Katsaus tieteessä Riitta Kaarteenaho professori, ylilääkäri Itä-Suomen yliopisto, lääketieteen laitos, kliinisen lääketieteen yksikkö, keuhkosairaudet ja KYS, Medisiininen keskus, keuhkosairauksien klinikka ja OYS, medisiininen tulosalue, sisätaudit ja keuhkosairaudet Idiopaattisen keuhkofibroosin lääkehoito kehittyy Idiopaattisen keuhkofibroosin lääkehoito on muuttumassa: aiemmin käytetty ns. kolmoislääkitys on osoittautunut haitalliseksi ja uusi lääke, pirfenidoni, on tulossa markkinoille. Kolmoislääkitystä ei enää suositella. Tuoreimmassa kansainvälisessä suosituksessa on entistä tarkemmat ohutleiketietokonekuvaukseen perustuvat ja histologiset diagnostiset kriteerit. Jos ohutleike-tt-löydös on tyypillinen ns. tavallinen interstitiaalinen pneumonia eikä taustalla ole muita fibroosille altistavia tekijöitä, voidaan idiopaattisen keuhkofibroosin diagnoosi tehdä kliinisradiologisin perustein. Jos löydös ei ole tyypillinen vaan esimerkiksi mahdollinen, on diagnoosin varmistamiseksi otettava keuhkobiopsia. Tulokset tulee käsitellä moniammatillisessa palaverissa, jossa ratkaistaan lopullinen diagnoosi. Pirfenidonilääkitys voidaan aloittaa potilaalle, jolla on lievä tai keskivaikea idiopaattinen keuhkofibroosi. Sitä ei pidä aloittaa, jos diagnoosi jää epäilyn asteelle, eikä myöskään epäspesifiseen interstitiaaliseen pneumoniaan, asbestoosiin, epäselvään keuhkofibroosiin tai sidekudostauteihin liittyvään fibroosiin. LIITETAULUKKO 1 pdf-versiossa www.laakarilehti.fi Sisällysluettelot SLL 5/2013 Vertaisarvioitu VV Idiopaattinen keuhkofibroosi (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) on tavallisin idiopaattinen interstitiaalinen pneumonia (idiopathic interstitial pneumonia, IIP) ja yksi yleisimmistä interstitiaalisista keuhkosairauksista (interstitial lung disease, ILD) (1). Tauti on selkiytynyt omaksi ryhmäkseen 1990-luvun loppupuolelta alkaen. Nykyisin kliinisen taudin nimenä käytetään nimenomaan idiopaattista keuhkofibroosia eikä sen histologista ilmenemismuotoa, tavallista interstitiaalista pneumoniaa (UIP). Idiopaattisen keuhkofibroosin taudinkuva ja ennuste ovat tarkentuneet viime vuosien aikana. Se on vaikea, yleensä etenevä keuhkosairaus, johon ei tunneta parantavaa lääkehoitoa. Taudin lääkehoitoa on tutkittu 2000-luvulla runsaasti ja uusia lääkkeitä on myös tulossa markkinoille (2). Idiopaattisen keuhkofibroosin taudinkulku on usein etenevä. Kuolleisuus on samaa luokkaa kuin syöpäsairauksissa ja myös patogeneesissä on usein yhtäläisyyksiä. Viime vuosina on kuitenkin havaittu, ettei kaikkien potilaiden taudinkulku ole samanlainen (3,4). Taudin eri fenotyyppien tunnistaminen ja lääkehoitojen kohdentaminen niiden mukaan on tulevaisuuden suurimpia haasteita (5). Kansainvälisestä suosituksesta ja tarkentuneista taudinmäärityskriteereistä on julkaistu vastikään suomenkielinen katsaus (6). Monimuotoinen ja arvaamaton taudinkulku Idiopaattisesta keuhkofibroosista on ilmestynyt kaksi kansainvälistä hoitosuositusta, ensimmäinen vuonna 2000 ja toinen 2011 (7,8). Lisäksi vuonna 2002 ilmestyi suositus idiopaattisista interstitiaalisista pneumonioista, joista idiopaattinen keuhkofibroosi on potilasmäärältään suurin, ja uusittu kansainvälinen suositus ilmestyy lähiaikoina (9). Idiopaattisen keuhkofibroosin diagnostiikassa tulee nykysuosituksen mukaan sulkea pois muut interstitiaaliset keuhkosairaudet. Ohutleiketietokonetomografiassa (ohutleike-tt) tulee näkyä nykysuositusten mukainen tyypillinen ns. tavallinen interstitiaalinen pneumonia (UIP). Tällöin lisätutkimuksia ei tarvita, mikäli kliininen kuva sopii idiopaattiseen keuhkofibroosiin. Mikäli ohutleike-tt-löydös on nykyluokituksen mukaan mahdollinen UIP tai siinä on piirteitä, jotka eivät sovi UIP:hen, diagnoosin varmentamiseksi on otettava keuhkobiopsia vähintään kahdesta, mieluiten kolmesta keuhkolohkosta. Tämän jälkeen idiopaattisen keuhkofibroosin diagnoosi varmistetaan moniammatillisessa palaverissa, johon osallistuvat keuhkolääkäri, keuhkoradiologi ja keuhkopatologi (1,6). Tautiryhmän diagnostiikka saattaa olla haastavaa erityisesti tilanteissa, joissa ohutleike-tt:ssä on sekä idiopaattisen keuhkofib 309
katsaus Kirjallisuutta 1 Kaarteenaho R, Jartti A. Diffuusit keuhkoinfiltraatit radiologiasta klinikkaan. Duodecim 2011;127:197 207. 2 du Bois RM. Idiopathic pulmonary fibrosis: present understanding and future options. Eur Respir Rev 2011;20:132 3. 3 Nathan SD, Shlobin OA, Weir N ym. Long-term course and prognosis of idiopathic pulmonary fibrosis in the new millennium. Chest 2011;140:221 9. 4 Vancheri C, Failla M, Crimi N, Raghu G. Idiopathic pulmonary fibrosis: a disease with similarities and links to cancer biology. Eur Respir J 2010;35:496 504. 5 Ley B, Collard HR, King TE, Jr. Clinical course and prediction of survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:431 40. 6 Kaarteenaho R, Hodgson U, Myllärniemi M. Idiopaattinen keuhkofibroosi edistystä näköpiirissä. Duodecim 2011;127:2639 45. 7 American Thoracic Society. Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. International consensus statement. American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS). Am J Respir Crit Care Med 2000;161:646 64. 8 Raghu G, Collard HR, Egan JJ ym. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788 824. 9 American Thoracic Society / European Respiratory Society: International multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:277 304. 10 Collard HR, Moore BB, Flaherty KR ym. Acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:636 43. 11 Kaarteenaho R, Kinnula VL. Diffuse alveolar damage: a common phenomenon in progressive interstitial lung disorders. Pulm Med 2011;531302. 12 Mura M, Porretta MA, Bargagli E ym. Predicting survival in newly diagnosed idiopathic pulmonary fibrosis: a 3-year prospective study. Eur Respir J 2012;40:101 9. 13 Song JW, Hong SB, Lim CM, Koh Y, Kim DS. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: incidence, risk factors and outcome. Eur Respir J 2011;37:356 63. 14 Orens JB, Estenne M, Arcasoy S ym. International guidelines for the selection of lung transplant candidates: 2006 update--a consensus report from the Pulmonary Scientific Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant 2006;25:745 55. 15 Richeldi L, Davies HR, Ferrara G, Franco F. Corticosteroids for idiopathic pulmonary fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2003;CD002880. roosin että epäspesifisen interstitiaalisen pneumonian (nonspecific interstitial pneumonia, NSIP) piirteitä eikä keuhkobiopsiaa pystytä ottamaan esimerkiksi taudin etenemisen tai muiden sairauksien vuoksi. Uusimmassa suosituksessa korostetaan idiopaattisen keuhkofibroosin taudinkulun monimuotoisuutta. Tauti etenee suurella osalla potilaista 3 5 vuodessa kuolemaan, mutta osalla taudinkulku voi olla vielä nopeampaa ja joillakin huomattavasti hitaampaa. Näyttää siltä, että noin neljäsosalla potilaista sairaus etenee tavallista hitaammin tai voi pysyä vakaana 5 10 vuotta (3). Nykytiedon perusteella 15 20 %:lla potilaista ilmenee perustautiin liittyviä äkillisiä pahenemisvaiheita, usein nopeasti hengitysvajaukseen johtavia vakavia äkillisen keuhkovaurion (diffuse alveolar damage, DAD) ilmentymiä, joiden syynä ei ole keuhkoinfektio, keuhko embolia tai sydänperäiset syyt (10,11, 12,13). Toistaiseksi ei tunneta mitään kliinistä piirrettä tai merkkiainetta, jonka perusteella idiopaattisen keuhkofibroosin taudinkulkua voisi ennakoida. Taudin etenemiseen viittaavat hengenahdistuksen lisääntyminen, etenevä fibroosi ohutleike-tt:ssä, nopean vitaalikapasiteetin (FVC) pieneneminen yli 10 % ja diffuusiokapasiteetin (DLCO) pieneneminen yli 15 % (8). Potilas menehtyy yleensä keuhkoperäisiin syihin, kuten perustaudin etenemiseen, sen akuuttiin pahenemisvaiheeseen tai keuhkoinfektioon (5). Koska taudin luonne on ennakoimaton, tulisi jo taudin toteamisvaiheessa arvioida keuhkonsiirron mahdollisuus, keskustella asiasta potilaan kanssa ja käynnistää taudin edetessä selvitykset sitä varten. Kansainvälinen keuhkosiirtojärjestö suosittelee keuhkonsiirtoa, kun diffuusiokapasiteetti on alle 39 % tai nopea vitaalikapasiteetti on laskenut 6 kuukauden aikana yli 10 % (14). Tuorein hoitosuositus ei anna tarkempia ohjeita keuhkosiirron ajankohdasta. Suuri osa potilaista on kuitenkin yli 70-vuotiaita ja monisairaita, joten keuhkonsiirto on mahdollinen vaihtoehto vain pienelle joukolle. Aiempi lääkehoito Idiopaattista keuhkofibroosia on hoidettu aiemmin kortikosteroideilla tai yhdistämällä niitä immuunipuolustusta muokkaaviin lääkkeisiin, tavallisimmin atsatiopriiniin tai syklofosfamidiin. Tutkimuksissa on kuitenkin todettu, että tulehdukselliset mekanismit eivät ole taudin patogeneesissä tärkeimpiä, kuten aiemmin on ajateltu, ja siten kortikosteroidien teho onkin ymmärrettävästi ollut huono. Kortikosteroideista idiopaattisen keuhkofibroosin hoidossa tehtyyn meta-analyysiin ei löydetty yhtäkään kriteerit täyttävää tutkimusta, sillä aiheesta on tehty vain retrospektiivisiä ja satunnaistamattomia tutkimuksia (15). Käytännön potilastyössä huono hoitovaste on havaittu, joskin vastetta kortikosteroidihoitoon on joillakin potilailla saatettu nähdä, mahdollisesti siksi, että potilas on sairastanut epäspefisistä interstitiaalista pneumoniaa tai hänellä on ollut idiopaattisen keuhkofibroosin akuutti pahenemisvaihe. Vuonna 2005 julkaistussa IFIGENIA-tutkimuksessa verrattiin ns. kaksoislääkitystä eli atsatiopriinia ja prednisonia ns. kolmoislääkitykseen eli prednisonin, N-asetyylikysteiinin (NAC) ja atsatiopriinin yhdistelmään (16). Tutkimuksessa ei ollut mukana lumevertailuryhmää. Osa kolmoislääkitystä käyttäneistä potilaista hyötyi lääkityksestä siten, että vitaalikapasiteetin tai diffusiokapasiteetin pieneneminen hidastui, ja sivuvaikutuksia oli vähemmän. Ryhmien kuolleisuudessa ei kuitenkaan todettu eroja. Tutkimuksen perusteella kolmoislääkitystä käytettiin idiopaattisen keuhkofibroosin ensisijaislääkkeenä 2000-luvun puolivälistä alkaen vuoteen 2011 saakka. Alaryhmäanalyysissä havaittiin, että erityisesti taudin varhaisvaiheessa olevat potilaat saattaisivat hyötyä lääkityksestä, ja tämä johti uuden PANTHER-tutkimuksen käynnistämiseen (17). Meneillään olevasta PANTHER-tutkimuksesta ilmoitettiin syksyllä 2011 hälyttäviä tietoja (18). Tutkimuksessa vertailtiin kolmea hoitoa: kolmoislääkitystä, N-asetyylikysteiiniä ainoana lääkkeenä ja lumelääkettä. Kolmoislääkitysryhmän tutkimus keskeytettiin, koska potilailla oli enemmän sairaalahoitojaksoja (23/77 vs. 7/78) ja suurempi kuolleisuus (8/77 vs. 1/78) kuin lumeryhmässä (18). N-asetyylikysteiini- ja lumeryhmän tutkimus jatkuu, ja lopulliset tulokset valmistunevat vuonna 2013. Keuhkoalan kansainvälisissä lehdissä on julkaistu asiaa käsitteleviä kirjoituksia, joissa suositellaan, ettei kolmoislääkitystä enää aloiteta uusille potilaille ja että aiemmin käytössä olleiden kolmoislääkitysten lopettamista harkitaan (19,20). Hoitopäätösten tulee perustua potilaan kanssa käytyyn keskusteluun. Useimmiten kolmois 310
tieteessä 16 Demedts M, Behr J, Buhl R ym. Highdose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2005;353:2229 42. 17 Behr J, Demedts M, Buhl R ym. Lung function in idiopathic pulmonary fibrosis--extended analyses of the IFIGENIA trial. Respir Res 2009;10:101. 18 Raghu G, Anstrom KJ, King TE Jr, Lasky JA, Martinez FJ. Prednisone, azathioprine and N-acetylcysteine for pulmonary fibrosis. N Eng J Med 2012;366:1968 77. 19 McGrath EE, Millar AB. Hot off the breath: triple therapy for idiopathic pulmonary fibrosis--hear the PANT- HER roar. Thorax 2012;67:97 8. 20 Wells AU, Behr J, Costabel U, Cottin V, Poletti V. Triple therapy in idiopathic pulmonary fibrosis: an alarming press release. Eur Respir J 2012;39:805 6. 21 Noth I, Anstrom KJ, Calvert SB ym. A placebo-controlled randomized trial of warfarin in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2012;186:88 95. 22 Gan Y, Herzog EL, Gomer RH. Pirfenidone treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Ther Clin Risk Manag 2011;7:39 47. 23 Macias-Barragan J, Sandoval- Rodriguez A, Navarro-Partida J, Armendariz-Borunda J. The multifaceted role of pirfenidone and its novel targets. Fibrogenesis Tissue Repair 2010;3:16. 24 Azuma A, Nukiwa T, Tsuboi E ym. Double-blind, placebocontrolled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:1040 7. 25 Azuma A, Taguchi Y, Ogura T ym. Exploratory analysis of a phase III trial of pirfenidone identifies a subpopulation of patients with idiopathic pulmonary fibrosis as benefiting from treatment. Respir Res 2011;12:143. 26 Noble PW, Albera C, Bradford WZ ym. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet 2011;377:1760 9. 27 Raghu G, Johnson WC, Lockhart D, Mageto Y. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with a new antifibrotic agent, pirfenidone: results of a prospective, open-label Phase II study. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:1061 9. 28 Taniguchi H, Ebina M, Kondoh Y ym. Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2010;35:821 9. 29 Taniguchi H, Kondoh Y, Ebina M ym. The clinical significance of 5% change in vital capacity in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: extended analysis of the pirfenidone trial. Respir Res 2011;12:93. 30 Spagnolo P, Del GC, Luppi F ym. Non-steroid agents for idiopathic pulmonary fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2010;CD003134. 31 Azuma A, Nukiwa T, Tsuboi E ym. Double-blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:1040 7. lääkityksen lopettaminen on suositeltavaa. Yhden asiantuntijaryhmän mielestä hoidon jatkamista voisi harkita, jos potilaaan kolmoislääkitys on jatkunut yli vuoden ajan ilman sivuvaikutuksia ja tauti on pysynyt täysin vakaana (20), mutta pääsääntöisesti kolmoislääkityksen lopettamista tulee harkita. On tärkeää muistaa, että PANTHER-tutkimuksessa oli mukana ainoastaan idiopaattista keuhkofibroosia sairastavia potilaita, ja niinpä nämä suositukset koskevat vain heitä eivätkä esimerkiksi epäspesifistä interstitiaalista pneumoniaa tai sidekudostautiin liittyvää interstitiaalista keuhkosairautta sairastavia. Nykyinen lääkehoito Kansainvälinen suositus 2011 Tuoreimmassa kansainvälisessä suosituksessa kannanotto idiopaattisen keuhkofibroosin lääkehoitoon oli maltillinen eikä mitään yksittäistä lääkitystä suositeltu. Toisaalta suositus julkaistiin maaliskuussa 2011 ja sen jälkeen on julkaistu useita aiheeseen liittyviä tutkimuksia. Suosituksessa esitettiin, että pirfenidonia, N-asetyylikysteiiniä, kolmoislääkitystä tai varfariinia voidaan harkita hoidoksi joillekin potilaille perusteellisen keskustelun jälkeen. Suosituksen jälkeen julkaistujen tutkimusten perusteella kolmoislääkitys ja varfariini eivät kuitenkaan sovi hoitovaihtoehdoiksi, sillä kumpaakin hoitoa koskevat tutkimukset keskeytettiin hoitoryhmien lisääntyneen kuolleisuuden vuoksi (21). Näin ollen käytännössä hoidoksi voidaan nykyisin harkita pirfenidonia tai N-asetyylikysteiiniä. Pirfenidonin teho on osoitettu useassa lumekontrolloidussa tutkimuksessa, mutta NAC:sta vastaavia ei ole vielä toistaiseksi julkaistu. Gammainterferonia, bosentaania, etanerseptiä, siklosporiini A:ta tai kortikosteroideja ei suositella käytettäväksi lainkaan idiopaattisen keuhkofibroosin hoidossa, koska tutkimuksissa niillä ei ole saatu aikaan hoitovastetta. Pirfenidoni Pirfenidoni on pyridonijohdannainen, joka löydettiin 1970-luvulla. Sillä on monenlaisia vaikutusmekanismeja (taulukko 1), joten toistaiseksi yksiselitteistä mekanismia idiopaattisessa keuhko fibroosissa on vaikeaa hahmottaa (22,23). Pirfenidoni mm. säätelee transformoivan kasvutekijä beetan (TGF-b) ja tuumorinekroositekijä alfan (TNF-a) aktiivisuutta, vähentää kollageenien synteesiä ja ehkäisee fibroblastien proliferaatiota. Lääkkeen on todettu estävän tai hidastavan fibroosia keuhkojen lisäksi myös monissa muissa elimissä, kuten sydämessä, ihossa, munuaisissa, maksassa ja silmässä sekä elinsiirtojen yhteydessä. Pirfenidonista on julkaistu useita tutkimuksia, joista neljä on lumekontrolloituja ja yksi meta-analyysi (24 30). Ensimmäinen lumekontrolloitu tutkimus keskeytettiin ennenaikaisesti Japanin kansallisen lääketutkimuksia valvovan viranomaisen suosituksesta, koska hoitoryhmässä ei ollut yhtään akuuttia pahenemisvaihetta hoidon aikana (0/73), kun taas lumeryhmässä niitä oli useita (5/35, 14 %) (31). Ensisijaisena päätetapahtumana oli 6 minuutin kävelytestin aikainen happisaturaatiotaso, ja siinä lääkehoidon tulos jäi negatiiviseksi. Sen sijaan toissijaisissa päätetapahtumissa eli hitaan vitaalikapasiteetin muutoksessa (hoitoryhmässä 0,03 l ja lumeryhmässä 0,08 l) ja akuuttien pahenemisvaiheiden määrässä todettiin lääkehoitoryhmässä tilastollisesti merkitsevä positiivinen tulos (24). Toisessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa tulos oli pirfenidoniryhmässä positiivinen sekä ensisijaisessa päätetapahtumassa (VC:n muutos 0,09 l vs. 0,16 l) että toissijaisessa päätetapahtumassa eli taudittomassa elinajassa (28). Vuonna 2011 samassa julkaisussa ilmestyi kaksi satunnaistettua tutkimusta (Capacity-004 ja -006) (26), joiden kesto oli 72 viikkoa. Ensisijaisena päätetapahtumana oli nopean vitaalikapasiteetin (FVC) prosentuaalinen muutos. Toissijaisina päätetapahtumina olivat FVC:n muutos 5-asteisessa luokittelussa, tauditon elinaika, taudin paheneminen (aika akuuttiin pahenemisvaiheeseen, kuolema, keuhkonsiirto, sairaalahoito keuhkosairauksien vuoksi), hengenahdistus ja diffuusiokapasiteetti sekä 6 minuutin kävelytestissä matkan pituus ja matalin happi saturaatiotaso ja 006-tutkimuksessa lisäksi fibroosin aste ohutleike-tt-kuvauksessa. Toisessa näistä tutkimuksista FVC:n muutos oli pirfenidoniryhmässä tilastollisesti merkitsevästi pienempi kuin lumelääkeryhmässä ( 8,0 % vs. 12,4 %), mutta toisessa FVC:n muutos jäi negatiiviseksi 72 viikon kohdalla, vaikkakin ero oli merkitsevä vielä viikon 52 kohdalla; syynä on pidetty FVC:n poikkeuksellisen vähäistä muutosta lumeryhmässä, mahdollisesti sekoittavien tautitekijöiden vuoksi. Kävelytestin tulos parani 311
katsaus 32 Iwasawa T, Ogura T, Sakai F ym. CT analysis of the effect of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Eur J Radiol 2012 (verkossa ensin 30.3.2012). 33 Valeyre D, Albera C, Bradford WZ ym. The long-term safety of pirfenidone (PFD) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J Suppl 2012;40:563. 34 Homma S, Azuma A, Taniguchi H ym. Efficacy of inhaled N- acetylcysteine monotherapy in patients with early stage idiopathic pulmonary fibrosis. Respirology 2012;17:467 77. 35 Cerri S, Spagnolo P, Luppi F, Richeldi L. Management of idiopathic pulmonary fibrosis. Clin Chest Med 2012;33:85 94. 36 Morawiec E, Tillie-Leblond I, Pansini V, Salleron J, Remy-Jardin M, Wallaert B. Exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis treated with corticosteroids and cyclophosphamide pulses. Eur Respir J 2011;38:1487 9. 37 Maher TM. Idiopathic pulmonary fibrosis: pathobiology of novel approaches to treatment. Clin Chest Med 2012;33:69 83. 38 Kozu R, Jenkins S, Senjyu H. Effect of disability level on response to pulmonary rehabilitation in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respirology 2011;16:1196 202. 39 Swigris JJ, Fairclough DL, Morrison M ym. Benefits of pulmonary rehabilitation in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Care 2011;56:783 9. 40 Lee JS, Ryu JH, Elicker BM ym. Gastroesophageal reflux therapy is associated with longer survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:1390 4. 41 Lee JS, Song JW, Wolters PJ ym. Bronchoalveolar lavage pepsin in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2012;39:352 8. 42 Albera C. Challenges in idiopathic pulmonary fibrosis trials: the point on end-points. Eur Respir Rev 2011;20:195 200. 43 Harari S, Caminati A. IPF: new insight on pathogenesis and treatment. Allergy 2010;65:537 53. 44 Richeldi L, Costabel U, Selman M ym. Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2011;365:1079 87. 45 Raghu G, Brown KK, Bradford WZ ym. A placebo-controlled trial of interferon gamma-1b in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2004;350:125 33. 46 King TE Jr, Albera C, Bradford WZ ym. Effect of interferon gamma-1b on survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (INSPIRE): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2009;374:222 8. 47 King TE Jr, Behr J, Brown KK ym. BUILD-1: a randomized placebocontrolled trial of bosentan in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:75 81. Taulukko 1. Idiopaattisen keuhkofibroosin (IPF) hoidossa tutkittujen lääkeaineiden vaikutusmekanismeja. TGF-β = transformoiva kasvitekijä beeta, IFN-γ = gammainterferoni, IL-13 = interleukiini 13, RTK = reseptorityrosiinikinaasi, VEGF = verisuonikasvutekijä, FGF = fibroblastikasvutekijä, PDGF = verihiutalekasvutekijä, TNF-α = tuumorinekroosifaktori alfa, DDR = diskoidi domeenireseptori, Th = auttaja-t-solu, PAR1= proteinaasiaktivoitu reseptori 1, FXa = hyytymistekijä Xa. Lääke Pirfenidoni N-asetyylikysteiini (NAC) Kolmoiskinaasi VEGF:n, FGF:n ja PDGF:n reseptorien salpaaja Bosentaani Sildenafiili IFN-γ-1b IL-13-vasta-aineet Varfariini (hyytymistekijäjärjestelmä) Imatinibi Etanersepti Vaikutusmekanismit Vähentää hiirellä lääkkeellä aiheutettua keuhkofibroosia Estää TGF-β:n stimuloimaa kollageenien synteesiä Estää T-solujen aktiivisuutta ja proliferaatiota Pienentää proinflammatoristen sytokiinien määrää Pienentää PDGF:n määrää Vähentää soluvälitilan proteiinien kertymistä Antifibroottinen vaikutus keuhkoissa, munuaisissa, sydämessä, ihossa, maksassa, silmässä Suurentaa solunsisäisen ja solunulkoisen glutationin määrää ja lisää siten antioksidanttista vaikutusta Monenlaisia solusignalointireittejä: solujen proliferaation, mitogeneesin, elinajan, liikkuvuuden ja metabolian säätely Endoteliinireseptoriantagonisti Eläinmallissa endoteliini 1:n ekspression lisääntyminen lisäsi keuhkofibroosia Fosfodiesteraasi 5:n estäjä Keuhkoverisuonten laajeneminen Vähentää fibroblastien kollageenituotantoa Vähentää hiirimallissa bleomysiinillä aiheutettua keuhkofibroosia Th1-sytokiininä palauttaa IPF:n Th2-puolelta IL-13 lisää fibroblastien proliferaatiota ja niiden muuttumista myofibroblasteiksi, soluvälitilan synteesiä, toimii TGF-β:n ja CCC2:n välityksellä IPF:n aktivoituneen hyytymistekijärjestelmän säätely FXa lisää fibroblastien muuttumista myofibroblasteiksi PAR1 lisää proinflammatoristen sytokiinien vapautumista, aktivoi latenttia TGF-β:ta, lisää fibroblastien erilaistumista, soluvälitilan proteiineja ja alveoliepiteelisolujen apoptoosia Tyrosiinikinaasisalpaaja PDGF- ja DDR-reseptoreille Antiproliferatiivinen vaikutus fibroblasteihin Estää fibroblastien muuttumista myofibroblasteiksi ja soluvälitilan proteiinien synteesiä Estää bleomysiinillä aiheutettua keuhkovauriota TNF-α-vasta-aine IPF:ssä ja bleomysiinihiirimallissa suuria TNF-α-pitoisuuksia Transgeenisessä ja virusvektorihiirimallissa TNF-α lisäsi keuhkofibroosia Eläinmallissa TNF-α-vasta-aine vähensi inflammaatiota ja fibroosia 312
tieteessä 48 King TE Jr, Brown KK, Raghu G ym. BUILD-3: a randomized, controlled trial of bosentan in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:92 9. 49 Kubo H, Nakayama K, Yanai M ym. Anticoagulant therapy for idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2005;128:1475 82. 50 Daniels CE, Lasky JA, Limper AH, Mieras K, Gabor E, Schroeder DR. Imatinib treatment for idiopathic pulmonary fibrosis: Randomized placebo-controlled trial results. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:604 10. 51 Raghu G, Brown KK, Costabel U ym. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with etanercept: an exploratory, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:948 55. 52 Zisman DA, Schwarz M, Anstrom KJ, Collard HR, Flaherty KR, Hunninghake GW. A controlled trial of sildenafil in advanced idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2010;363:620 8. Sidonnaisuudet Kirjoittaja on ilmoittanut sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Asiantuntija (Astra Zeneca), luennoitsija (UCB Pharma, GSK, Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly Finland, Mundipharma), kongressimatka (Eli Lilly Finland, Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim), kokousmatka (Intermune). ja tauditon elinaika piteni vain toisessa tutkimuksista: hoitoryhmässä kuoleman tai taudin etenemisen riski väheni 36 %. Muissa toissijaisissa päätetapahtumissa ei todettu positiivisia tuloksia. 006-tutkimuksessa lumelääkkeellä hoidettujen potilaiden elinaika poikkesi muiden viime vuosina julkaistujen lääketutkimusten tuloksista, ja on epäilty, että tutkimuksessa on ollut satunnaistamisesta huolimatta mukana ahtauttavia keuhkosairauksia sairastavia potilaita. Cochrane-katsaukseen hyväksyttyjen kolmen lumekontrolloidun tutkimuksen meta-analyysin perusteella pirfenidoni näyttää vähentävän taudin etenemisen riskiä 30 % sekä vähentävän keuhkofunktioiden heikkenemistä (30). Tuoreessa tutkimuksessa sen todettiin myös vähentävän fibroosin etenemistä ohutleike-tt:ssä (32). Pirfenidoni on toistaiseksi ainoa tutkitusti tehoavaksi osoitettu lääkehoitovaihtoehto idiopaattiseen keuhkofibroosiin. Lääke on tablettimuotoinen ja sitä annetaan 3 kertaa päivässä. Vakavia haittavaikutuksia on todettu vähän, mutta lievät sivuvaikutukset ovat tavallisia. Tutkimuksissa tavallisia haittavaikutuksia lumeryhmään verrattuna ovat olleet pahoinvointi (36 % vs. 17 %), ihottuma (32 % vs. 12 %), dyspepsia (19 % vs. 7 %), huimaus (18 % vs. 10 %), oksentelu (14 % vs. 4 %), ruokahaluttomuus (11 % vs. 4 %) ja valoherkkyys (12 % vs. 2 %) (25). Lievää maksa-arvojen nousua esiintyi Capacity-tutkimuksessa jonkin verran (4 % vs. alle 1 %). Siinä haittavaikutusten vuoksi lääkityksen lopetti hoitoryhmästä 15 % ja lumeryhmästä 9 %; tavallisimmin lääkityksen lopettaminen johtui perustaudista (25). Pirfenidonin pitkäaikaisen käytön on todettu olevan turvallista ja yleensä hyvin siedettyä (33). Pirfenidoni on jo markkinoilla useissa maissa ja Euroopassa yli tuhat potilasta käyttää sitä. Lääkkeen odotetaan tulevan markkinoille Suomeen vuoden 2013 aikana. Lääke on tarkoitettu lievän tai keskivaikean idiopaattisen keuhkofibroosin hoitoon. Lääkettä markkinoiva yritys antaa hoidon kriteereiksi seuraavat: nopea vitaalikapasiteetti (FVC) yli 50 %, diffusiokapasiteetti (DLCO) yli 35 % ja 6 minuutin kävelytesti yli 150 m. Taudin vaikeusasteille ei ole olemassa virallisia luokituksia ainakaan toistaiseksi. N-asetyylikysteiini N-asetyylikysteiini (NAC) kasvattaa solunsisäisen ja solunulkoisen glutationin määrää ja lisää siten antioksidanttista vaikutusta. Pelkän NAC:n tehoa idiopaattiseen keuhkofibroosiin ei ole osoitettu lumekontrolloidussa tutkimuksessa, mutta jotkin keskukset ja lääkärit ovat tätä hoitoa potilailleen antaneet. Panther-tutkimuksessa asiaa selvitetään, ja siitä on odotettavissa tuloksia vuonna 2013. Yhden tutkimuksen alaryhmäanalyysin mukaan inhaloitava NAC sai aikaan lievän hoitovasteen taudin varhaisvaiheessa, vaikkakin tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma jäi negatiiviseksi (34). Akuutin pahenemisvaiheen hoito Uusin kansainvälinen hoitosuositus suosittelee hoitamaan idiopaattisen keuhkofibroosin äkilliset pahenemisvaiheet kortikoisteroidilla, mutta lääkkeen antotavasta, annoksista tai kestosta ei ole annettu ohjeita. Toistaiseksi hoito on ollut empiiristä ja tavallisimmin kortikosteroideja on annettu suoneen 1 gramman vuorokausiannokseen saakka (35). Aiheesta ei ole tehty yhtään lumekontrolloitua tutkimusta, vaan vain havainnoivia retrospektiviisiä tutkimuksia (36). Idiopaattisen keuhkofibroosin ja epäspesifisen interstitiaalisen pneumonian pahenemisvaiheen hoidosta trimetopriimi-sulfa-antimikrobilääkityksellä on meneillään tutkimus, jonka tuloksien odotetaan valmistuvan lähiaikoina (37). Lääkkeetön ja liitännäissairauksien hoito Kansainvälisessä suosituksessa korostetaan idiopaattisen keuhkofibroosin lääkkeetöntä ja liitännäissairauksien hoitoa, johon kuuluvat happihoito, kuntoutus, refluksitaudin hoito ja tulevaisuudessa mahdollisesti myös keuhkoverenpainetaudin hoito osalla potilaista. Happihoidosta ei ole kontrolloituja tutkimuksia, kuntoutuksen tehosta on muutamia pienten aineistojen kontrolloituja tutkimuksia (38,39). Keuhkoverenpainetaudin hoidosta idiopaattisessa keuhkofibroosissa ei ole toistaiseksi osoitettu tehoa. Refluksitautia ei käytännössä ainakaan Suomessa yleensä tutkita oireettomilta potilailta, vaikka suosituksessa näin ehdotetaankin. Refluksitaudin hoidon tehosta idiopaattisessa keuhkofibroosissa ei ole kontrolloituja tutkimuksia. Retrospektiivisessä tutkimusasetelmassa refluksilääkkeellä hoidettujen potilaiden taudin kulku ja ennuste olivat parempia kuin hoitamattomien potilaiden, mikä viittaa siihen, että mikroaspiraatiolla saattaisi olla merkitystä idio 313
katsaus Ohjeet lääkehoidosta voivat muuttua lähivuosina moneen kertaan. English summary www.laakarilehti.fi > in english Pharmacotherapy of idiopathic pulmonary fibrosis is evolving paattisen keuhkofibroosin patogeneesissä (40,41). Tulevaisuuden lääkehoito Pirfenidonia lukuun ottamatta tulokset idiopaattisen keuhkofibroosin lääkehoitotutkimuksissa ovat jääneet negatiiviseksi. Potentiaalisista lääkehoidoista on 2000-luvulla tehty useita kansainvälisiä monikeskustutkimuksia (Liitetaulukko 1 artikkelin sähköisessä versiossa www. laakarilehti.fi > Sisällysluettelot > 5/2013). Tutkittuja lääkkeitä ovat olleet mm. gammainterferoni, bosentaani, varfariini, etanersepti, sildenafiili ja imatinibi. Näillä lääkkeillä on monenlaisia vaikutusmekanismeja, eivätkä niiden kaikki mahdolliset mekanismit idiopaattisessa keuhkofibroosissa ole vielä täysin tiedossakaan (taulukko 1). Tutkimuksissa käytetyistä päätetapahtumista on käyty keskustelua, ja toistaiseksi luotettavimmilta vaikuttavat nopea vitaalikapasiteetti (FVC) ja 6 minuutin kävelytesti (42). Idiopaattisen keuhkofibroosin patogeneesi on monimuotoinen eikä sitä vielä tunneta täysin (43). Todennäköisesti tulevaisuudessa käytetään yhdistelmähoitoa lääkkeillä, joiden teho kohdistuu taudin erilaisiin patogeneettisiin mekanismeihin (taulukko 1). Kontrolloituja tutkimuksia yhdistelmähoidoista ei vielä ole tehty, mutta suunnitelmia ainakin pirfenidonin ja NAC:n sekä pirfenidonin ja gammainterferonin yhdistelmän tutkimisesta on ilmeisesti olemassa. Kolmoiskinaasi Kolmoiskinaasi (BIBF1120) on syöpälääkkeeksi kehitetty valmiste, jonka vaikutus kohdistuu tyrosiinikinaasireseptoreihin. Nämä vaikuttavat laaja-alaisesti solujen proliferaatioon, mitogeneesiin, motiliteettiin ja metaboliaan. Kolmoiskinaasi salpaa verisuoni- (VEGF), verihiutale- (PDGF) ja fibroblastikasvutekijän (FGF) reseptoria. Kolmoiskinaasin todettiin faasin II vaiheen tutkimuksessa jonkin verran hidastavan nopean vitaalikapasiteetin pienenemistä idiopaattista keukofibroosia sairastavilla potilailla, joskaan tulos ei yltänyt tilastollisesti merkitseväksi. Toissijaiseen päätetapahtumaan eli akuutteihin pahenemisvaiheisiin hoitovaste oli myös tilastollisesti merkitsevä. Faasin III tutkimus on meneillään (44). Muita tutkimuksia Interleukiini 13 vaikuttaa kokeellisten tutkimusten perusteella fibroblastien proliferaatioon, soluvälitilan proteiinien synteesiin ja fibroblasti-myofibroblastitransformaatioon TGFb:n välityksellä. Parhaillaan on meneillään kaksi faasin II tasoista tutkimusta kahdella eri IL- 13-vasta-aineella. Lopuksi Idiopaattiseen keuhkofibroosiin ei edelleenkään ole parantavaa lääkettä, sillä pirfenidonikin pystyy parhaimmillaan vain hidastamaan taudin etenemistä. Uusia lääkkeitä kuitenkin tutkitaan jatkuvasti, ja todennäköisesti tulevaisuudessa käytetään useita lääkkeitä. Ohjeistukset lääkehoidosta saattavatkin muuttua lähivuosina moneen kertaan, ja tämä on haasteellista kliinikoille. Heidän tulee seurata tilannetta aktiivisesti, koska erityyppiset keuhkofibroosit ja keuhko parenkyymitaudit muodostavat melko yleisen osan keuhkosairauksien erikoissairaanhoidon potilaista. Kansainväliset ja kansalliset hoitosuositukset ja rekisterit saattaisivat olla avuksi sekä kliinikoille että tutkijoille. Ainakin ne auttavat tiedonkulussa, verkostoitumisessa ja koulutuksessa, joiden merkitys on muuttuvassa tilanteessa tärkeämpää kuin koskaan aiemmin. On huomattava, että pirfenidoni on tarkoitettu ainoastaan idiopaattisen keuhkofibroosin hoitoon, ei siis sen epäilyn, epäspesifisen interstitiaalisen pneumonian, epäselvän keuhkofibroosin, asbestoosin tai sidekudostauteihin liittyvän keuhkofibroosin hoitoon. Tulevaisuudessa pirfenidonia saatetaan tutkia myös muuntyyppisten keuhkofibroosien hoidossa, mutta toistaiseksi näyttöä on ainoastaan idiopaattisesta keuhkofibroosista. Idiopaattisen keuhkofibroosin monimuotoinen taudinkuva ja fenotyypit ovat lähivuosien tärkeimpiä tutkimuksen kohteita ja kliinisiä haasteita, sillä olisi tärkeää tietää, minkätyyppiset potilaat hyötyvät uusista lääkkeistä. Lääketutkimuksissahan on ollut mukana kaikenlaisia potilaita. Ei myöskään tiedetä, onko pirfenidonilääkitys syytä aloittaa heti, kun tauti todetaan vai seurannan jälkeen, aloitetaanko lääke, jos keuhkofunktiot ovat normaalit tai jos tauti on pysynyt toistaiseksi vakaana, ja miten tulee suhtautua iäkkään, mahdollisesti monisairaan potilaan lääkehoitoon. Pirfenidoni on kallis lääke, ja nämä kysymykset tulevat ajankohtaisiksi suomalaisillekin keuhkolääkäreille lähi aikoina. n 314
tieteessä Liitetaulukko 1. 2000-luvulla tehtyjä tutkimuksia idiopaattisen keuhkofibroosin (IPF) lääkehoidoista. 6MWT = 6 minuutin kävelytesti, VC = vitaalikapasiteetti, FVC = nopea vitaalikapasiteetti, DLCO = diffuusiokapasiteetti, TLC = kokonaiskeuhko kapasiteetti, HRTT = ohutleiketietokonekuvaus, IFN-γ = gammainterferoni, po 2 = hapen osapaine valtimoverikaasunäytteessä, CRP-pisteytys = kliinis-radiologisfysiologinen pisteytysjärjestelmä. Lääke Tutkimusasetelma (viitenumero) Potilaita Päätetapahtumat 1. ensisijainen 2. toissijainen Kesto Tulos Pirfenidoni (23) 107 Keskeytettiin ennenaikaisesti: hoitoryhmässä oli vähemmän pahenemisvaiheita 1. Happisaturaatio 6MWT:ssä 2. VC, akuutit pahenemisvaiheet Kesto 9 kk ensisijaisessa. Positiivinen toissijaisissa: VC:n lasku hidastui ( 0,03 l vs. 0,08 l) Pirfenidoni (27) 267 1. VC 2. Tauditon elinaika ja matalin happisaturaatio 6MWT:ssa Kesto 52 vk Positiivinen ensi- ja toissijaisessa. VC:n lasku hidastui ( 0,09 l vs. 0,16 l) Tautivapaa elinaika piteni (p = 0,028). 6MWT:n tulos negatiivinen. Pirfenidoni CAPACITY I (004) CAPACITY II (006) (25) CAPACITY I: 435 CAPACITY II: 334 1. FVC 2. Tauditon elinaika, IPF:n paheneminen, hengenahdistus, DLCO, 6 MWT:n pituus sekä matalin happisaturaatiotaso. 006 myös HRTT:n fibroosin aste Kesto 72 vk 004: positiivinen ensisijaisessa: FVC:n lasku hidastui ( 8,0 % vs. 12,4 %); ja toissijaisessa: kuoleman tai taudin etenemisen riski väheni 36 %. 006: negatiivinen ensisijaisessa, positiivinen toissijaisessa: 6MWT: matka lyheni vähemmän hoitoryhmässä Pirfenidoni (29) Meta-analyysi Cochrane 1155 1. Elinaika (overall survival), tauditon elinaika ( progression free survival) 2. FVC tai VC 1. Positiivinen: vähensi taudin etenemisen riskiä 30 % 2. Positiivinen: vähensi VC:n laskua N-asetyylikysteiini (NAC) + prednisoni + atsatiopriini IFIGENIA (15) Ei lumekontrollia 155 1. VC, DLCO 2. VC %, DLCO%, CRPpisteytys, hengenahdistus, rasitustestin tulos, elämänlaatu, sivuvaikutukset, kuolema. Kesto 12 kk Positiivinen: hoitoryhmässä VC:n ja DLCO:n lasku hidastui (VC suhteellinen ero 9 %, DLCO:n ero 24 %) NAC inhalaatio (33) Kontrolloitu 114 1. FVC 2. Happisaturaatio, 6MWT, VC, TLC, DLCO, S-KL-6, S-surfaktantti-A ja D, HRCT, taudin eteneminen, hengenahdistukset. Kesto 48 vk 314a
Liitetaulukko 1. IFN-γ-1b (45) Kontrolloitu IFN-γ-1b INSPIRE (46) Kontrolloitu 330 1. Elinaika 2. DLCO, FVC, po 2, elämän laatu, hengenahdistus, HRTT:n fibroosi, happi hoidon tarve, tauditon elinaika. Kesto 58 vk 826 1. Elinaika 2. Elinaika ilman keuhkonsiirtoa tai sairaalaan joutumista, hengenahdistus, 6MWT:n matka. Kesto 64 vk Bosentaani BUILD-1 (47) 158 1. 6MWT 2. Kuolema, taudin eteneminen, muutos keuhko funktioissa, elämän laatu. Kesto 12 kk Bosentaani BUILD-3 (48) 616 1. Aika IPF:n etenemiseen: FVC > 10 %, DLCO > 15 %, akuutti pahenemisvaihe, kuolema 2. Elämänlaatu, hengenahdistus, aika taudin pahenemiseen tai kuolemaan Varfariini +prednisoloni (49) Ei lumekontrollia (vertailuryhmällä prednisoloni) 56 1. Elinaika (overall survival), aika ilman sairaalahoitoa Kesto keskimäärin 399 päivää Positiivinen: 1 v. ja 3 v. kohdalla hoitoryhmässä enemmän elossa Hoitoryhmä vs. vertailuryhmä: 58 % vs. 87 % (1 v), 35 % vs. 63 % (3 v) Varfariini (20) 145 potilaan jälkeen tutkimus keskeytettiin 1. Aika kuolemaan, sairaalahoito, FVC:n lasku > 10 % Kesto: tavoite 48 vk, keskimäärin 28 vk : hoitoryhmässä lisääntynyt kuolleisuus Imatinibi (50) faasi II 119 1. Taudin eteneminen: FVC lasku > 10 % tai kuolema 2. DLCO%, po 2, 6MWT:n matka, elämänlaatu, CRP-pisteytys, kuolleisuus Kesto noin 96 vk 314b
tieteessä Liitetaulukko 1. Etanersepti (51) Sildenafiili (52) 1. jakso: 2. jakso: Avoin Kontrolloimaton 88 1. FVC %, DLCO %, happisaturaatio 2. Kuolleisuus, TLC %, po 2, 6MWT, elämänlaatu, hengenahdistus, eteneminen HRTT:ssä Kesto 48 vk 180 1. 6MWT:n matka 2. Happeutuminen, hengenahdistus, elämänlaatu Kesto 12 + 12 vk Kolmoiskinaasi VEGF:n, FGF:n ja PDGF:n reseptorien salpaaja (43) faasi II 4 eri annosta 432 1. FVC 2. Akuutit pahenemisvaiheet, elämänlaatu, TLC, FVC%, DLCO%, happisaturaatio, 6MWT:n matka, elämänlaatu, po 2, survival 52 vk, kuolema keuhkoperäisestä syystä Kesto 12 kk ensisijaisessa. Positiivinen toissijaisissa. FVC:n, TLC:n ja po 2 :n lasku vähäisempää korkeimmalla hoitoannoksella. Akuutteja pahenemisvaiheita vähemmän hoito- kuin lumeryhmässä (2,4 vs. 15,7/100 potilasvuotta) 314c
english summary Riitta Kaarteenaho Professor, Chief Physician University of Eastern Finland, Kuopio University Hospital Pharmacotherapy of idiopathic pulmonary fibrosis is evolving The recommendations for diagnosis and treatment of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) have been changed recently. New international guidelines define high-resolution computed tomography (HRCT) and histological findings of IPF more precisely than previously. Treatment of IPF with a new drug, pirfenidone, requires that diagnostic testing follow the recent directions. A lung biopsy is not needed if HRCT shows typical features of usual interstitial pneumonia (UIP). If HRCT findings are classified as probable UIP or nontypical UIP, a lung biopsy should be taken. Clinical, radiological and histopathological findings should be handled by a multidisciplinary team of pulmonologists, radiologists and pathologists for a final diagnosis. Pirfenidone can be started in patients with mild or moderate IPF. At present, pirfenidone cannot be used as a therapy for nonspecific interstitial pneumonia (NSIP), asbestosis, suspected IPF, nonspecific pulmonary fibrosis or interstitial lung disease associated with connective tissue disease. Recommendations for triple therapy apply only to IPF, and not to the other types of pulmonary fibrosis. 314d