Tietolehtiset on tarkoitettu yleiskatsauksiksi johonkin tiettyyn oireyhtymään tai sairauteen, ne eivät korvaa perinnöllisyysneuvontaa tai erikoislääkärin konsultaatiota. Pitt-Hopkins-oireyhtymä Erikoislääkäri Maarit Peippo, Väestöliiton perinnöllisyysklinikka 10.7.2007 Avainsanat: kehitysvammaisuus, läähätys, epilepsia, Pitt-Hopkins syndrome, TCF4-geeni ICD10: ei toistaiseksi koodia (kirjoittajan ehdotus Q87.88) OMIN #610954 (fenotyyppi), *602272 (geeni) Lyhyesti Pitt Hopkinsin oireyhtymä on kehitysvammaisuusoireyhtymä, joka tunnistetaan sille ominaisten ulkonäköpiirteitten ja hengityspoikkeavuuden perusteella. Ensimmäiset potilaat olivat australialaislääkärien Pitt ja Hopkins vuonna 1978 julkaisemat kaksi kehitysvammaista lasta, joille ominaista oli äkilliset läähättelyt ja niitä seuraava hengityksen pidättäminen jopa ihon sinerrykseen asti. Tämän hengityspoikkeavuuden lisäksi lasten kasvonpiirteet olivat erikoiset ja keskenään hyvin samanlaiset, vaikkeivät lapset olleet mitään sukua toisilleen. Kummallakin oli mm. iso suu ja ns. amorinkaaren muotoinen ylähuuli sekä kookas, hiukan kyömy nenä. Vuosien varrella ilmestyi vain kolme muuta raporttia samantapaisista potilaista, kunnes 2000-luvun puolivälissä alkoi tapahtua. Oirekuva tarkentui ja uusilla perimätutkimustekniikoilla paljastui syyksi häiriö keskushermoston kehitykseen vaikuttavassa transkriptiofaktori 4 geenissä (TCF4-geeni). Tätä kirjoitettaessa on julkaistu jo toista kymmentä geenitutkimuksella varmistettua Pitt-Hopkins oireyhtymätapausta. Geenitutkimusmahdollisuuden myötä tullaan todennäköisesti diagnosoimaan monia uusia potilaita eikä oireyhtymä liene ihan niin harvinainen kuin miltä alkuun on näyttänyt. Pitt-Hopkinsin oireyhtymä ei ole periytyvä. Kaikissa tapauksissa potilaan TCF4-mutaatio on osoittautunut uudeksi mutaatioksi eli sitä ole kummallakaan hänen vanhemmistaan. Mitään mutaation ilmaantumiselle altistavia tekijöitä esim. vanhempien elämänolosuhteissa ei ole havaittu vaan kyseessä on vain DNA-molekyylille ominainen luonnollinen taipumus mutatoitua. Oireyhtymän historiaa Oireyhtymä löytyi australialaislääkärien Pitt ja Hopkins tutkimusprojektissa, jossa he pyrkivät selvittämään lähes 800 kehitysvammaisen henkilön vammaisuuden syyn. Tässä joukossa oli kaksi potilasta, jotka ulkonäöltään olivat kuin identtiset kaksoset vaikkeivät olleet mitään sukua toisilleen. Kummallakin oli suhteellisesti iso suu, jota kehystivät kauniisti kaartuvat huulet. Kummankin nenä oli kookas ja hiukan kyömy. Yhteistä heille oli myös valveilla ilmenevä äkillisesti alkava läähätys, jota seurasi hengityksen pidättäminen jopa niin, että lapsi sinertyi veren happipitoisuuden laskiessa, kunnes läähätys uudelleen alkoi ja veren happipitoisuus kohosi normaaliksi. Kumpikaan ei ollut oppinut puhumaan, ja kävelemään oppiminenkin oli tapahtunut vasta myöhään leikki-iässä. Havaintonsa näistä kahdesta potilaasta Pitt ja Hopkins julkaisivat vuonna 1978, ja heidän mukaansa Pitt-Hopkins-oireyhtymä 1
oireyhtymä sitten sai nimensä. Alkuperäisraportin jälkeen saman oireyhtymän vuoksi kehitysvammaisiksi epäiltyjä potilaita oli 2000-luvulle tultaessa julkaistu vain neljä. Oirekuva Pitt Hopkinsin oireyhtymän mutatoituessaan aiheuttava TCF4-geeni löytyi v. 2007 ja samalla yhtenä ryppäänä julkaistiin toista kymmentä geenitutkimuksella varmistettua potilasta. Heistä vain kaksi oli aikuisia, kumpikin 29-vuotiaita, muut 5-14-vuotiaita. Kaikki potilaat ovat olleet ainoita perheissään ja suvuissaan. Potilaitten taustatiedoissa ei ole ollut mitään tavallisuudesta poikkeavaa: vanhemmat ovat olleet terveitä, raskaudet ovat sujuneet normaalisti, synnytys on tapahtunut täysiaikaisena ja vauvat ovat olleet syntyessään normaalikokoisia. Pitt Hopkins-lapsien kehitysvammaisuus on havaittu jo vauvana. Kaikkien kehitys on jäänyt huomattavasti jälkeen normaalista. Kävelemään oppiminen on onnistunut vaihtelevasti ja vasta kouluiän tuntumassa. Kukaan ei ole oppinut puhumaan. Pitt-Hopkins henkilöitten olemukselle tyypillistä on tyytyväisyys ja hyväntuulisuus. Käytökselle ominaista ovat erilaiset stereotypiat, kuten kaavamaisina toistuvat käsien liikkeet tai esineitten heiluttelu ja hypistely. Unihäiriöitä näyttää olevan vähän ja melatoniinista on ollut hyötyä niitten hoidossa. Kellään ei ole ollut synnynnäisiä epämuodostumia kuten sydämen tai munuaisten rakennepoikkeavuuksia. Sen sijaan osalla on paksusuolen hermotuksen kehityshäiriöstä johtuva ns. Hirschsprungin tauti ja muilla ummetus on tavallista. Hengityshäiriö ilmaantuu tavallisimmin leikkiiässä. Äkillisesti lapsi alkaa läähättää kunnes yhtä äkillisesti alkaa pidättää hengitystä. Pidätysvaihe voi kestää pari minuuttiakin ja sitten sama läähätys pidättäminen taas toistuu. Huolimatta siitä, että hengitysoire saattaa olla hyvin dramaattinen, se ei kuitenkaan ole johtanut todelliseen hengityspysähdykseen tai muuhun vakavaan komplikaatioon. Noin puolella Pitt-Hopkins-potilaista on epilepsiaa, joka voi olla tavallista hankalahoitoisempi. Parin tarkemmin tutkitun potilaan avulla on osoitettu, ettei hengityshäiriö ole epilepsiasta johtuva. Aivojen etuosiin paikantuvat hidas-terävä-aalto purkaukset ovat tyypillinen aivofilmilöydös. Aivojen kuvantamistutkimuksissa on todettu aivokurkiaisen ja otsalohkojen vajaakehitystä, poikkeavan muotoiset häntätumakkeet sekä tavallista väljemmät aivokammiot. Mitään pahenevan keskushermostotaudin merkkejä ei ole havaittu eikä potilaitten oirekuvakaan sellaiseksi sovi. Pitt Hopkins-potilaat ovat syntyessään normaalikokoisia, mutta sekä pituuskasvu että kallon kasvu hidastuvat vähitellen johtaen pienikokoisuuteen. Kämmenien ja jalkaterien koko jää suhteessa vielä pienemmäksi. Fyysinen puberteettikehitys näyttäisi tulevan melko lailla ajallaan. Toistaiseksi on julkaistu vain kaksi aikuisikäistä Pitt-Hopkins-henkilöä. Heitä on kuvattu niukasti, mutta vaikutelma on, että oirekuva on aikuisena melko lailla samanlainen kuin lapsenakin. Toisella kerrottiin olevan ajoittain ahdistusta ja taipumusta itsensä vahingoittamiseen. Toinen oli sairastunut Hodgkinin lymfoomaan, pahanlaatuiseen imukudostautiin. Pitt Hopkins-oireyhtymäpotilaitten ulkonäköpiirteet ovat hyvin yhteneväiset ja diagnoosi voidaan tehdä niitten perusteella jo ennen kuin hengityshäiriö ilmaantuu. TCF4-geenitutkimuksiin kannattaakin ryhtyä vain silloin, kun ulkoiset piirteet vahvasti viittaavat Pitt- Hopkinsiin. Ominaista on kookas, usein Pitt-Hopkins-oireyhtymä 2
kyömy nenä ja avoimilta näyttävät sieraimet. Suu on suuri ja huulet usein leveät ja ylähuuli ns. amorin kaaren muotoinen. Suulaki on leveä, usein matala ja hammasvälit tavallista isommat. Pitt-Hopkins-oireyhtymä vauvaikäisenä ja kouluiässä. Oireyhtymän geneettinen tausta Pitt Hopkinsin oireyhtymä johtuu kromosomin 18 pitkän varren kohdassa q21.2 olevan TCF4-geenin toimintahäiriöstä. Saksalainen ja ranskalainen tutkimusryhmä tahoillaan pääsivät asiasta perille yhtaikaa ja julkaisivat havaintonsa rinta rinnan vuonna 2007. Käyttäen uutta, hyvin tarkkaa kromosomitutkimusmenetelmää, molekyylikaryotyyppausta, kumpikin tutkimusryhmä totesi yhdeltä tutkimaltaan Pitt-Hopkinspotilaalta puuttuvan pala em. kohdasta perimää. Yleisen perimäkartan perusteella alueelle sijoittuvista geeneistä keskushermostospesifimpänä ryhdyttiin tarkemmin tutkimaan TCF4-geeniä. Siitä sitten löytyikin mutaatio muilta, kliinisin perustein Pitt-Hopkins-oireyhtymä diagnoosin saaneilta potilailta. Vähän myöhemmin kolmaskin tutkimusryhmä varmisti TCF4-geenin muutoksen Pitt- Hopkins-oireyhtymän aiheuttajaksi. Mitä TCF4-geeni sitten tekee? Kyseessä on transkriptiotekijä 4-valkuaista (TCF4) koodaava geeni ja sen toiminnasta on olemassa monia, mutta toistaiseksi aukotonta ketjua muodostamatonta havaintoa. Siten on vielä epäselvää, miten geenin toimintahäiriö johtaa Pitt-Hopkins oireyhtymään. Geenituote toimii osana ASCL1-PHOX-RET-signalointiketjua. Ketjun geeneistä PHOX2B ja joskus myös ASCL1 on synnynnäisen keskushermostoperäisen hengitysvajausoireyhtymän (Ondine s Curse, CCHS, congenital central hypoventilation syndrome) aiheuttaja ja RET puolestaan on tunnetuin Hirschprungin taudin geeni. TCF4-geenin koodaama valkuainen saattaisi siis osallistua ainakin ns. noradrenergisen hermoston toimintaan ja huolimatta ketjun muitten geenien normaaliudesta vaikuttaa hengityksen säätelyyn ja suolen hermotukseen. Elimistön monet kudokset sikiöajasta aikuisuuteen asti tuottavat TCF4- valkuaista. Sen puuttuminen johtaisi ilmeisesti myös Pitt-Hopkinsissa havaittavaan kasvun hidastumiseen. Pitt-Hopkins-oireyhtymäpotilailta on löytynyt geenin täydellisen puuttumisen lisäksi useammanlaisia mutaatioita. Yleensä ne kaikki johtavat geenin luennan eli valkuaisainesynteesin estymiseen. Potilaitten oirekuvalle ei TCF4-mutaatioin tyypillä näyttäisi olevan oleellista merkitystä. Pitt-Hopkins-oireyhtymä 3
Periytyminen Kaikissa tapauksissa on osoittautunut, ettei potilaan kummallakaan vanhemmalla ole TCF4-muutosta. Siten kyseessä on ns. uusi mutaatio. Pitt-Hopkins oireyhtymän aiheuttava muutos ilmaantuu aivan sattuman kauppaa lapsen perimään. Vanhempien olosuhteilla, elintavoilla, sairauksilla tai ympäristön saastumisella tai säteilyllä ei ole yhteyttä mutaatioon. Sen sijaan taustalla on DNAmolekyylin, perimän perusyksikön, alttius mutatoitua. Siihenhän esim. koko lajinkehityksen katsotaan perustuvan. 2000-luvun Pitt-Hopkins-perimätutkimuksissa pyrittiin saamaan myös ennen 2000-lukua kuvatut potilaat tutkituiksi. Kaikkia ei enää tavoitettu. Tutkittavaksi saatiin kuitenkin se ainoa perhe, jossa koskaan oli epäilty Pitt- Hopkins-oireyhtymän toistuneen. Perheen kahden lapsen kehitysvammaisuudessa oli joitain Pitt Hopkins-piirteitä. Kummaltakaan ei löytynyt TCF4-geenistä mutaatiota, mikä sopi siihen, ettei heidän oirekuvansakaan oikein sopinut Pitt-Hopkins oireyhtymään. Näin kumoutui epäily siitä, että Pitt-Hopkins oireyhtymä olisi toistunut saman perheen sisaruksille. Sikiödiagnostiikasta Pitt Hopkins-oireyhtymän aiheuttaja on siis uusi mutaatio TCF4-geenissä. Siten on äärimmäisen epätodennäköistä, että terveet vanhemmat voisivat saada useamman Pitt- Hopkins-lapsen. Ainoa geneettinen mekanismi, jolla terveet vanhemmat voisivat teoriassa saada toisen Pitt-Hopkins-lapsen olisi ns. sukurauhasmosaikismi. Sillä tarkoitetaan tilannetta, jossa vanhemmalla on sukurauhasessaan mutaation sisältävä solulinja vaikkei hänen elimistössään muualla kyseistä mutaatiota olekaan. Poikkeavasta solulinjasta kypsyvä sukusolu osallistuisi sitten toistuvasti elävän lapsen syntymään johtavan alkion muodostamiseen. Sukurauhasmosaikismi ilmiönä on käytännössä kuitenkin erittäin harvinainen. Pitt-Hopkins-oireyhtymän toistuminen samassa perheessä on äärimmäisen epätodennäköistä eikä sellaista tiedetä tapahtuneen. Pitt-Hopkins-henkilöitten terveillä sisaruksilla tai muilla sukulaisilla ei ole suurentunutta riskiä saada vammaista lasta. TCF4-mutaatio on potilaasta tunnistamisensa jälkeen luonnollisesti tutkittavissa vanhempien seuraavissa raskauksissa alkuraskauden istukkanäytteestä. Verrattuna oireyhtymän toistumistodennäköisyyteen on istukkanäytteen ottoon liittyvä vaara raskauden keskeytymisestä moninkertainen. Väestöliiton perinnöllisyysklinikan kokemuksia Tätä kirjoitettaessa klinikkamme tiedossa on kaksi Pitt Hopkins-oireyhtymä-potilasta, kumpikin jo pitkälti toisella kymmenellä. He eivät ole mitään sukua toisilleen ja kummallakin on useampia terveitä sisaruksia. Heidän omaleimaisiin Pitt Hopkinsille tyypillisiin kasvonpiirteisiinsä kiinnitettiin huomiota jo vauvana, vaikka oireyhtymä osattiin diagnosoida vasta vuosia myöhemmin. Potilaistamme toisella on paksusuolen synnynnäinen hermotushäiriö Hirschsprungin tauti, toisella tavallista hankalampi ummetus. Toisella on likinäköisyyttä, mutta kummallakaan ei ole kuulo- tai näkövammaa. Toisella olevat ihon vaaleat läiskät saattavat kuulua Pitt Hopkins-oireyhtymän kuvaan. Aivojen magneettikuvauksessa kummallakin on Pitt-Hopkinsille ominaiset löydökset: Pitt-Hopkins-oireyhtymä 4
vajaakehittynyt aivokurkiainen (corpus callosum), erikoisen muotoiset häntätumakkeet (nucleus caudatus) ja tavallista pienemmät hippokampusalueet. Hengityskeskuksen seudussa ei sen sijaan ole mitään poikkeavaa, vaikka molemmilla on oireyhtymälle tyypilliset hengitysoireet. Mitään pahenevan taudin piirteitä heillä ei ole. Kummallakin on todettu uutena mutaationa TCF4-geenin häiriö. Internet-sivuja ja kirjallisuutta Orphanet, Pitt-Hopkins syndrome http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=en Pitt D and Hopkins I. A syndrome of mental retardation, wide mouth and intermittent overbreathing. 1978, Aust Paediatr 14:182-184. Peippo M et al. Pitt-Hopkins syndrome in two patients and further definition of the phenotype. 2006, Clin Dysmorphol 15:47-54. Zweier C et al. Haploinsufficiency of TCF4 causes syndromal mental retardation with intermittent hyperventilation (Pitt-Hopkins Syndrome). 2007, Am J Hum Genet 80:994-1001. Amiel J et al. Mutations in TCF4, encoding a class I basic helix-loop-helix transcription factor, are responsible for Pitt-Hopkins Syndrome, a severe epileptic encephalopathy associated with autonomic dysfunction. 2007, Am J Hum Genet 80:988-993. Brockschmidt A et al. Severe mental retardation with breathing abnormalities (Pitt-Hopkins syndrome) is caused by hapoinsufficiency of the neuronal bhlh transcription factor TCF4. 2007, Hum Mol Gen 16:1488-1494. Väestöliiton perinnöllisyysklinikka (09) 6162 2246 Fredrikinkatu 47 A, 3. krs PL 849, 00101 Helsinki med.genet@vaestoliitto.fi www.vaestoliitto.fi/perinnollisyys Pitt-Hopkins-oireyhtymä 5