasit
Vuotokomplikaatiot lisääntymässä ICH sairaalahoidot yhden vuoden 1998-1999 aikana Cincinnatissa Vuotuinen ICH ilmaantuvuus lisääntyi 16.5 -> 24.6/ 100 000 Varfariiniin liittynyt ICH ilmaantuvuus lisääntyi 0.8 -> 4.4/ 100 000 Yli 80 -vuotiailla 2.5 -> 45.9/ 100 000 Flaherty et al. The increasing incidence of anticoagulationassociated intracerebral hemorrhage. Neurology 2007;68:116-121.
Bleeding risk index I 1. Ikä >65 v 2. Aikaisempi aivohalvaus 3. Aikaisempi GI vuoto 4. Hiljattainen (<1-3 kk) AMI ja sydämen vajaatoiminta 5. Hematokriitti < 30% 6. Huonontunut munuaisfunktio (GFR < 30 ml/min) 7. Diabetes mellitus 1 piste kustakin 0 VÄHÄINEN RISKI 1-2 KOHTALAINEN 3-4 SUURI Aspinall et al for Wells. Bleeding risk index in an anticoagulation clinic assessment by indication and implications for care, J Gen Intern Med 2005;20:1008
Bleeding risk index II %/potilasvuotta varfariinin käyttöä RISKI-INDEKSI VUODOT PIENI 0.8 KOHTALAINEN 2.5 SUURI 10.6 Useamman vaaratekijän samanaikainen esiintyminen potetentoi vuotoriskin
Antikoagulaation kehitys Jorpes Hepariinin -kliininen käyttö 1937 Link Varfariini 1948 LMWH 1970 LMWH vs UFH I satunnaisettu tutkimus 1985 1993 UFH:n painonmukainen annostus Uudet vs vanhat AK 2000 - McLean 1916 Hepariini Haas 1926 1960 Iilimadot ja AK hoito keuhkoemboliaan ensimmäinen dialyysi 1986 UFH:n intensiteetin merkitys Enoksapariini SLT:n kotihoito 1998 UFH, fraktioimaton hepariini; LMWH, pienimolekyylinen hepariini
Vihdoin uutta tilalle?
Antikoagulantin optimiominaisuudet olisivat... Hyvä tehon ja turvallisuuden profiili Suun kautta annostelu Ennustettava vaste Ei muun lääkityksen tai ruokailun aiheuttamia vastemuutoksia Ei tarvetta laboratorioseurannalle Antidootti Kustannushyödyllisyys
Koagulaation vaiheet Uudet peroraaliset antikoagulantit Hyytymistekijät Initiaatio X Propagaatio Trombiinin aktiivisuus fibrinogeeni TF/FVIIa IX IXa VIIIa Xa Va II DXaI, suorat FXa inhibiittorit DTI, suorat trombiinin estäjät IIa fibriini
Uusi lääke antikoagulanttimarkkinoille Ortopedia:tromboosiprofylaksi elektiivinen lonkka- ja polviproteesi Eteisvärinä SLT ja KE Sepelvaltimotautikohtaus
Meta-analyysi vs enoksapariini Polven ja lonkan tekonivelleikkaus DABIGATRAANI 4 tutkimusta, n=4128 Annos 150 tai 220 mg VTE tai kuolema 3.4 % vs 3.7%/4 viikkoa VTE riski sama 0.93 Vakavat verenvuodot 1.5 % vs 1.3% Sama vuotoriski Patel et al. Chest 2008 RIVAROKSABAANI 3 tutkimusta, n= 9581 Annos 10 mg VTE tai kuolema 0.6 vs 1.3% /4 viikkoa VTE riski 0.44 Vakavat verenvuodot 0.3% vs 0.2%? Sama vuotoriski Turpie et al. Chest 2008
Dabigatraani vs Rivaroksabaani tromboosiprofylaksiassa DABIGATRAANI Kerran päivässä, 1-4 t operaatiosta FK ja FD varioivat jkv yksilöllisesti, T ½ 12-17 t Pieni hyötyosuus po (7%) Nopeahko vaikutuksen alku Annos: Pop: 110 tai 75 mg (>75 v) jatko: 220 mg ja 150mg (>75 v) Eliminaatio: munuaiset (80 %) RIVAROKSABAANI Kerran päivässä, 6-10 t operaatiosta FK ja FD varioivat iän myötä, T ½ 5-13 t (iäkkäät) Suuri hyötyosuus po (60%) Nopea vaikutuksen alku Vakioannos: 10 mg Eliminaatio: munuaiset 66%, sappi 28%
Dabigatraani eteksilaatti Pradaxa R Faasi III tutkimukset ortopediassa (10/2007) Pitkäaikaisseuranta flimmerissä (julkaistu 30.8.2009) SLT/KE akuuttihoidon tulokset (julkaistu 12/09)
Suora trombiinin estäjä (Direct Thrombin Inhibitor, DTIs) Dabigatraanieteksilaatti Ennustettava ja toistettavissa oleva vaikutus Suuri trombiinispesifisyys Estää vapaata ja hyytymään sitoutunutta trombiinia Reversiibeli, dissosioituu ja säästää trombiinia primaarihemostaasiin
Dabigatraani eteksilaatti, Pradaxa R dabigatraani trombiinin aktiivinen tasku trombiini Nopea imeytyminen po Muuntuu dabigatraaniksi esteraasin välityksellä (0.5-2h) Pieni hyötyosuus (6.5%) Sitoutuu 25% plasman proteiineihin T ½ 12-17 t Pääasiassa renaalinen eritys (80%) Ei antidoottia (dialyysi) Ei interaktiota ruoka- tai lääkeaineiden kanssa (kinidiini, amiodaroni) Ei vuorovaikutusta CYP450 järjestelmään
CHADS2 luokitus flimmerissä aivohalvauksen riskitekijät Sydän vajaatoiminta Hypertensio Ikä 75 v tai yli Diabetes Aiempi TIA tai aivohalvaus 1 1 1 1 2
Vuotuinen aivohalvausriski CHADS 2 Score Stroke Risk % 95% CI 0 1.9 1.2 3.0 1 2.8 2.0 3.8 2 4.0 3.1 5.1 3 5.9 4.6 7.3 4 8.5 6.3 11.1 5 12.5 8.2 17.5 6 18.2 10.5 27.4
Dabigatraanin poissulkukriteerit Suuri kirurginen tp < 1 kk Suunniteltu kirurgia 3 kk kuluessa ICH, intraokulaarispinaali-, retroperitoneaali, atraumaattinen nivelvuoto GI vuoto < 1 v Ulcus < 1 kk Vuototaipumus Muu AK:n indikaatio Fibrinolyyttinen hoito <48 t Kontrolloimaton hypertensio (180/100 mmhg) Tuore maligniteetti /sädehoito < 6 kk Munuaisten vaikea vajaatoiminta <30 ml/min) Infektiivinen endokardiitti Aktiivi maksasairaus Anemia tai trombosytopenia < 100
In all groups 40% had ASA 100 mg
RE-COVER- TUTKIMUS: SLT/KE Akuutti SLT tai KE 1274 potilasta, keski-ikä 56 v Dabigatraani 150 mg 1x2 vs varfariini INR 2-3 satunnaistettu, sokkoutettu non inferiority tutkimus Alkuun 9 pv ajan pelkkä LMWH 6 kk seuranta: uusi tromboosi, kuolema, verenvuodot, maksatoksisuus Schulman S et al. Dabigatran vesus Warfarin in the Treatment of Acute Venous Thromboembolism, NEJM, 2009;361:1-11
RE-COVER DABIGATRAANI (n=1273) VARFARIINI (n=1266) Aiempia tukoksia: 74.3% SLT: 69.1% Uusivat tukokset: 2.4% Vakavat verenvuodot: 1.6% Kaikki verenvuodot: 16.1% Lääkkeen keskeytys: 9.0% Dyspepsia 3.1% 74.6% 68.6% 2.1% 1.9% 21.9% 6.8%* p= 0.05 0.7%
Rivaroksabaani, DXaI Xarelto R 5-chloro-N-{[(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl) phenyl]oxazolidin-5-yl]methyl} thiophene-2-carboxamide
Rivaroksabaani, Xarelto R Suuri hyötyosuus T 1/2 9 h (6-13 h) Erittyy 65 % munuaisten kautta Ei antidoottia Vähäiset yhteisvaikutukset (paitsi CYP 3A4 inhib) Sama annos kaikille Ei monitorointitarvetta O N N O Cl O H S N O Xarelto rivaroxaban O Suora FXa sitoutuminen Perzborn et al. J Thromb Haemost 2005; Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 2005; J Clin Pharmacol 2006; Br J Clin Pharmacol 2007; Roehrig et al. J Med Chem 2005
Huolenaiheet Usein samat potilaat, joilla on tukosriski on myös verenvuotoriski Hypertensio Diabetes Munuaisten vajaatoiminta Verenvuoto tromboosin hoidon yhteydessä on merkittävä kuolleisuuden aiheuttaja Anemia/trombosytopenia vaikuttavat tutkimuksissa relatiivisilta verenvuodon riskin aiheuttajilta Poissulkukriteerinä tutkimuksissa: high bleeding risk perustuu subjektiiviseen arvioon Ei hyviä verenvuotoriskin mittareita
Yhteenveto Varfariinihoitoon kannattaa panostaa Tehokkuutta tulisi lisätä Vuotoriskit tulisi tunnistaa Yksilöllinen arviointi tärkeää Lupaavia tuloksia tehon ja turvallisuuden suhteen on saatu uusien antikoagulanttien suhteen Potilasvalinta ja vuodoille altistavien tekijöiden tunnistaminen ovat hoidon kulmakiviä Antidootin puute voi tuoda uusia ongelmatilanteita eteen Yhteneväinen haittatapahtumien raportointi olisi aiheen