Lääkehoito lonkkamurtumien sekundaaripreventiossa Tuula Pekkarinen LT, dosentti, sisätautien ja endokrinologian erikoislääkäri
Sidonnaisuudet Luentopalkkiot (Amgen, Eli Lilly, Novo Nordisk), matka-, majoitus- ja kokouskulut (Amgen, Ipsen, Novo Nordisk), konsulttina lääkealan yrityksessä (Alexion, Amgen)
Luunmurtumien ehkäisykeinot -Liikunta ja ravitsemus -Terveet elintavat -Vammojen ehkäisy ja hyvä kuntoutus -Lääkitys (+hormonit) -Ympäristö turvalliseksi -Liikkumisvarmuuden parantaminen -Kaatumisriskiä lisäävien sairauksien hyvä hoito -Kaatumistaipumusta lisäävien lääkkeiden välttäminen -kaatumisessa syntyvien iskujen vaimennus osteoporoosi + kaatuminen murtuma Kannus ym SLL 1996;51
Osteoporoosi Luuston sairaus jossa alentunut luumassa ja mikroarkkitehtuurin huononeminen lisäävät luun haurautta ja murtumaherkkyyttä Osteoporoosin hoidon tavoite on murtuman esto Boyle WJ ym. Nature. 2003;423:337-342. NIH Consensus Development Panel. JAMA. 2001;285:785-795. Images are of a paired iliac crest biopsy and courtesy of Yebin Jiang MD, PhD. Osteoporosis & Arthritis Lab, University of Michigan.
Rachner Lancet 2011
Luu on uudistuvaa kudosta Viikkoja Vuosia Kuukausia Raisz LG. J Clin. Invest. 2005;115:3318 3325.
Luuston elinkaari 1,500 I Mies Luun massa (g/kalsium) 1,000 500 0 I Nainen I Luuston huippumassa II Nopea luukato (menopaussi) III Ikään liittyvä luukato 20 40 60 80 Ikä (Vuosi) Luun huippumassa 20-30 vuotiaana. Menopaussissa hajoaminen kiihtyy 2-4 kertaiseksi 5 10 v ajaksi II III III
Nikama-, ranne- ja lonkkamurtumien esiintyminen yli 50-vuotiailla naisilla Vuosittainen esiintyvyys per 1000 naista Nikamamurtum at Suomessa 15 000-20 000/ v Lonkkamurtumat Suomessa 7 000/ v Rannemurtumat Suomessa 12 000/ v Ikä (vuodet) Wasnich RD. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 4th edition, 1999. Osteoporoosi Käypä hoito 2006 ja Osteoporoosi: Käypä hoito -suositus, 2014 (viitattu maaliskuussa 2017). www.käypähoito.fi.
Murtumaa seuraa toinen murtuma Eurooppalaisessa väestössä nikamamurtuman jälkeen lonkkamurtuman riski on 4-5-kertainen Lonkkamurtuman jälkeen minkä tahansa murtuman myös uuden lonkkamurtuman riski on 2 5-kertainen Osteoporos. Int. 1999;10(3):214-21; Ismael ym. Osteoporos. Int. 2001;12(2):85-90; Osteoporoosi: Käypä hoito -suositus, 2014 (viitattu maaliskuussa 2017); Lonkkamurtuma: Käypä hoito -suositus, 2011 (viitattu maaliskuussa 2017). www.käypähoito.fi.
DXA-mittaus on suositeltava, kun Anamneesissa pienienergiainen murtuma Osteoporoosi: Käypä hoito -suositus, 2014 (viitattu maaliskuussa 2017). www.käypähoito.fi.
Primaarinen ja/tai sekundaarinen osteoporoosi? Primaarisella osteoporoosilla tarkoitetaan ikääntymiseen liittyvää ja idiopaattista osteoporoosia Sekundaarisen osteoporoosin aiheuttaa jokin sairaus tai lääke o o o o o o o o o o o o o lääkkeiden (glukokortikoidit ym.) aiheuttama osteoporoosi hypogonadismi nivelreuma ja sen sukulaissairaudet primäärinen hyperparatyreoosi : Ca-ion diabetes mellitus munuaisten krooninen vajaatoiminta D-vitamiinin puutos hypertyreoosi hyperkortisolismi (Cushingin oireyhtymä) krooninen maksasairaus ruoansulatuskanavan sairaudet (esimerkiksi keliakia) mekanismeiltaan erilaiset syöpäsairaudet, idiopaattinen hyperkalsiuria elinsiirto
Kalsium luuston tärkein rakennusaine Kalsiumin kokonaissaannin suositus 900 mg/vrk kasvukautena ja raskaus-/ imetysaikana 800 mg/vrk aikuisen normaali tarve 1000 1500 mg/vrk osteoporoosipotilaalle Osteoporoosi: Käypä hoito -suositus, 2014 (viitattu maaliskuussa 2017). www.käypähoito.fi.
Sopivasti kalsiumia sisältää: 4x 2dl= 240 mg tai 3 x + 4-6 x 2x + 500 mg Ca tabletti
Pohjoismaisten uusi D vitamiinilisän suositus Aikuiset ja lapset 10 µg/vrk Yli 75 vuotiaat 20 µg/vrk Osteoporoosi: Käypä hoito -suositus, 2014 (viitattu maaliskuussa 2017). www.käypähoito.fi.
D-vitamiini S-25(OH) D (nmol/l) Tila <25 Vakava puutos <50 Puutos 50-75 Yleensä riittävä 75-120 Osteoporoosipotilaan tavoite päivitetty Käypä Hoito osteoporoosi
Osteoporoosin hoito lääkkein Hoidon tavoitteena on luunmurtumien erityisesti nikama- ja lonkkamurtumien esto Osteoporoosi: Käypä hoito -suositus, 2014 (viitattu maaliskuussa 2017). www.käypähoito.fi.
Osteoporoosin lääkehoidon aiheet Pienienergiainen lonkkamurtuma murtuman jo saaneet Aloita lääkehoito Jos eliniän ennuste on > 5 v, luun tiheysmittaus on suositeltavaa seurannan vuoksi Osteoporoosi: Käypä hoito -suositus, 2014 (viitattu maaliskuussa 2017). www.käypähoito.fi.
Osteoporoosin lääkehoito Näyttö murtuman estosta Clinical guideline for prevention and treatment for osteoporosis, päivitys 1/2016 Lääkehoito Nikamamurtuma Nikaman ulkopuolinen murtuma Lonkkamurtuma Alendronaatti A A A Ibandronaatti A A (post hoc) Ei näyttöä Risedronaatti A A A Tsoledronaatti A A A Denosumabi A A A Teriparatidi A A Ei näyttöä Hormonikorvaushoito A A A
RANK-ligandi RANK OPG Denosumabin vaikutus osteoklasteihin Denosumabi Osteoklastin esiasteita Bisfosfonaattien vaikutus osteoklasteihin Bone BP BP BP BP BP BP BP BP BP BP= bisfosfonaatti X Denosumabi on liukoinen RANKligandin estäjä Bisfosfonaatit sitoutuvat luun mineraaleihin Osteoklasti ottaa bisfosfonaatteja sisäänsä hajottaessaan luuta Bone Denosumabi vähentää osteoklastien muodostumista ja toimintaa ja lyhentää niiden elinikää Bisfosfonaatit vähentävät luun hajotusta, mutta toimintakyvyttömi ä osteoklasteja esiintyy Bone BP BP BP BP BP BP BP BP BP BP BP BP
Osteoporoosin lääkehoito lonkkamurtuman jälkeen Varsinaiset luulääkkeet Bisfosfonaatit o alendronaattia 70 mg yhtenä aamuna viikossa puoli tuntia ennen aamupalaa runsaan veden kera. Potilaan oltava puoli tuntia kohoasennossa. o o risedronaattia 35 mg yhtenä aamuna viikossa kuten alendronaattia tsoledronaattia 5 mg kerran vuodessa laskimoon infuusiona Denosumabi Hormonihoidot Estrogeenit 60 mg ruiskeena ihon alle 6 kuukauden välein
Alendronaatti ja risedronaatti = ei suositeltava, tarkista vasta-aineet, jos harkitset = seuranta tärkeää = hyvä valinta esofagiitti, striktuurat hoidonaikainen rasitusmurtumaepäily vuodepotilas ortostatismi munuaisten vajaatoiminta huono suuhygienia tuore osteoporoosipotilas yläruoansulatuskanavan sairaus tai leikkaushoito vähän muita sairauksia hypokalsemia Suomalainen Lääkäriseura Duodecim Osteoporoosi: Käypä hoito -suositus, 2014 (viitattu maaliskuussa 2017). www.käypähoito.fi.
Tsoledronihappo = ei suositeltava, tarkista vasta-aineet, jos harkitset = seuranta tärkeää = hyvä valinta hoidonaikainen rasitusmurtumaepäily munuaisten vajaatoiminta hypokalsemia huono suuhygienia Glukokortikoidihoitoon liittyvä osteoporoosi monisairas osteoporoosipotilas lonkkamurtumapotilaalle komplianssiongelmaiselle Suomalainen Lääkäriseura Duodecim Osteoporoosi: Käypä hoito -suositus, 2014 (viitattu maaliskuussa 2017). www.käypähoito.fi.
Murtuman estosta lonkkamurtuman jälkeen The Effect of Once Yearly Zoledronic Acid 5 mg on New Fractures and Mortality After Hip Fracture: The HORIZON- Recurrent Fracture Trial Lyles KW, Colón-Emeric CS, Magaziner JS, et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med. 2007. [e-publication 10.1056/NEJMoa074941 at www.nejm.org]
Potilaat 2127 naista ja miestä (noin 25%); 50 vuotta täyttäneitä 75 vuotta täyttäneitä noin 55% Kaikilla tuore kirurgisesti korjattu lonkkamurtuma Satunnaistettiin saamaan lumelääkettä tai 5 mg tsoledronihappoa kerran vuodessa laskimonsisäisenä infuusiona Hoito alkoi 90 päivän kuluessa murtuman leikkaushoidosta Kaikki saivat kalsiumia ja D-vitamiinia 23 maasta
Päätetapahtuma Mikä tahansa uusi murtuma o tutkimus keskeytettiin kun 211 murtumaa oli havaittu; tutkimussuunnitelman mukaisesti tällöin pitäisi olla 35 %:n ero lumelääkkeen ja aktiivihoidon välillä
Tsoledronaatti 5 mg vähensi kliinisen murtuman riskiä 35 % Cumulative Incidence (%) No. at Risk 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Hazard ratio, 0.65 (95% CI, 0.50 0.84) P =.0012 Absolute Risk Reduction, 5.3% 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Month ZOL 5 mg (n = 1065) Placebo (n = 1062) ZOL 5 mg 1065 1013 950 895 762 628 473 316 212 129 Placebo 1062 1010 947 884 742 611 443 305 190 119 35% Lyles KW, et al. N Engl J Med. 2007;357:1799-809.
Tsoledronaatti 5 mg vähensi seuraavan murtuman riskiä Placebo ZOL 5 mg 20 18 35%* (16%, 50%) 27% (2%, 45%) 46% (8%, 68%) 30% NS (-2%, 59%) Event Rate (%) 16 14 12 10 8 6 4 2 13.9% (139/1062) 8.6% (92/1065) 10.7% (107/1062) 7.6% (79/1065) 3.8% (39/1062) 1.7% (21/1065) 3.5% (33/1062) 2.0% (23/1065) 0 Clinical Fractures Non-Vertebral Fractures Clinical Vertebral Fractures Hip Fractures *P =.0012; P =.0338; P =.0210, relative risk reduction vs placebo; NS = not significant. Values above bars are cumulative event rates based on Kaplan-Meier estimates at Month 24. Lyles KW, et al. N Engl J Med. 2007;357:1799-809.
Design: Infuusioiden määrä tutkimuksessa 100 Zol N= 1054 Placebo N= 1057 Safety Population (%) 80 60 40 20 71 70 31 30 0 1 2 3 4 > 4 3 Total number of infusions
Turvallisuus: Kuolemat ja hoidon/tutkimuksen keskeytykset ZOL 5 mg (n = 1054) n (%) Placebo (n = 1057) n (%) Kuolemat 101 (9.6) 141 (13.3) Keskeytykset Haitta, tutkimuslääkekeskeytys 56 (5.3) 50 (4.7) Haitta, tutkimuskeskeytys 21 (2.0) 18 (1.7) Lab. poikkeavuus, tutkimuskesk. 3 (0.3) 3 (0.3)
Tsoledronaatti 5 mg vähensi kuoleman riskiä of 28% Cumulative Incidence (%) 18 Hazard ratio, 0.72 (95% CI, 0.56 0.93) 16 P =.0117 14 Absolute Risk Reduction, 3.7% 12 10 8 6 4 2 0 ZOL 5 mg (n = 1054) Placebo (n = 1057) 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 No. at Risk Month ZOL 5 mg 1054 1029 987 943 806 674 507 348 237 144 Placebo 1057 1028 993 945 804 681 511 364 236 149 28% Lyles KW, et al. N Engl J Med. 2007;357:1799-809.
Osteoporoosin lääkehoito Näyttö murtuman estosta Clinical guideline for prevention and treatment for osteoporosis, päivitys 1/2016 Lääkehoito Nikamamurtuma Nikaman ulkopuolinen murtuma Lonkkamurtuma Alendronaatti A A A Ibandronaatti A A (post hoc) Ei näyttöä Risedronaatti A A A Tsoledronaatti A A A Denosumabi A A A Teriparatidi A A Ei näyttöä Hormonikorvaushoito A A A
Denosumabi = ei suositeltava, tarkista vasta-aineet, jos harkitset = seuranta tärkeää = hyvä valinta hoidonaikainen rasitusmurtumaepäily hypokalsemia vaikeat ihoinfektiot huono suuhygienia, hammasimplantti monisairas osteoporoosipotilas ruoansulatuskanavan tauti munuaisten vajaatoiminta komplianssiongelmaisella Suomalainen Lääkäriseura Duodecim Osteoporoosi: Käypä hoito -suositus, 2014 (viitattu maaliskuussa 2017). www.käypähoito.fi.
Denosumabi pienentää merkitsevästi kaikkien osteoporoottisten murtumien riskiä Vaiheen 3 FREEDOM-tutkimus, n=7808, 3 vuotta Ilmaantuvuus kolmen vuoden kohdalla (%) (% 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 RR = 68 % P < 0.001 7.2% 2.3% Uudet nikamamurtumat Kliiniset nikamamurtumat vähenivät 69 % RR = 20 % P = 0.01 8.0% 6.5% Muut kuin nikamamurtumat Naisilla, joiden reisiluun kaulan T-luku oli lähtötilanteessa < -2,5, muut kuin nikamamurtumat vähenivät 35 % RR = 40 % P = 0.04 1.2% Lume 0.7% Lonkkamurtumat Yli 75-vuotiaiden naisten lonkkamurtumat vähenivät 62 % Denosumabi RR = risk reduction Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361:756-765.
Luun hajoitusta estävien lääkkeiden harvinaiset haitat
Luun uudismuodostus ja lääkkeet Rachner et al Lancet 2011
Leukaluun osteonekroosi Vähintään 8 viikkoa limakalvosta paljaana ollut luuvaurio Harvinainen haitta osteoporoosin hoidossa erityisesti syövän ja myelooman hoidossa suurilla annoksilla altistaa: huono suuhygienia, hampaiden infektiot, suun alueelle kohdistuneet kirurgiset toimenpiteet Kuvat: Katsaus/Bisfosfonaattilääkitykseen liittyvä leukojen osteonekroosi Nurmenniemi, Hannonen, Tuovinen Duodecim 2007;123:2443-8 Osteoporoosi: Käypä hoito -suositus, 2014 (viitattu maaliskuussa 2017). www.käypähoito.fi.
Epätyypilliset reisiluun murtumat Poikittainen, lyhyt tai vino murtuma Ennen murtumaa koettua kipua Potilaat on ohjeistettava ilmoittamaan kaikista mahdollisista bisfosfonaatti- ja denosumabihoidon aikana ilmenevistä reisi-, lonkka- tai nivelkivuista ja tällaisista oireista kertovat potilaat on tutkittava mahdollisen reisiluun epätyypillisen murtuman varalta. Muistuttavat rasitusmurtumaa Hoidettaessa 1000 naista 3 vuotta bisfosfonaatilla estetään 100 murtumaa ja aiheutetaan hypoteettisesti 1 epätyypillinen reisiluun murtuma * Osteoporoosi: Käypä hoito -suositus, 2014 (viitattu maaliskuussa 2017). www.käypähoito.fi. * Black DM ym. N Engl J Med. 2010;362:1761-71.
Lonkkamurtuma lisää kuoleman riskiä: murtuman jälkeinen kuolleisuus on samaa luokkaa kuin sydän- ja verisuonitautien aiheuttama Lonkkamurtuma- ja aivohalvauspotilaiden 180 vrk:n sekä sepelvaltimotautikohtauspotilaiden 90 vrk:n kuolleisuus Suomessa 2001-2014 (%). Perfect -hanke, Terveyden ja hyvinvoinnin laitos, https://www.thl.fi/sv/tutkimus-ja-asiantuntijatyo/hankkeet-ja-ohjelmat/perfect. Viitattu maaliskuussa 2017.
Nykytila murtuman jälkeen Vain pieni osa lonkkamurtuman saaneista potilaista saa osteoporoosihoitoa murtuman jälkeen Suomessa lonkkamurtumapotilaista naisista 25 %, miehistä 10 % saa osteoporoosihoitoa murtuman jälkeen Murtuman jälkeinen osteoporoosihoito vähentää kuolemanvaaraa Peterson MB ym. Injury 2006;37:705-11. Gullberg B ym. Osteoporos. Int. 1997;7:407-413. Ross PD ym. J Clin. Epidemiol. 1994;47:231-239. Kaukonen ym. Arch. Gerontol. Geriatr. 2011;52(2):185-9. Nurmi-Lüthje ym. J Bone Miner. Res. 2011;26(8):1845-53.
Lääkehoito lonkkamurtumapotilaan sekundaaripreventiossa Riittävä D-vitamiinilisä (pitoisuus!) yhdessä kalsiumin (1g) kanssa o Aloitetaan heti Lääkehoito vähentää murtumariskiä sekundaaripreventiossa o o Harkittava aina jos potilas saavuttaa itsenäisen liikuntakyvyn Sisätautilääkärin konsultaatio tarvittaessa (sekundaarisen syyn poissulku, lääkevalinta)
Kiitos
Luun rakenne Kortikaalinen luu eli kuoriluu Putkiluun tiivis kuori 80 % luumassasta 20 % aineenvaihdunnasta Uusiutuminen noin 2-3 % / v Lujuus / liikunta Trabekulaarinen luu eli hohkaluu Putkiluun sisällä luupalkkien verkosto 20 % luumassasta 80 % aineenvaihdunnasta Uusiutuminen noin 10 % / v Elastisuus Haversian systeemi Reisiluu Nikama Hohkaluu Kuoriluu Luukalvo (periosteum) Mukaeltu Dempster DW. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 6th ed. 2006;7-11.
Murtuman riski pienenee 12 % D-vitamiini 800 IU(20ug) + Ca 1200 mg:lla Meta-analyysi - 29 tutkimusta - 63 897 potilasta - 67.8 v D-vitamiinipitoisuuksia ei useinkaan tiedossa Tang et al Lancet 2007; 370: 657-66
Laitospotilaat hyötyivät kotona asuvia enemmän Niukasti kalsiumia ravinnosta saavat hyötyivät eniten Ikä tärkeä tekijä yli 80-vuotiaat hyötyivät eniten (RR 0.76) Tang et al Lancet 2007; 370: 657-66