VALMISTEYHTEENVETO. Yksi tabletti sisältää 70 mg alendronihappoa (vastaten 91,363 mg natriumalendronaattitrihydraattia).

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Alendronat Pfizer 70 mg tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 70 mg alendronihappoa (vastaten 91,363 mg natriumalendronaattitrihydraattia). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti. Valkoinen tai lähes valkoinen, soikea, kaksoiskupera, päällystämätön tabletti, jonka toisella puolella on merkintä F ja toisella puolella KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Postmenopausaalisen osteoporoosin hoito. Alendronihappo vähentää nikama- ja lonkkamurtumien vaaraa. 4.2 Annostus ja antotapa Suositeltu annos on yksi 70 mg:n tabletti kerran viikossa. Alendronihapon riittävän imeytymisen varmistaminen: Alendronat Pfizer -tabletti on otettava vähintään 30 minuuttia ennen päivän ensimmäisen ruoan, juoman tai muun lääkevalmisteen nauttimista pelkän veden kera. Muut juomat (myös kivennäisvesi), ruoka ja tietyt lääkevalmisteet voivat heikentää alendronihapon imeytymistä (ks. kohta 4.5). Seuraavia ohjeita on noudatettava, jotta lääkkeen kulkeutuminen mahalaukkuun helpottuu ja paikallisen ärsytyksen ja ruokatorven ärsytyksen/haittavaikutusten riski vähenee (ks. kohta 4.4): - Alendronat Pfizer -tabletti otetaan täyden vesilasillisen kanssa (vähintään 200 ml) aamulla vuoteesta nousun jälkeen. - Alendronat Pfizer -tabletti on nieltävä kokonaisena. Sitä ei saa murskata eikä pureskella eikä sen saa antaa liueta suussa, koska se voi aiheuttaa suun ja nielun haavaumia. - Potilas ei saa asettua makuulle ennen päivän ensimmäistä ruokailua, joka saa tapahtua aikaisintaan 30 minuutin kuluttua tabletin ottamisesta. - Potilas ei saa asettua makuulle ennen kuin Alendronat Pfizer -tabletin ottamisesta on kulunut vähintään 30 minuuttia. - Alendronat Pfizer -tablettia ei saa ottaa nukkumaan mentäessä tai aamulla ennen vuoteesta nousemista. Potilaan on otettava kalsium- ja D-vitamiinilisää, ellei hän saa niitä riittävästi ravinnosta (ks. kohta 4.4).

2 Iäkkäät potilaat: Kliinisissä tutkimuksissa ikä ei vaikuttanut alendronihapon tehoon tai turvallisuuteen. Annostusta ei siis tarvitse muuttaa iäkkäitä potilaita hoidettaessa. Munuaisten vajaatoiminta: Annostusta ei tarvitse muuttaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilta potilailta, joiden glomerulusfiltraatio (GFR) on >35 ml/min. Alendronat Pfizer -tabletteja ei suositella potilaille, joiden glomerulusfiltaario on <35 ml/min, koska käyttökokemukset puuttuvat. Lapset (alle 18-vuotiaat): Alendronihappotutkimuksia on tehty pienelle määrälle alle 18-vuotiaita potilaita, joilla on osteogenesis imperfecta. Tuloksia ei ole kuitenkaan riittävästi tukemaan valmisteen käyttöä lapsille. Alendronat Pfizer 70 mg tabletteja ei ole tutkittu glukokortikoidien aiheuttaman osteoporoosin hoidossa. 4.3 Vasta-aiheet - Yliherkkyys alendronihapolle tai apuaineelle. - Ruokatorven poikkeavuudet ja muut tekijät, jotka heikentävät ruokatorven tyhjenemistä, kuten striktuurat tai akalasia. - Kykenemättömyys seistä tai istua pystyasennossa vähintään 30 minuutin ajan. - Hypokalsemia. - Ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Alendronihappo voi aiheuttaa paikallista ärsytystä ruoansulatuskanavan yläosan limakalvoissa. Alendronihapon käytössä potilaalle, jolla on aktiivinen maha-suolikanavan yläosan sairaus, kuten nielemishäiriö, ruokatorven sairaus, gastriitti, duodeniitti tai ulkustauti, ja potilaalle, jolla on ollut vaikea ruoansulatuskanavan sairaus viimeksi kuluneen vuoden aikana, kuten mahahaava, aktiivinen ruoansulatuskanavan verenvuoto tai ylemmän ruoansulatuskanavan leikkaus mahaportin laajennusleikkausta lukuun ottamatta, on noudatettava varovaisuutta, koska alendronihappo voi pahentaa näitä aiemmin todettuja sairauksia (ks. kohta 4.3). Alendronihapon hyötyjä ja mahdollisia riskejä on harkittava potilaskohtaisesti määrättäessä lääkettä potilaalle, jolla on diagnosoitu Barrettin oireyhtymä. Alendronihappohoitoa saaneilla potilailla on ilmoitettu esiintyneen ruokatorveen kohdistuvia haittavaikutuksia (joskus vaikeita ja sairaalahoitoa vaativia), kuten ruokatorvitulehduksia, ruokatorven haavaumia ja ruokatorven syöpymää, joita on harvoin seurannut ruokatorven striktuura. Siksi lääkärin on kiinnitettävä huomiota merkkeihin ja oireisiin, jotka viittaavat mahdollisesti ruokatorveen kohdistuviin haittavaikutuksiin. Potilasta on neuvottava lopettamaan alendronihappohoito ja hakeutumaan lääkäriin, jos hänellä ilmenee ruokatorven ärsytyksen oireita, kuten nielemishäiriöitä, nielemiskipua, kipua rintalastan takana tai uudentyyppistä tai voimistunutta närästystä. Vaikeiden ruokatorveen kohdistuvien haittavaikutusten riski näyttää olevan suurempi niillä potilailla, jotka eivät käytä alendronihappoa ohjeen mukaisesti ja/tai jatkavat alendronihapon käyttämistä sen jälkeen, kun heille on kehittynyt ruokatorven ärsytykseen viittaavia oireita. On erittäin tärkeää, että potilaalle annetaan täydelliset ohjeet siitä, miten lääke pitää ottaa, ja että potilas myös ymmärtää ne täysin (ks. kohta 4.2). Potilaalle on kerrottava, että ruokatorveen kohdistuvien haittojen riski on suurempi, jos näitä ohjeita ei noudateta. Lääkkeen markkinoille tulon jälkeen on harvinaisena ilmoitettu maha- ja pohjukaissuolihaavatapauksia, vaikka laajoissa kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu riskin suurenemista. Osa näistä tapauksista oli vaikeita ja niihin liittyi komplikaatioita.

3 Jos potilas unohtaa ottaa yhden Alendronat Pfizer -tabletin, häntä on neuvottava ottamaan yksi tabletti seuraavana aamuna sen jälkeen, kun hän on huomannut asian. Kahta tablettia ei saa ottaa samana päivänä, vaan hoitoa jatketaan alkuperäisen annostusohjeen mukaan ottamalla yksi tabletti kerran viikossa valittuna päivänä. Alendronihappoa ei suositella munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille, joiden glomerulusfiltraatio (GFR) on <35 ml/min (ks. kohta 4.2). Estrogeenin puutoksen ja ikääntymisen lisäksi myös muut osteoporoosin syyt on otettava huomioon. Hypokalsemia on hoidettava ennen alendronihappohoidon aloittamista (ks. kohta 4.3). Muut mineraaliaineenvaihdunnan häiriöt (kuten D-vitamiinin puutos ja lisäkilpirauhasen vajaatoiminta) on myös hoidettava tehokkaasti ennen alendronihappohoidon aloittamista. Potilailla, joilla ilmenee tällaisia häiriöitä, seerumin kalsiumpitoisuutta ja hypokalsemian oireita on seurattava alendronihappohoidon aikana. Koska alendronihapolla on luiden mineraalitiheyttä lisäävä vaikutus, seerumin kalsiumin ja fosfaatin määrät voivat vähentyä erityisesti glukokortikoideja käyttävillä potilailla, joilla kalsiumin imeytyminen saattaa olla heikentynyt. Tämä on yleensä vähäistä ja oireetonta. Oireista hypokalsemiaa on kuitenkin raportoitu harvoin. Jotkut tapauksista ovat olleet vaikeita ja usein ilmenneet potilailla, joilla on ollut muita altistavia tekijöitä (esim. lisäkilpirauhasen vajaatoiminta, D-vitamiinin puutos tai kalsiumin imeytymishäiriö). Riittävä kalsiumin ja D-vitamiinin saanti on erityisen tärkeää glukokortikoideja saavien potilaiden osalta. Leuan osteonekroosia, joka tavallisesti liittyy hampaanpoistoon ja/tai paikalliseen infektioon (mukaan lukien osteomyeliitti), on ilmoitettu esiintyneen syöpäpotilailla, joiden hoito-ohjelmaan kuului pääasiassa laskimoon annettuja bisfosfonaatteja. Monet näistä potilaista saivat myös kemoterapiaa ja kortikosteroideja. Leuan osteonekroosia on ilmoitettu esiintyneen myös suun kautta annettavia bisfosfonaatteja saaneilla osteoporoosipotilailla. Hampaiden tarkastusta ja asianmukaista ehkäisevää hammashoitoa on harkittava ennen bisfosfonaattihoitoa, jos potilaalla on muita samanaikaisia riskitekijöitä (esim. syöpä, kemoterapia, sädehoito, kortikosteroidihoito, huono suuhygienia, periodontaalinen sairaus, tupakointi). Hoidon aikana näiden potilaiden on vältettävä invasiivisia hampaiden hoitotoimenpiteitä, jos mahdollista. Jos potilaalle on kehittynyt leuan osteonekroosi bisfosfonaattihoidon aikana, hammaskirurgia saattaa pahentaa hänen tilaansa. Ei ole tietoa, vähentääkö bisfosfonaattihoidon keskeytys leuan osteonekroosiriskiä potilailta, joiden tila vaatii hammashoitoa. Hoitavan lääkärin tekemän kliinisen arvion on ohjattava kunkin potilaan hoitosuunnitelmaa, ja tämän on perustuttava yksilöllisten riskien ja hyötyjen arviointiin. Bisfosfonaatteja käyttävillä potilailla on raportoitu esiintyneen luusto-, nivel- ja/tai lihaskipua. Lääkevalmisteiden markkinoille tulon jälkeisen kokemuksen perusteella nämä oireet ovat harvoin olleet vaikeita ja/tai toimintakykyä haittaavia (ks. kohta 4.8). Oireiden ilmaantumista edeltävä aika vaihteli yhdestä päivästä useisiin kuukausiin hoidon aloittamisesta. Useimpien potilaiden oireet lievenivät hoidon lopettamisen jälkeen. Osalla potilaista oireet palasivat, kun hoito aloitettiin uudelleen joko samalla tai toisella bisfosfonaattivalmisteella. Reisiluun varren proksimaalisia rasitusmurtumia (marssimurtumia) on raportoitu pitkäaikaista alendronihappohoitoa saaneilta potilailta (aika ensimmäisten oireiden ilmaantumiseen oli suurimmassa osassa tapauksista 18 kk 10 v). Murtumat ilmaantuivat minimaalisen trauman jälkeen tai ilman traumaa. Osalla potilaista oli reisikipua, johon liittyi usein rasitusmurtumaan viittaavia piirteitä, viikkoja tai kuukausia ennen varsinaisten reisiluun murtumamuutosten ilmaantumista. Murtumat olivat usein molemminpuolisia, ja siksi toinenkin reisi on tutkittava bisfosfonaattihoitoa saaneilta potilailta, jotka ovat saaneet reisiluun varren murtuman. Murtumien ilmoitettiin myös paranevan huonosti. Bisfosfonaattihoidon keskeyttäminen on

4 suositeltavaa potilaille, joilta havaitaan rasitusmurtumia. Hoidon keskeyttämisen tarpeellisuutta arvioitaessa on kuitenkin huomioitava potilaan terveydentila, ja päätöksen on perustuttava yksilölliseen hyöty/riskiarvioon. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset On todennäköistä, että ruoka ja juomat (myös kivennäisvesi), kalsiumlisät, antasidit sekä tietyt muut suun kautta otettavat lääkkeet vaikuttavat alendronihapon imeytymiseen, jos ne otetaan samanaikaisesti alendronihapon kanssa. Tämän vuoksi potilaan on odotettava vähintään 30 minuuttia alendronihapon ottamisen jälkeen ennen muiden suun kautta otettavien lääkkeiden ottamista (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Muita kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia ei odoteta esiintyvän. Kliinisissä tutkimuksissa jotkut potilaat saivat estrogeenia (emättimen, ihon tai suun kautta) alendronihappohoidon aikana. Mitään yhteiskäytöstä aiheutuvia haittavaikutuksia ei todettu. Koska tulehduskipulääkkeiden (NSAID:ien) käyttöön liittyy maha-suolikanavan ärsytystä, niiden samanaikaisessa käytössä alendronihapon kanssa on noudatettava varovaisuutta. Vaikka erityisiä yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty, alendronihappoa on käytetty kliinisissä tutkimuksissa samanaikaisesti useiden yleisesti käytettyjen lääkevalmisteiden kanssa eikä kliinisiä yhteisvaikutuksia ole havaittu. 4.6 Raskaus ja imetys Käyttö raskauden aikana Alendronihapon käytöstä raskaana oleville naisille ei ole riittävästi tietoa. Eläintutkimuksissa ei ole saatu viitteitä alendronihapon suorista haitallisista vaikutuksista raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen tai syntymän jälkeiseen kehitykseen. Tiineille rotille annettu alendronihappo aiheutti hypokalsemiaan liittyviä synnytyshäiriöitä (ks. kohta 5.3). Käyttöaiheen mukaisesti alendronihappoa ei saa käyttää raskauden aikana. Käyttö imetyksen aikana Ei tiedetä, erittyykö alendronihappo rintamaitoon ihmisillä. Käyttöaiheen mukaisesti imettävät äidit eivät saa käyttää alendronihappoa. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Tietyt alendronihapon käytön yhteydessä ilmoitetut haittavaikutukset voivat kuitenkin vaikuttaa joidenkin potilaiden kykyyn ajaa tai käyttää koneita. Yksilöllinen vaste alendronihapolle voi vaihdella (ks. kohta 4.8). 4.8 Haittavaikutukset Osteoporoosia sairastavilla vaihdevuodet ohittaneilla naisilla tehdyssä vuoden mittaisessa tutkimuksessa alendronihapon kokonaisturvallisuusprofiili oli samankaltainen annostuksilla 70 mg kerran viikossa (n=519) ja 10 mg/vrk (n=370). Kahdessa asetelmaltaan lähes samanlaisessa vaihdevuodet ohittaneille naisille tehdyssä kolmen vuoden mittaisessa tutkimuksessa (alendronihappo 10 mg: n=196; lumelääke: n=397) alendronihapon kokonaisturvallisuusprofiili 10 mg/vrk annosteltuna oli samankaltainen kuin lumelääkkeen. Tutkijan arvion perusteella tutkimuslääkkeeseen mahdollisesti, todennäköisesti tai varmasti liittyvät haittavaikutukset on sisällytetty alla olevaan taulukkoon, jos niiden esiintyvyys oli 1 % jossakin vuoden mittaisen tutkimuksen hoitoryhmässä tai jos niiden esiintyvyys oli 1 % kolmen vuoden mittaisissa tutkimuksissa alendronihappoa 10 mg/vrk saaneilla potilailla ja suurempi kuin lumelääkeryhmässä:

5 Vuoden mittainen tutkimus Kolmen vuoden mittainen tutkimus 70 mg alendronihappoa 10 mg alendronihappoa 10 mg alendronihappoa Lumelääke (n=397) kerran viikossa (n=519) vuorokaudessa (n=370) vuorokaudessa (n=196) % % % % Ruoansulatuselimistö Vatsakipu 3,7 3,0 6,6 4,8 Dyspepsia 2,7 2,2 3,6 3,5 Happamat röyhtäisyt 1,9 2,4 2,0 4,3 Pahoinvointi 1,9 2,4 3,6 4,0 Vatsan 1,0 1,4 1,0 0,8 pingottuneisuus Ummetus 0,8 1,6 3,1 1,8 Ripuli 0,6 0,5 3,1 1,8 Nielemishäiriöt 0,4 0,5 1,0 0,0 Ilmavaivat 0,4 1,6 2,6 0,5 Gastriitti 0,2 1,1 0,5 1,3 Mahahaava 0,0 1,1 0,0 0,0 Ruokatorven 0,0 0,0 1,5 0,0 haavauma Luusto, lihakset ja sidekudos Lihasten ja luuston 2,9 3,2 4,1 2,5 (luiden, lihasten tai nivelten) kivut Lihaskouristukset 0,2 1,1 0,0 1,0 Hermosto Päänsärky 0,4 0,3 2,6 1,5 Kliinisissä tutkimuksissa ja/tai kliinisessä käytössä markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu myös seuraavia haittavaikutuksia: [Yleinen ( 1/100, <1/10), Melko harvinainen ( 1/1 000, <1/100), Harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000), Hyvin harvinainen (<1/10 000), Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)] Immuunijärjestelmä Harvinaiset: yliherkkyysreaktiot, mukaan lukien nokkosihottuma ja angioedeema. Aineenvaihdunta ja ravitsemus Harvinaiset: symptomaattinen hypokalsemia usein potilailla, joilla on ollut muita altistavia tekijöitä (ks. kohta 4.4). Hermosto Yleiset: päänsärky. Silmät Harvinaiset: uveiitti, skleriitti, episkleriitti. Ruoansulatuselimistö Yleiset: vatsakivut, dyspepsia, ummetus, ripuli, ilmavaivat, ruokatorven haavaumat*, nielemishäiriöt*, vatsan pingottuneisuus, happamat röyhtäykset. Melko harvinaiset: pahoinvointi, oksentelu, mahatulehdus, ruokatorvitulehdus*, ruokatorven syöpymä*, veriripuli. Harvinaiset: ruokatorven striktuura*, suun ja nielun haavaumat*, ylemmän ruoansulatuskanavan perforaatiot, haavaumat, verenvuoto (ks. kohta 4.4).

6 *ks. kohdat 4.2 ja 4.4. Iho ja ihonalainen kudos Melko harvinaiset: ihottuma, kutina, eryteema. Harvinaiset: valoyliherkkyyteen liittyvä ihottuma. Hyvin harvinaiset ja yksittäistapaukset: yksittäisinä tapauksina on ilmoitettu vaikeita ihoreaktioita, kuten Stevens-Johnsonin oireyhtymää ja toksista epidermaalista nekrolyysiä. Luusto, lihakset ja sidekudos Yleiset: luusto-, lihas- ja nivelkipu. Harvinaiset: Leuan osteonekroosia on raportoitu esiintyneen bisfosfonaattihoitoa saaneilla potilailla. Pääosa tapauksista koskee syöpäpotilaita, mutta joitakin tapauksia on raportoitu myös osteoporoosin vuoksi hoidettavilta potilailta. Leuan osteonekroosi liittyy yleensä hampaanpoistoon ja/tai paikalliseen infektioon (mukaan lukien osteomyeliitti). Riskitekijöitä ovat myös syöpädiagnoosi, solunsalpaaja-, säde- tai kortikosteroidihoito sekä huono suuhygienia ja tupakointi, vaikea luusto-, lihas- ja nivelkipu (ks. kohta 4.4). Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Harvinaiset: ohimenevät, akuuttivaiheen vasteen kaltaiset oireet (lihaskipu, huonovointisuus ja harvoin kuume) tyypillisesti hoidon aloitusvaiheessa. Valmisteen markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu seuraavia haittavaikutuksia (esiintymistiheys tuntematon): Hermosto: heitehuimaus, makuhäiriö. Kuulo ja tasapainoelin: kiertohuimaus. Iho ja ihonalainen kudos: hiustenlähtö. Luusto, lihakset ja sidekudos: nivelturvotus, reisiluun varren proksimaaliosan rasitusmurtumat (ks. kohta 4.4). Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat: voimattomuus, perifeerinen edeema. Tutkimukset Kliinisissä tutkimuksissa havaittiin oireetonta, lievää ja ohimenevää seerumin kalsiumpitoisuuden pienenemistä noin 18 %:lla ja fosfaattipitoisuuden pienenemistä noin 10 %:lla potilaista, jotka saivat alendronihappoa 10 mg/vrk. Vastaavasti lumelääkettä saaneista potilaista näitä muutoksia todettiin 12 %:lla ja 3 %:lla. Seerumin kalsiumpitoisuuden pienenemistä tasolle <8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) ja fosfaattipitoisuuden pienenemistä tasolle 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) ilmaantui kuitenkin yhtä paljon molemmissa ryhmissä. 4.9 Yliannostus Suun kautta otettu liika-annos voi aiheuttaa hypokalsemiaa, hypofosfatemiaa ja haittavaikutuksia ruoansulatuskanavan yläosassa, kuten vatsavaivoja, närästystä, esofagiittia, gastriittia tai haavaumia. Alendronihapon yliannostuksen hoidosta ei ole erityisohjeita. Potilaalle on annettava maitoa tai antasidia alendronihapon sitomiseksi. Ruokatorven ärsytyksen vaaran vuoksi potilasta ei saa oksennuttaa ja potilaan on oltava pystyasennossa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Luutautien hoitoon käytettävä bisfosfonaatti ATC-koodi: M05BA04 Alendronat Pfizer -tablettien vaikuttava aine, alendronihappo, on bisfosfonaatti, joka estää osteoklastien aikaansaamaa luun resorptiota vaikuttamatta suoraan luunmuodostukseen. Prekliinisissä tutkimuksissa

7 alendronihapon on todettu hakeutuvan aktiivisiin resorptiokohtiin. Se estää osteoklastien toimintaa mutta ei vaikuta osteoklastien aktivoitumiseen ja kiinnittymiseen. Alendronihappohoidon aikana muodostuu normaalia luuta. Postmenopausaalisen osteoporoosin hoito Osteoporoosi määritellään tilana, jossa selkärangan tai lonkan mineraalitiheys (BMD) on 2,5 keskihajontayksikköä alle normaalin nuoren väestön keskiarvon, tai aikaisempana luiden haurastumisesta johtuvana murtumana, riippumatta luuntiheydestä. Alendronihapon terapeuttinen ekvivalenssi annostuksella 70 mg kerran viikossa (n=519) ja 10 mg/vrk (n=370) osoitettiin osteoporoosia sairastavilla vaihdevuodet ohittaneilla naisilla vuoden mittaisessa monikeskustutkimuksessa. Vuoden hoidon jälkeen lannerangan mineraalitiheys oli lisääntynyt lähtötilanteeseen verrattuna keskimäärin 5,1 % (95 % CI: 4,8 5,4 %) annoksella 70 mg kerran viikossa ja 5,4 % (95 CI: 5,0 5,8 %) annoksella 10 mg/vrk. Reisiluun kaulan mineraalitiheys oli lisääntynyt keskimäärin 2,3 % annoksella 70 mg kerran viikossa ja keskimäärin 2,9 % annoksella 10 mg/vrk, ja lonkan kokonaismineraalitiheys oli lisääntynyt keskimäärin 2,9 % annoksella 70 mg kerran viikossa ja keskimäärin 3,1 % annoksella 10 mg/vrk. Ryhmät eivät poikenneet toisistaan myöskään muiden luustokohtien mineraalitiheyden lisääntymisen suhteen. Alendronihapon vaikutusta luuntiheyteen ja murtumien ilmaantuvuuteen vaihdevuodet ohittaneilla naisilla on selvitetty kahdessa asetelmaltaan samanlaisessa alkuvaiheen tehoa selvittävässä tutkimuksessa (n=994) sekä FIT (Fracture Intervention Trial) -tutkimuksessa (n=6 459). Alkuvaiheen tehoa selvittävissä tutkimuksissa luun mineraalitiheys lisääntyi keskimäärin 8,8 % selkärangassa, 5,9 % reisiluun kaulassa ja 7,8 % reisiluun sarvennoisessa kolmen vuoden hoidon aikana potilailla, jotka saivat alendronihappoa 10 mg/vrk, verrattuna plaseboa saaneisiin potilaisiin. Myös luuston kokonaismineraalitiheys lisääntyi merkitsevästi. Yhden tai useamman nikamamurtuman esiintyvyys oli 48 % pienempi alendronihappohoitoa saaneilla potilailla verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin (3,2 % alendronihapporyhmässä vs. 6,2 % lumelääkeryhmässä). Näiden tutkimusten kaksivuotisessa jatkoseurannassa luun mineraalitiheys selkärangassa ja reisiluun sarvennoisessa lisääntyi edelleen. Reisiluun kaulan mineraalitiheys ja luuston kokonaismineraalitiheys säilyivät ennallaan. FIT-tutkimus koostui kahdesta lumekontrolloidusta tutkimuksesta, joissa potilaat saivat alendronihappoa päivittäin (5 mg/vrk kahden vuoden ajan sekä 10 mg/vrk yhden tai kahden lisävuoden ajan): FIT 1: Kolmen vuoden mittainen tutkimus potilaalla, joilla oli alkutilanteessa vähintään yhden nikaman (kompressio)murtuma. Tässä tutkimuksessa kerran vuorokaudessa annettu alendronihappo vähensi yhden tai useamman uuden nikamamurtuman esiintyvyyttä 47 % (7,9 % alendronihapporyhmässä vs. 15,0 % lumelääkeryhmässä). Tutkimuksessa osoitettiin lisäksi tilastollisesti merkitsevä lonkkamurtumien väheneminen (1,1 % vs. 2,2 %, 51 %:n väheneminen). FIT 2: Neljän vuoden mittainen tutkimus potilaalla, joiden luuntiheys oli pienentynyt, mutta joilla ei ollut nikamamurtumia alkutilanteessa. Tässä tutkimuksessa osteoporoosia sairastavien naisten alaryhmän analyysissä (37 % koko tutkimusjoukosta, jolla yllämainitun määritelmän mukaan oli osteoporoosi) osoitettiin merkitsevä ero lonkkamurtumien esiintyvyydessä (1,0 % alendronihapporyhmässä vs. 2,2 % lumelääkeryhmässä, 56 %:n väheneminen) sekä yhden tai useamman nikamamurtuman esiintymisessä (2,9 % vs. 5,8 %, 50 %:n väheneminen). 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Laskimoon annettuun vertailuannokseen nähden suun kautta annetun alendronihapon suhteellinen hyötyosuus on naisilla 0,64 %, kun sitä annetaan 5 70 mg suun kautta yhden yön mittaisen paaston jälkeen kaksi tuntia ennen vakioitua aamiaista. Hyötyosuus väheni noin 0,46 prosenttiin, kun alendronihappo annettiin tunti ennen vakioitua aamiaista, ja noin 0,39 prosenttiin annettaessa alendronihappo puoli tuntia

8 ennen vakioitua aamiaista. Alendronihappo oli osteoporoositutkimuksissa tehokas, kun se annettiin vähintään 30 minuuttia ennen päivän ensimmäistä ateriaa tai juomaa. Hyötyosuus oli hyvin pieni riippumatta siitä, otettiinko alendronihappo vakioidun aamiaisen yhteydessä vai kahden tunnin kuluessa sen jälkeen. Alendronihapon ottaminen kahvin tai appelsiinimehun kanssa vähensi sen hyötyosuutta noin 60 %. Suun kautta otettu prednisoni (20 mg kolme kertaa vuorokaudessa viiden vuorokauden ajan) ei vaikuttanut merkitsevästi alendronihapon hyötyosuuteen terveillä vapaaehtoisilla (lisäys oli keskimäärin %). Jakautuminen Rotilla tehtyjen tutkimusten mukaan laskimoon annettu 1 mg/kg alendronihappoannos jakautuu ohimenevästi pehmytkudoksiin, josta se jakautuu nopeasti edelleen luukudokseen tai erittyy virtsan mukana. Ihmisellä alendronihapon keskimääräinen jakautumistilavuus vakaassa tilassa on vähintään 28 l, kun luukudosta ei oteta huomioon. Suun kautta otetun terapeuttisen annoksen jälkeen lääkkeen pitoisuus plasmassa on alle analyyttisen havaintorajan (<5 ng/ml). Ihmisellä noin 78 % plasmassa olevasta alendronihaposta on sitoutuneena proteiineihin. Biotransformaatio Alendronihapon ei ole todettu metaboloituvan eläimen tai ihmisen elimistössä. Eliminaatio Laskimoon annetun 14 C-leimatun alendronihappokerta-annoksen jälkeen noin 50 % radioaktiivisuudesta erittyi virtsan kautta 72 tunnin aikana. Ulosteista todettiin vain pieni osa radioaktiivisuudesta tai ei lainkaan radioaktiivisuutta. Munuaispuhdistuma oli 71 ml/min laskimoon annetun 10 mg:n kerta-annoksen jälkeen eikä systeeminen puhdistuma ylittänyt tasoa 200 ml/min. Laskimonsisäisen annon jälkeen pitoisuus plasmassa pieneni kuuden tunnin kuluessa yli 95 %. Koska alendronihappo vapautuu luustosta hitaasti, sen terminaalisen puoliintumisajan arvioidaan olevan ihmisellä yli 10 vuotta. Rotilla alendronihappo ei erity munuaisista samaa reittiä kuin happamat tai emäksiset aineet eikä sen siksi oleteta vaikuttavan ihmisellä muiden lääkevalmisteiden erittymiseen näiden järjestelmien kautta. Farmakokineettiset ominaisuudet potilailla Prekliinisten tutkimusten mukaan se osa lääkkeestä, joka ei keräänny luukudokseen, erittyy nopeasti virtsan mukana. Kun eläimille annettiin pitkäaikaisesti kumulatiivisia laskimonsisäisiä annoksia aina annokseen 35 mg/kg saakka, ei havaittu merkkejä luukudoksen kyllästymisestä. Vaikka kliinisiä havaintoja ei ole, on todennäköistä, että samoin kuin eläimillä myös ihmisellä alendronihapon erittyminen munuaisten kautta on hitaampaa niillä potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt. Tämän vuoksi alendronihappoa voidaan olettaa kerääntyvän luukudokseen jonkin verran enemmän, jos potilaan munuaisten toiminta on heikentynyt (ks. kohta 4.2). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Rotilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että naarasrotilla alendronihapon käyttö tiineyden aikana oli yhteydessä hypokalsemiaan liittyviin synnytyshäiriöihin. Tutkimuksissa suuria annoksia saaneiden rottien sikiöiden epätäydellinen luutuminen lisääntyi. Tämän havainnon merkitystä ihmiselle ei tiedetä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Mikrokiteinen selluloosa Maissitärkkelys

9 Natriumtärkkelysglykolaatti (tyyppi A) Povidoni (K30) Magnesiumstearaatti 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Tabletteja on saatavana PVC/Aclar-Alumiini -läpipainopakkauksissa. Pakkauskoot: 2, 4, 8, 12, 20, 30, 40, 50 tai 60 tablettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Pfizer Oy Tietokuja Helsinki 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ