Timea Szanto ja Kirsi Laasila Tukostaipumuksen selvittely Laskimotukos on monitekijäinen sairaus, joka on seurausta perinnöllisten tai hankinnaisten tukostaipumusten (trombofilioiden) ja riskitekijöiden yhteisvaikutuksesta. Tukostaipumuksen selvittelystä ei ole olemassa yksimielistä kansainvälistä käytäntöä. Uusiutumisen riskiä ennustavat parhaiten tukoksen ominaisuudet, esimerkiksi se, onko tukos spontaani vai altisteinen. Jos tukos on spontaani ja potilas on nuori, antikoagulaatiohoidon keston arvioinnissa tukostaipumuksen selvittely on avuksi. Vain 10 15 %:lla normaalista väestöstä on perinnöllinen trombofilia, jolloin sukuanamneesi ohjaa tutkimuksia. Tarpeettomia laboratoriotutkimuksia ja niistä aiheutuvia kustannuksia tulisi välttää, ja tukostaipumustutkimukset tulisi rajoittaa potilaisiin, joilla profylaktinen antikoagulaatiohoito vähentää tukoksen kumulatiivista riskiä. Tulosten tulkinta tulee suhteuttaa potilaan kliiniseen tilanteeseen. Siksi kliinisten tausta tietojen välittyminen laboratorioon on tärkeää, mutta lopullinen arvio on aina kliininen. L askimotukos on kohtalaisen yleinen ja esiintyy yleisimmin alaraajoissa (syvä laskimotukos) ja keuhkoissa (keuhkoembolia), harvemmin epätyypillisessä paikassa (pään alueella, suolisto, maksa), tai raskauteen ja lapsi vuodeaikaan liittyvänä komplikaationa (1). Syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian ilmaantuvuus on noin 1 2/1 000 henkilöä/vuosi. Laskimo- tai valtimotukoksen syntyminen johtuu yleensä yhdestä tai useammasta Virchowin triadin tekijästä. Näihin kuuluvat verisuonen seinämän vaurio, paikallinen hidastunut virtaus ja lisääntynyt tukostaipumus, joka voi olla joko hankinnainen tai harvemmin perinnöllinen trombofilia. Perinnölliset trombofiliat Perinnöllinen trombofilia on jokin hyytymistekijän perinnöllinen poikkeavuus, joka altistaa erityisesti laskimotukokselle. Trombofilian aiheuttama tukos- ja uusiutumisriski on arvioitava yksilöllisesti, niin että geneettisen vian tyyppi (vahva vai lievä) ja muut mahdolliset riskitekijät otetaan huomioon (TAULUKKO 1). Riski on suurin luonnollisten antikoagulanttien vajauksissa (antitrombiini, proteiini C ja proteiini S) sekä potilailla, joilla esiintyy useita mutaatioita (vahvat trombofiliat), tai useita tukostaipumuksia yhtä aikaa. Tavallisiin perinnöllisiin lieviin trombofiliohin (hyytymistekijän V (FV) R506Q- ja protrombiinin G20210A- Leidenmutaatioiden heterotsygotia) liittyy vain lievä tukosriski, eivätkä ne yleensä yksinään johda tukoksen muodostumiseen. Tukoksen kehittyminen vaatii useimmiten trombofilian lisäksi jonkin lisäalttiuden tai muiden altistavien tekijöiden yhteisvaikutuksen (TAULUKKO 2). Tällöin myös tukoksen uusiutumisriski suurenee huomattavasti. TAULUKOSSA 1 esitetään, miten perinnölliset trombofiliat lisäävät laskimotukosriskiä ja vuotuista laskimotukoksen ilmaantuvuutta yksinään sekä raskauden, yhdistelmäpillereiden ja hormonikorvaushoidon yhteydessä (2). Myös lisääntynyt hyytymistekijä VIII:n (FVIII) aktiivisuus voi olla perinnöllistä (3). Kaikkia perinnöllisen trombofilian syntyyn liittyviä tekijöitä ei kuitenkaan tunneta. Hankinnaiset trombofiliat Laskimotukos on harvinainen ilman riskitekijöitä. Laskimotukokselle altistavia pysyviä ja ohimeneviä hankinnaisia riskitekijöitä on varsin paljon (TAULUKKO 2). Antikoagulaatiohoidon kestoon vaikuttavat mahdollista trombofiliaa enemmän tukoksen ominaisuudet ja potilaan riskitekijät. 1609 Duodecim 2018;134:1609 16
TAULUKKO 1. Tunnettujen perinnöllisten trombofilioiden esiintyvyys ja niihin liittyvän laskimotukosriskin suuruus yksinään, raskauden, yhdistelmätablettien sekä hormonikorvaushoidon yhteydessä (1). Trombofilia Esiintyvyys (%) Suhteellinen laskimotukosriski (Vuotuinen laskimotukosten ilmaantuvuus, %) Vahvat Antitrombiinin vajaus Ensimmäinen laskimotukos ja hormonikorvaushoito Laskimotukospotilailla frekvenssi jopa 4 % 0,02 0,2 10 30 (1 4) Ensimmäinen laskimotukos Proteiini C:n vajaus 0,2 0,5 10 (0,5 2) Proteiini S:n vajaus 0,2 0,5 10 (0,7 3) FV Leiden, homotsygotia Protrombiinigeenin G20210A-mutaatio, homotsygotia Lievät FV Leiden, heterotsygotia Protrombiinigeenin G20210A-mutaatio, heterotsygotia Toistuva laskimotukos Ensimmäinen laskimotukos ja ehkäisytabletit 2,5 1,5 115 (2,5 5) (5,5) 1,8 1,7 24 (1,7 7) (3) 1,0 1,4 17 (1,3 2,4) (2,3) Ensimmäinen laskimotukos ja raskaus 4,5 (0,1 16) 5 (0,4 9) 3 (0,2 15) < 0,2 50 80 1,8 Ei tietoa Ei tietoa 35 (1,4 25) < 0,1 > 20 Ei tietoa Ei tietoa Ei tietoa 26 (0,2 80) 2 7 (Suomessa n. 3) Laskimotukospotilailla jopa 10 20 1 3 (Suomessa n. 1) 3 5 (0,05 0,2) 3 (0,2) 1,3 2,5 15 (0,1 0,6) 1,5 4 8 1,4 13 (1,6 6) (2,8) 8 (0,8 5) 7 (0,3 6) Syövät, erityisesti adenokarsinoomat altistavat tukoksille. Syöpäpotilaiden laskimotukosriski on 5 7-kertainen verrattuna muuhun väes töön, ja laskimotukos on syöpäpotilaan ylei sin kuolinsyy syövän jälkeen (jopa 60 % ensimmäisenä vuonna syöpädiagnoosin jälkeen) (4). Hyytymisaktivaatiolla eli pienentyneellä antitrombiinin ja lisääntyneellä FVIII:n aktiivisuudella tiedetään olevan rooli syövän etenemisessä ja kuolleisuudessa. Tämän vuoksi syöpäpotilaan tukosprofylaksian tarve tulee arvioida yksilöllisesti. Näytteenottohetken hyytymisstatusta ja -aktivaatiota voidaan arvioida TAULUKOSSA 3 esitetyillä laboratoriotutkimuksilla (P-Hyyttek). Näitä voidaan käyttää sekä syöpä- että tukospotilaan hyytymisstatuksen ja antikoagulaatiohoidon tarpeen arvioinnissa. Rutiinimaista syöpäpotilaan tukostaipumuksen selvittelyä (P-Trombot) ei pidetä kustannusvaikuttavana, vaan se tulee harkita tapauskohtaisesti. Trombofiliat voivat olla myös hankinnaisia. Tällaisia ovat fosfolipidivasta-aineet, johon liittyy lisääntynyt riski laskimo- ja valtimotukoksiin sekä raskauskomplikaatioihin. Fosfolipidivasta-aineet kuuluvat myös niin sanottuihin vahvoihin trombofilioihin, joista kliinisesti merkityksellisin on kolmoispositiivisuus (poikkeava tulos kaikissa fosfolipidivasta-aineosatutkimuksissa), ja siihen liittyy 30-kertainen tukosriski. Tavallisin hankinnainen trombofilia on lisääntynyt FVIII:n aktiivisuus. FVIII on akuutin vaiheen proteiini, jonka lisääntyneen aktiivisuuden taustalla voi olla paitsi akuutti tukos ja infektio, myös anemia, syöpä, maksasairaus, tulehdussairaus, hormonihoito, raskaus, leikkaus, voimakas fyysinen rasitus ja lääkkeet kuten glukokortikoidit, vasopressiini tai adrenaliini. Toistetusti mitattu lisääntynyt FVIII:n aktiivisuus yksinäänkin altistaa laskimo- ja valtimotukoksille. Kliinisesti merkityksellinen aktiivisuus on yli 190 200 %, jolloin tukosris T. Szanto ja K. Laasila 1610
ki on noin nelinkertainen (5). Akuutissa laskimotukoksessa todettiin FVIII:n aktiivisuuden lisääntyminen 90 %:lla potilaista, ja 72 %:lla aktiivisuus säilyi lisääntyneenä vähintään kuusi kuukautta (6). Lisääntynyt FVIII:n aktiivisuus altistaa jopa 45 % potilaista laskimotukoksen uusiutumiselle, ja uusiutumisriski on jopa 30 % kahden vuoden ajan varfariinin lopetuksen jälkeen (5). Myös luonnollisten antikoagulanttien vajauk set liittyvät useimmiten johonkin hankinnaiseen tilanteeseen (TAULUKKO 2) kuten maksan vajaatoimintaan (heikentynyt tuotanto) tai akuuttiin tukokseen ja siihen liittyvään kulutukseen. Proteiini C:n ja S:n vajaus voi aiheutua myös K-vitamiinin puutoksesta ja varfariinihoidosta, ja hankinnaista, ohimenevää proteiini S:n vajausta voivat aiheuttaa raskaus ja estrogeenia sisältävät hormonivalmisteet. Kenelle tukostaipumuksen selvittely? Tutkimusnäytön perusteella suositellaan valikoivaa, potilaan anamneesiin perustuvaa trombofiliaseulontaa erityisesti silloin, kun seulonnan tuloksilla oletetaan olevan vaikutusta potilaan tukosprofylaksiaan tai potilaan lähisukulaisiin (7,8). Tukostaipumuksen selvittelyn tulisi olla kattava arvio potilaan tukokselle altistavista tekijöistä. Selvittelyn tulisi ensisijaisesti sisältää kliininen arvio potilaan ja suvun anamneesista, kuten aiemmasta kliinisestä historiasta, laskimotukoksen pysyvistä ja ohimenevistä riskitekijöistä, muista sairauksista, ennusteesta ja mahdollisen antikoagulaatiohoidon haittavaikutuksista. Tämän lisäksi tehdään tarvittavat laboratoriotutkimukset, jotka sisältävät ainakin verenkuvan, kolesterolipitoisuuden, munuaisja maksa-arvot sekä veren glukoosipitoisuuden. Syövän mahdollisuus tulisi muistaa spontaanin eli idiopaattisen tukoksen selvittelyissä. Kuuden kuukauden seurannassa jopa 10 20 %:lla niistä, joilla on ilman altistetta ilmaantunut laskimotukos, todetaan syöpä. Tutkimukset syövän etsimiseksi (keuhkokuva, vatsan kaikukuvaus, tarvittaessa laajemmat kuvantamis- ja tähystystutkimukset) tulisi kohdentaa kliinisen kuvan ja oireiden perusteella. TAULUKKO 2. Laskimotukoksen riskitekijöitä. Pysyvät riskitekijät Aikaisempi laskimotukos Aivohalvaus Parantumaton syöpä (erityisesti adenokarsinooma) Nefroottinen oireyhtymä, uremia Ikä (> 40 vuoden jälkeen tukosriski kasvaa 2 3-kertaiseksi jokaista 10 vuotta kohden) Tupakointi Ylipaino Diabetes Rasvamaksa, maksakirroosi Tulehdussairaudet (mm. reumasairaudet, tulehdukselliset suolisairaudet) Laskimopaluun pysyvä mekaaninen este Alaonttolaskimon tai muun laskimon (May Thurnerin oireyhtymä) synnynnäinen poikkeavuus Rintakehän yläaukeaman oireyhtymä (TOS) (yläraajan laskimotukokset) Perinnölliset ja hankinnaiset trombofiliat Suvun poikkeava tukosalttius ilman todettua trombofiliaa Tietyt hematologiset sairaudet (mm. sisäelin- ja aivolaskimotukosten taustalla) Leukemia Multippeli myelooma Polycythaemia vera, essentiaalinen trombosytoosi Kohtauksittainen yöllinen hemoglobinuria (PNH) Hypereosinofiilinen oireyhtymä Muu kuin O-veriryhmä (lievä riskitekijä) Ohimenevät riskitekijät Akuutti vuodelepoon johtava sairaus Vaikea tulehdus ja kuivuminen Sydämen vajaatoiminta Keuhkosairaus Leikkaus (tukosvaara jatkuu 1 kuukauden ajan ja tukoksille alttiilla jopa 3 kuukautta) Ortopedinen lonkka- tai polvileikkaus Vatsan tai lantion alueen kirurgia Pitkä >2 tunnin leikkaus Muu immobilisaatio (mm. halvaus, selkäydinvamma, laaja kudostrauma) Pitkä lento- tai automatka (mannertenvälinen lento), paikallaan istuminen muusta syystä Ohimenevä mekaaninen este laskimopaluulle (kasvain, virtsaumpi, raskaus; kipsit, lastat tai tiukat sidokset) Hormonihoito tai raskaus Ehkäisy ja hormonikorvaushoito Raskaus ja lapsivuodeaika (6 viikkoa synnytyksen jälkeen) Tamoksifeeni- tai estrogeenilääkitys Androgeenit/muut lisäaineet suorituskyvyn ja lihasmassan lisäämiseksi Keskuslaskimokatetri, laskimovammat, laskimoihin kohdistuvat toimenpiteet/leikkaukset, tahdistinjohto Toistuvat mikrotraumat (mm. kontaktiurheilulajit, maratonjuoksu, moottoripyöräily) Psykoosilääkkeet (mm. klotsapiini, olantsapiini) 1611 Tukostaipumuksen selvittely
TAULUKKO 3. Tukostaipumuksen selvittelyssä käytettävät tutkimuspaketit ja niiden osatutkimukset. Laaja tukostaipumuksen selvittely -tutkimuspaketti (P-Trombot, 4025) B-FV-D (FV Leiden -mutaation osoitus) B-FII-D (protrombiinigeenin G20210A-mutaation osoitus) P-AT3 (antitrombiinin aktiivisuus) P-PC (proteiini C:n aktiivisuus) P-PS-AgV tai P-PS (proteiini S:n vapaa fraktio tai proteiini S:n aktiivisuus) P-LupusAk (lupusantikoagulantti) P-KardAbG (kardiolipiini, IgG-vasta-aineet) P-B2GPAbG (beeta-2-glykoproteiini, IgG-vasta-aineet) P-TT (tromboplastiiniaika) P-Trombai (trombiiniaika) Muita1: P-FVIII (hyytymistekijä VIII:n aktiivisuus), P-APCres (APC-resistenssi) Hyytymisstatusta ja -aktivaatiota kuvaavat tutkimukset (P-Hyyttek, 8665) P-APTT (aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika) P-AT3 P-Fibr (fibrinogeeni) P-FiDD (fibriinin D-dimeerit) P-FVIII P-Trombai P-TT Fosfolipidivasta-aineet -tutkimuspaketti (P-PLAb, 3607) P-LupusAk P-KardAbG P-B2GPAbG 1 Nämä tutkimukset eivät sisälly pakettiin kaikissa laboratorioissa Trombofilian tutkimista laboratoriokokein määrittävät: 1) tukoksen esiintyvyys (idiopaattinen vs altisteinen tukos) ja kliiniset piirteet (vaikeus, sijainti, uusiutuminen, riskitekijät), jotka ensisijaisesti määräävät antikoagulaatiohoidon keston (määräaikainen vs pysyvä), 2) suvun tukosanamneesi ja 3) laboratoriokokeiden ajoitus suhteessa akuuttiin tukostapahtumaan. Tukostaipumuksen selvittelyssä käy tettävän tutkimuspaketin (P-Trombot) osatutkimukset vaihtelevat. Kliinikon, joka tutkimuksen tilaa, tulee tietää, mitä osatutkimuksia oman alueen laboratorion tutkimuspaketti sisältää. Laajaan trombofiliapakettiin sisältyvät tutkimukset on esitetty TAULUKOSSA 3. Näillä tutkimuksilla perinnöllisen trombofilian syy pystytään selvittämään noin 70 %:ssa tapauksista (1). Muita mahdollisia trombofilioita, joiden tutkiminen ei sisälly tukostaipumustutkimuksiin, ovat hypofibrinolyysi (plasminogeeni ja PAI-1 eli plasminogen activator inhibitor 1) sekä suurentuneet homokysteiini- ja fibrinogeenipitoisuudet ja lisääntyneet von Willebrand tekijän ja hyytymistekijöiden IX ja XI aktiivisuudet. Näiden tutkimista voidaan harkita erityistapauksissa. Laskimotukospotilaat. Tukostaipumuksen selvittelyistä hyötyvät erityisesti ne laskimotukospotilaat, joilla laboratoriokokein todetulla trombofilialla on merkitystä laskimotukoksen uusiutumisriskin ja antikoa gulaatiohoidon pysyvyyden arvioinnissa (TAULUKKO 4). Tähän potilasryhmään kuuluvat nuoret alle 50-vuo tiaat laskimotukospotilaat sekä iästä riippumatta potilaat, joilla tukos on idiopaattinen, tai esiintyy epätavallisessa paikassa (KUVA). Epätavallisissa paikoissa sijaitseviin tukoksiin liittyy enemmän komplikaatioita (9). Tukoksen uusiutumisriski jatkuu vuosien ajan: kaikista tukospotilaista 10 % saa uuden tukoksen vuoden ja 40 % viiden vuoden kuluessa (9). Valtimotukospotilaat. Potilaille, joilla on aiemmin todettu sekä laskimo- että valtimotukos, tulisi tehdä trombofiliatutkimukset. Sen sijaan vain valtimotukoksen sairastaneiden osalta tukostaipumuksen selvittelyt tulisi rajata TAULUKOSSA 4 esitettyihin erityistilanteisiin, joihin kuuluvat esimerkiksi nuori potilas, jolla ei ole ateroskleroosia, tyypin 1 diabeetikon hankala valtimotukostaipumus ja potilaat, joilla on toistuvia välittömiä tukoskomplikaatioita verisuonikirurgisten toimenpiteiden jälkeen (7). Muuten valtimotukospotilaiden fosfolipidivasta-ainetutkimukset fosfolipidivasta-aineoireyhtymän poissulkemiseksi ja harkinnan mukaan myös fibrinogeenipitoisuus voidaan kontrolloida suunnatusti. Raskauskomplikaatiot. Fosfolipidivasta-aineilla on todettu olevan yhteys alkuraskauden toistuviin keskenmenoihin ja loppuraskauden sikiökuolemiin. Naisille, joilla on ollut vähintään kolme toistuvaa, varhaista (ennen kymmenettä raskausviikkoa) keskenmenoa, suositellaan ensisijaisesti fosfolipidivasta-aineiden tutkimista (TAULUKKO 4). Naisilla, joilla on todettu T. Szanto ja K. Laasila 1612
Ensimmäinen laskimotukos Vahva altiste Lievä altiste, nuori potilas ja vahva sukuanamneesi ja fertiiliikäiset naissukulaiset Idiopaattinen tukos Tukos epätyypillisessä paikassa Aivolaskimotukos Maksa-, perna-, portti-, mesenteriaali laskimotukos Ei trombofiliatutkimuksia Trombofiliatutkimukset Trombofilia- ja MPS- ja PNH-tutkimukset KUVA. Ensimmäisen laskimotukoksen sairastaneen tukostaipumuksen selvittelyt. MPS = myeloproliferatiiviset sairaudet, PNH = kohtauksittainen yöllinen hemoglobinuria perinnöllinen trombofilia, raskaudenaikaiseen komplikaatioriskiin vaikuttavat yksilölliset tekijät, potilaan ja suvun anamneesi, tilanteeseen liittyvät riskit ja geneettisen vian tyyppi. Trombofilian seulonta voidaan rajoittaa naisiin, joilla on anamneesissa sikiökuolema, jonka syyksi epäillään tromboottista tapahtumaa ja naisiin, joiden selittämättömien keskenmenojen taustalla ei todeta fosfolipidivasta-aineita (TAULUK- KO 4) (8,10). Oireettomat henkilöt, erityisesti fertiiliiässä olevat naiset (raskaus, lapsivuodeaika, ehkäisyn tai hormonihoidon aloitus) tulisi tutkia, jos ensimmäisen asteen sukulaisella on todettu vahva trombofilia (TAULUKKO 4). Vahvan trombofilian merkitys laskimotukoksen tai muiden komplikaatioiden ehkäisemisessä on suuri ja vaikuttaa myöhempään tukosprofylaksiin. Tapauskohtaisesti trombofilian tutkiminen voidaan rajoittaa vain tiedossa olevan perinnöllisen ominaisuuden tutkimiseen. Terveiden lasten tutkimukset voidaan tehdä kasvuiän jälkeen. Kenelle ei tukostaipumuksen selvittelyä? Nykysuosituksen mukaan tukostaipumuksen selvittelylle ei ole selvää tai yksiselitteistä aihetta, jos potilaan ensimmäinen laskimotukos ilmaantuu vasta yli 50 ikävuoden jälkeen tai taustalla on useita tukokselle altistavia tekijöitä (TAULUKKO 4). Kaikkien sairaalahoidossa olevien potilaiden laskimotukosriski tulee arvioida yksilöllisesti. Jopa 50 70 %:lla sairaalapotilaista on vähintään kolme tukokselle altistavaa tekijää (10). Silmän keskuslaskimotukoksen on todettu liittyvän kohonneeseen verenpaineeseen, hyperkolesterolemiaan ja diabetekseen, eikä varfariinihoidosta ole todettu olevan hyötyä (11,12). FV Leiden- tai protrombiinigeenin G20210A-mutaatio voivat olla heikkoja riskitekijöitä, mutta potilaiden, joilla on silmän keskuslaskimon tukos, trombofilian rutiiniluonteista tutkimista ei suositella. Valtaosalla valtimotukospotilaista tukoksen kehittyminen on yhteydessä johonkin sydänja verisuonitautien riskitekijään. Perinnöllisen trombofilian yhteyttä valtimotukoksiin ei ole vakuuttavasti todettu, ja hoidon tulisikin perustua kliinisiin tekijöihin. Raskaudenaikainen laskimotukosriski tulisi arvioida ensisijaisesti kliinisten riskitekijöiden perusteella. Perinnöllinen trombofilia ei vaikuta lisäävän raskaudenaikaista tukosriskiä merkittävästi. Tukosprofylaksia raskausaikana on aiheellinen aiempaan raskauteen tai yhdistelmäehkäisytablettien käyttöön liittyneen syvän laskimotukoksen takia, mutta ei merkittävään altisteeseen (leikkaus, trauma) liittyneen syvän laskimotukoksen takia. Tietoa mahdollisesta trombofiliasta ei näissä tilanteissa tarvita. Jos 1613 Tukostaipumuksen selvittely
TAULUKKO 4. Tukostaipumuksen selvittely laboratoriokokeilla. Tukostaipumuksen selvittelyn aiheet Laskimotukos Nuori potilas (alle 50-vuotias) Tukos on toistuva tai idiopaattinen (ilman altistetta) Tukos epätavallisessa paikassa (aivo-, maksa-, perna-, portti-, mesenteriaali- tai munuaislaskimo) Tukos antikoagulaatiohoidon läpi Jos tuloksella on vaikutus hoitolinjaan Vastasyntyneet ja lapset, joilla on todettu purpura fulminans Valtimotukos Vain erityistilanteissa Nuori potilas, jolla ei ole verisuonitautia Hankala valtimotukostaipumus (esim. tyypin 1 diabeetikolla) Anamneesissa sekä laskimo- että valtimotukoksia Sekä hankinnaiset että perinnölliset trombofiliat Oireeton henkilö tukosalttiista perheestä Jos henkilö on tukosalttiista perheestä ja ensimmäisen asteen sukulaisella tai usealla sukulaisella on todettu vahva trombofilia Antitrombiinin vajaus Proteiini C:n tai proteiini S:n vajaus FV Leiden- tai protrombiinin G20210A-mutaatio homotsygotia Kombinoitu trombofilia Toistuvat ( 3) keskenmenot Fosfolipidivasta-aineet (jos negatiiviset, laajempi tutkimus) Tukostaipumuksen selvittely vain harkitusti Raskauskomplikaatio Ensisijaisesti fosfolipidivasta-aineet Sikiökuolema Ensisijaisesti fosfolipidivasta-aineet Silmän keskuslaskimotukos Ei aihetta Altisteinen laskimotukos Tukos vasta > 50 ikävuoden jälkeen Taustalla on useita tukokselle altistavia tekijöitä Keskuslaskimokatetriin tai muuhun altisteeseen (TOS) liittyvä yläraajan tukos Altisteinen valtimotukos Taustalla sydän- ja verisuonitauti (esim. ASO-tauti, eteisvärinä) Oireeton henkilö ja suvussa lievä trombofilia Esim. FV Leiden- tai protrombiinin G20210A-mutaatio heterotsygotia kliinisten riskitekijöiden ja suvun tukosanamneesin perusteella tukosprofylaksia on aiheellinen, ei oireettomalta naiselta tarvitse tutkia trombofiliaa (7). Raskaudenaikaisen tukosprofylaksin aiheet ja aloitus on esitetty viime vuoden lopulla päivitetyssä Käypä hoito suosituksessa Laskimotukos ja keuhkoembolia (13). Selvää yhteyttä perinnöllisen trombofilian ja raskauskomplikaatioiden (pre-eklampsia, sikiön kasvuhidastuma, istukan irtoaminen) välillä ei ole todettu, eikä niiden seulontaa näissä tapauksissa suositella. Uusimmissa tutkimuksissa FV Leiden-mutaation yh teys keskenmenoihin on heikko, ja näyttö vaikutuksesta muihin raskauskomplikaatioihin on vaihtelevaa. Protrombiinigeenin G20210A-mutaatio ei ole yhteydessä istukkaperäisiin raskauskomplikaatioihin. Vahvempien trombo filioiden (TAULUK- KO 1) aiheuttaman riskin suhteen näyttö on vajavaista tutkimusten sisältämän vähäisen potilasmäärän takia (14,15). Tukostaipumuksen selvittely ennen lapsettomuushoitoja tai munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän yhteydessä ei ole tarpeen oireettomalla naisella (7). Tukostaipumuksen selvittelyn ja seurantatutkimusten ajoitus Näytteenoton ajankohta ja akuutti kliininen tilanne saattavat hankaloittaa tukostaipumuksen laboratorioselvittelyä ja tulosten tulkintaa. Tulkinnassa on huomioitava myös riskitekijät (TAULUKKO 2). Akuutin tukoksen yhteydessä näyte tukostaipumustutkimuksia varten tulisi ottaa ennen antikoagulaatio- tai liuotushoidon aloittamista tai vasta yli kuukauden kuluttua antikoagulaatiohoidon lopetuksesta, mikäli hoito on kliinisin aihein lopetettavissa. Toisaalta alkuvaiheessa saatu tutkimustulos auttaa pysyvän antikoagulaatiohoidon tarpeen arvioinnissa. Akuuteissa tilanteissa luonnollisten antikoagulanttien pitoisuudet saattavat pienentyä ja FVIII:n aktiivisuus lisääntyy, eikä pysyvää proteiini C:n, proteiini S:n tai antitrombiinin vajausta tai pysyvästi lisääntynyttä FVIII:n aktiivisuutta voida sulkea pois (TAULUKKO 5). Väärät (ohimenevät) positiiviset löydökset voivat johtaa potilaan aiheettomaan antikoagulaatiohoitoon ja altistaa verenvuotokomplikaatioille. T. Szanto ja K. Laasila 1614
TAULUKKO 5. Trombofilian osatutkimuksiin vaikuttavat tekijät ja seurantasuositukset (16). Osatutkimukset Akuutti tukos Raskaus Ehkäisytabletit Maksasairaus Vaikuttavat tekijät Hepariinit Varfariini Dabigatraani Rivaroksabaani Apiksabaani Edoksabaani Kontrollinäyte (poikkeavat tulokset) Antitrombiinin aktiivisuus Proteiini C:n aktiivisuus (kromogeeninen menetelmä) Proteiini S:n vapaa fraktio3 Lupusantikoagulantti Kardiolipiini ja beeta 2-GPvasta-aineet FV Leiden FII G20210A FVIII:n aktiivisuus virheellisen 1 virheellisen 2 3 kk kuluttua akuutista tapahtumasta tai kun AK-hoidon päättymisestä on yli 1 kk 3 kk kuluttua akuutista tapahtumasta tai kun varfariinin päättymisestä on yli 1 kk 3 kk kuluttua akuutista tapahtumasta tai kun varfariinin päättymisestä on yli 1 kk voi vaikuttaa voi vaikuttaa Vain negatiivinen testitulos on luotettava, voi olla virheellisesti positiivinen tai rajalöydös Aikaisintaan 3 kk kuluttua akuutista tapahtumasta tai kun AK-hoidon päättymisestä on yli 1 kk Aikaisintaan 3 kk kuluttua akuutista tapahtumasta Ei uusita LMWH: ei vaikuta UFH: virheellisen virheellisen virheellisen Trombiiniaika / / Ennen AK-hoidon jatkoa harkittaessa tai 3 6 kk kuluttua akuutista tapahtumasta Antirombiinin, proteiini C:n ja S:n pitoisuudet ovat vastasyntyneillä pienet, aikuispitoisuudet useimmiten saavutetaan 1 2 vuoden iässä. Suomalaiseen valtamutaatioon liittyvän alentuneen antitrombiini aktivisuuden havaitseminen on reagenssiriippuvaista. Akuutti infektio pienentää proteiini S:n vapaata fraktiota. LMWH = pienimolekyyliset hepariinit, UFH = fraktioimaton hepariini, AK-hoito = antikoagulaatiohoito; = ei vaikuta; PT = protrombiini Antikoagulanttien vaikutus trombofilian eri osatutkimusten tuloksiin riippuu laboratorion käyttämistä menetelmistä. 1Trombiiniaktivaatioon perustuva menetelmä, 2FX-aktivaatioon perustuva menetelmä, 3Proteiini S:n aktiivisuus (P-PS) voi olla korkea hyytymisaikaan perustuvalla menetelmällä dabigatraanin ja suorien FX-estäjien käytön aikana. Taulukossa esitetyt tulokset perustuvat kirjallisuuteen sekä osittain omiin havaintoihimme. Akuutissa vaiheessa todettu poikkeava tulos suositellaan kontrolloimaan noin 2 3 kuukauden kuluttua kliinisen tilanteen rauhoituttua (antitrombiini, proteiinit C ja S) tai harkittaessa antikoagulaatiohoidon jatkamista (FVIII). Suurin osa trombofiliatutkimusten tuloksista ei ole luotettavasti arvioitavissa antikoagulaatiohoidon aikana ja parenteraaliset ja oraaliset valmisteet vaikuttavat eri tavoin hyytymistutkimuksiin (TAULUKKO 5). Geenitutkimuksia ei ole tarpeellista toistaa. Lopuksi Valtaosalla laskimotukospotilaista ei tarvita tukostaipumuksen selvittelyä, koska tutkimuksen 1615 Tukostaipumuksen selvittely
Ydinasiat 88 Tukospotilaan antikoagulaatiohoito perustuu ensisijaisesti anamneesiin ja tukoksen piirteisiin. 88 Trombofilian tutkiminen on aiheellinen vain valikoiduille potilaille. 88 Klinikan ja laboratorion vuorovaikutus on tärkeää tutkimustulosten kliinisen merkityksen arvioinnissa. tuloksilla ei ole merkitystä hoidon kannalta. Siihen vaikuttavat enemmän tukokseen ja potilaaseen liittyvät seikat. Laboratoriokokeiden tilaaminen on käytännössä helppoa, mutta vaikeampaa on päättää, kenelle selvittelyt tulisi tehdä ja kuinka tuloksia tulisi käyttää. Eivät kaikki, joilla on todettu jokin trombofilia, saa elämänsä aikana laskimotukosta. Ennen kaikkea tulisi miettiä trombofiliaseulonnan suhteellinen hyöty muihin terveysongelmiin verrattuna. Klinikan ja laboratorion parempi vuorovaikutus voi auttaa parantamaan toimintatapoja ja välttämään turhia tutkimuksia. * * * Kiitämme Helsingin yliopiston hyytymissairauksien professori Riitta Lassilaa kommenteista tähän käsikirjoitukseen. TIMEA SZANTO, LT, kliinisen kemian erikoislääkäri Hyytymistutkimukset, Kliininen kemia ja hematologia, HUSLAB KIRSI LAASILA, LL, Sisätautien, keuhkosairauksien ja allergologian erikoislääkäri Hematologian linja, Syöpäkeskus, HYKS SIDONNAISUUDET Timea Szanto: Apuraha (CSL Behring), luentopalkkio/asiantuntijapalkkio (Sobi, Sanquin), korvaukset koulutus- ja kongressikuluista (Sobi, CSL Behring, Sanquin, Octapharm) Kirsi Laasila: Korvaukset koulutus- ja kongressikuluista (Bayer, CSL Behring, Leo Pharma, Pfizer, Shire, Sobi) KIRJALLISUUTTA 1. Joutsi-Korhonen L, Armstrong E, Mäkipernaa A, ym. Laskimotukostaipumus ja potilasohjaus. Suom Lääkäril 2009; 64:3535 40. 2. Stevens SM, Woller SC, Bauer KA, ym. Guidance for the evaluation and treatment of hereditary and acquired thrombophilia. J Thromb Thrombolysis 2016;41:154 64. 3. Campos M, Buchanan A, Yu F, ym. Influence of single nucleotide polymorphisms in factor VIII and von Willebrand factor genes on plasma factor VIII activity: the ARIC Study. Blood 2012;119:1929 34. 4. Lassila R. Syöpä ja tromboosi. Suom Lääkäril 2007;62:619 23. 5. Jenkins PV, Rawley O, Smith OP, ym. Elevated factor VIII levels and risk of venous thrombosis. Br J Haematol 2012;157:653 63. 6. Eischer L, Gartner V, Schulman S. 6 versus 30 months anticoagulation for recurrent venous thrombosis in patients with high factor VIII. Ann Hematol 2009;88:485 90. 7. Baglin T, Gray E, Greaves M, ym. Clinical guidelines for testing for heritable thrombophilia. BJH 2010;149:209 20. 8. Colucci G, Tsakiris DA. Thrombophilia screening: universal, selected, or neither? Clin Appl Thromb Hemost 2017;23:893 99. 9. Connors JM. Thrombophilia testing and venous thrombosis. N Engl J Med 2017; 377:1177 87. 10. Stein PD, Olson RE. Trends in the incidence of pulmonary embolism and deep venous thrombosis in hospitalized patients. Am J Cardiol 2005;95:1525 6. 11. Ducos de Lahitte G, Quintyn JC, Leparmentier A, ym. Retinal vein occlusions in patients treated with anticoagulant and/or platelet aggregation inhibitors. Five case studies. J Fr Ophtalmol 2007;30:145 9. 12. Browning DJ, Fraser CM. Retinal vein occlusions in patients taking warfarin. Ophthalmology 2004;111:1196 200. 13. Laskimotukos ja keuhkoembolia. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kardiologisen Seuran asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2016 [päivitetty 16.12.2016]. www.kaypahoito. fi. 14. Bates SM, Greer IA, Middeldiro S, ym. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American college of chest Physicians Evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012;141(Suppl 2):e691S 36. 15. Pritchard AM, Hendrix PW, Paidas MJ. Hereditary thrombophilia and recurrent pregnancy loss. Clin Obstet Gynecol 2016; 59:487 97. 16. Favaloro EJ, McDonald D, Lippi G. Laboratory investigation of thrombophilia: the good, the bad, and the ugly. Semin Thromb Hemost 2009;35:695 710. SUMMARY Thrombophilia testing Venous thromboembolism is a multifactorial disease depending on combinations of acquired and genetic risk factors. The recommendations for thrombophilia testing are not uniform. The risk of recurrence is best predicted by the nature of the thrombosis (provoked or unprovoked), rather than by the results of thrombophilia testing. Only 10-15% of the normal population have inherited thrombophilia, and for them personal history usually guides testing. Thrombophilia screening should be limited to cases in which prophylactic treatment decreases the cumulative risk of thrombosis. Thrombophilia test interpretation is challenging and depends on the clinical situation. Collaboration between the clinic and the laboratory can improve the appropriateness of screening and reduce unnecessary costs. T. Szanto ja K. Laasila 1616