VALMISTEYHTEENVETO. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Yksi tabletti sisältää 103,95 mg vedetöntä laktoosia.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Fosamax 10 mg tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 10 mg alendronihappoa (natriumtrihydraattina). Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Yksi tabletti sisältää 103,95 mg vedetöntä laktoosia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti. Valkoinen tai luonnonvalkoinen soikea tabletti, jonka toinen puoli on sileä ja toisella puolella on merkintä 936, koko 5,6 mm x 10,9 mm. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Fosamax on tarkoitettu postmenopausaalisten naisten osteoporoosin hoitoon estämään murtumia, mukaan lukien lonkkaja selkänikamamurtumat (nikamaluhistuma) miesten osteoporoosin hoitoon estämään murtumia glukokortikoidien aiheuttaman osteoporoosin hoitoon ja estoon postmenopausaalisille naisille, jotka eivät saa estrogeenihoitoa. Hoito on aiheellinen, jos glukokortikoidihoidon suunniteltu kesto on yli 12 kuukautta ja keskimääräinen annos vastaa vähintään 7,5 mg prednisonia. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Postmenopausaalisten naisten osteoporoosin hoito. Suositeltu annos on 10 mg kerran vuorokaudessa. Miesten osteoporoosin hoito. Suositeltu annos on 10 mg kerran vuorokaudessa. Glukokortikoidien aiheuttaman osteoporoosin hoito ja esto postmenopausaalisilla naisilla, jotka eivät saa estrogeenihoitoa. Suositeltu annos on 10 mg kerran vuorokaudessa. Bisfosfonaattilääkityksen optimaalista kestoa osteoporoosin hoidossa ei ole määritelty. Yksittäisen potilaan hoidon jatkamisen tarvetta on arvioitava säännöllisesti uudelleen Fosamax-hoidosta saatavien hyötyjen ja siitä mahdollisesti aiheutuvien riskien perusteella etenkin, jos hoito on jatkunut 5 vuotta tai kauemmin. Ikääntyneet potilaat Kliinisissä tutkimuksissa ikä ei vaikuttanut alendronaatin tehoon tai turvallisuuteen. Näin ollen annosta ei tarvitse muuttaa ikääntyneitä potilaita hoidettaessa. Munuaisten vajaatoiminta

2 Annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinin puhdistuma ml/min). Alendronaattia ei suositella annettavaksi potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinin puhdistuma < 35 ml/min), sillä alendronaatin käytöstä tällaisten potilaiden hoidossa ei ole kokemusta. Pediatriset potilaat Natriumalendronaatin käyttöä alle 18-vuotiaille lapsille ei suositella, koska tietoa turvallisuudesta ja tehosta liittyen pediatriseen osteoporoosiin ei ole riittävästi (ks. myös kohta 5.1). Antotapa Suun kautta. Alendronaatin riittävän imeytymisen varmistaminen: Fosamax on otettava pelkän veden kanssa vähintään 30 minuuttia ennen päivän ensimmäisen ruoan, juoman tai muun lääkkeen nauttimista. Muut juomat (myös kivennäisvesi), ruoka ja eräät lääkeaineet todennäköisesti huonontavat Fosamaxin imeytymistä (ks. kohta 4.5). Seuraavia ohjeita tulee noudattaa, jotta lääke kulkeutuu helpommin mahalaukkuun ja jotta paikallisen ja ruokatorveen kohdistuvan ärsyttävän vaikutuksen ja haittavaikutusten todennäköisyys vähenee (ks. kohta 4.4): Fosamax-tabletti tulee ottaa aamulla täyden vesilasillisen (vähintään 2 dl) kanssa vasta ylösnousun jälkeen Fosamax-tabletin saa niellä ainoastaan kokonaisena. Tablettia ei saa murskata, pureskella eikä sen saa antaa liueta suussa, koska se voi aiheuttaa suun ja nielun haavaumia potilas ei saa asettua makuulle ennen päivän ensimmäistä ruokailua eikä ruokailla ennen kuin tabletin ottamisesta on kulunut vähintään 30 minuuttia potilas ei saa asettua makuulle ennen kuin tabletin ottamisesta on kulunut vähintään 30 minuuttia Fosamaxia ei saa ottaa nukkumaan mennessä eikä aamulla ennen ylösnousua. Potilaiden tulisi ottaa kalsium- ja D-vitamiinivalmistetta, jos niitä ei saada ravinnosta riittävästi (ks. kohta 4.4). Kun Fosamaxia ja kalsiumvalmisteita käytetään samanaikaisesti, ne tulee ottaa eri aikaan (ks. kohta 4.5). 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille Ruokatorven tyhjentymistä hidastavat ruokatorven poikkeavuudet ja muut tekijät, kuten kuroutumat ja akalasia Potilaat, jotka eivät kykene seisomaan tai istumaan vähintään 30 minuutin ajan Hypokalsemia. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Ruoansulatuskanavan yläosan haittavaikutukset Alendronaatti saattaa aiheuttaa paikallista ärsytystä ruoansulatuskanavan yläosassa. Alendronaatin käytössä tulee noudattaa varovaisuutta potilailla, joilla on aktiivinen maha-suolikanavan yläosan sairaus, kuten nielemishäiriö, ruokatorven sairaus, gastriitti, duodeniitti tai ulkustauti, tai joilla on äskettäin (vuoden sisällä) ollut merkittävä maha-suolikanavan sairaus, kuten ulkustauti tai aktiivinen maha-suolikanavan verenvuoto, tai joille on tehty maha-suolikanavan yläosaan kohdistunut muu leikkaus kuin pylorusplastia, koska on mahdollista, että alendronaatti pahentaa aiemmin todettua sairautta (ks. kohta 4.3). Hoidon aloittavan lääkärin tulee harkita alendronaatin hyödyt ja mahdolliset riskit potilaskohtaisesti hoidettaessa potilaita, joilla tiedetään olevan Barrettin ruokatorvi. Alendronaattihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu esiintyneen ruokatorveen kohdistuvia haittavaikutuksia kuten ruokatorven tulehdusta, ruokatorven haavaumia ja ruokatorven eroosioita sekä

3 harvoin näiden seurauksena ruokatorven striktuuraa tai perforaatiota. Joissakin tapauksissa nämä haittavaikutukset ovat olleet vaikea-asteisia ja vaatineet sairaalahoitoa. Näin ollen lääkärin tulee kiinnittää huomiota mahdollisiin ruokatorveen kohdistuviin haittavaikutuksiin. Potilasta tulee neuvoa keskeyttämään alendronaattihoito ja hakeutumaan lääkäriin, jos hänelle ilmaantuu nielemishäiriöitä, nielemiskipua, rintalastan takaista kipua tai närästystä tai sen pahenemista. Vaikeiden ruokatorveen kohdistuvien haittavaikutusten vaara näyttää olevan suurempi potilailla, jotka eivät ota alendronaattia sisältävää valmistetta ohjeiden mukaan tai jotka jatkavat alendronaatin käyttöä sen jälkeen, kun ovat saaneet ruokatorven ärsytykseen viittaavia oireita. Näin ollen on erittäin tärkeää, että potilaalle annetaan täydelliset ohjeet siihen, miten alendronaattitabletti tulee ottaa, ja että potilas myös ymmärtää ne (ks. kohta 4.2). Potilaalle tulee kertoa, että ruokatorveen kohdistuvien haittavaikutusten vaara voi lisääntyä, jos ohjeita ei noudateta. Lääkkeen markkinoille tulon jälkeen on harvinaisena haittavaikutuksena raportoitu maha- ja pohjukaissuolihaavatapauksia, vaikka laajoissa kliinisissä tutkimuksissa ei todettu näiden haittavaikutusten lisääntymistä. Jotkut näistä tapauksista olivat vakavia ja niihin liittyi komplikaatioita. Leuan luukuolio Leuan luukuoliota, joka liittyy yleensä hampaanpoistoon ja/tai paikalliseen infektioon (mukaan lukien osteomyeliitti), on raportoitu esiintyneen syöpäpotilailla, joiden hoito-ohjelmaan kuuluu mm. ensisijaisesti laskimoon annettavia bisfosfonaatteja. Monet näistä potilaista saivat samanaikaisesti myös kemoterapiaa ja kortikosteroideja. Leuan luukuoliota on raportoitu esiintyneen myös suun kautta annettavia bisfosfonaatteja saavilla osteoporoosipotilailla. Seuraavat riskitekijät tulee huomioida arvioitaessa yksittäisen henkilön riskiä saada leuan luukuolio: bisfosfonaatin teho (suurin tsolendronihapolla), antoreitti (ks. yllä) ja kumulatiivinen annos syöpä, kemoterapia, sädehoito, kortikosteroidit, angiogeneesin estäjät, tupakointi aikaisempi hammassairaus, huono suuhygienia, periodontaalinen sairaus, invasiiviset hammastoimenpiteet ja huonosti sopivat hammasproteesit Ennen kuin oraalinen bisfosfonaattihoito aloitetaan potilaille, joilla on huono hampaiden kunto, tulee hammastutkimusta ja tarkoituksenmukaista ehkäisevää hoitoa harkita. Hoidon aikana näiden potilaiden tulee välttää invasiivisia hammaskäsittelyjä, jos mahdollista. Jos bisfosfonaattihoidon aikana potilaalle kehittyy leuan luukuolio, hammaskirurgia voi pahentaa sitä. Ei ole tietoa, vähentääkö bisfosfonaattihoidon keskeytys leuan luukuolioriskiä potilailla, joiden tila vaatii hammaskäsittelyä. Hoitavan lääkärin tekemän kliinisen arvion tulee ohjata jokaisen potilaan hoidon suunnittelua. Tämän tulee perustua yksilölliseen hyötyjen ja riskien arvioon. Bisfosfonaattihoidon aikana kaikkia potilaita tulee kannustaa huolehtimaan hyvästä suuhygieniasta, käymään säännöllisessä hampaiden tarkastuksessa ja raportoimaan kaikki suun oireet, kuten hampaiden liikkuminen, kipu tai turvotus. Lihaksiin ja luustoon liittyvä kipu Bisfosfonaatteja käyttävillä potilailla on raportoitu esiintyneen luusto-, nivel- ja/tai lihaskipua. Lääkevalmisteiden markkinoille tulon jälkeisen kokemuksen perusteella nämä oireet ovat harvoin olleet vaikeita ja/tai toimintakykyä haittaavia (ks. kohta 4.8). Oireiden ilmaantumista edeltävä aika vaihteli yhdestä päivästä useisiin kuukausiin hoidon aloittamisesta. Useimmilla potilailla oireet lievenivät hoidon lopettamisen jälkeen. Oireet palasivat, kun hoito aloitettiin uudelleen joko samalla tai toisella bisfosfonaatilla. Epätyypilliset reisiluun murtumat Epätyypillisiä subtrokanteerisia ja diafyseaalisia reisiluun murtumia on raportoitu bisfosfonaattihoidon yhteydessä, ensisijaisesti niillä potilailla, jotka ovat saaneet pitkäaikaista bisfosfonaattihoitoa osteoporoosiin. Tällaisia poikittaisia tai lyhyitä, vinoja murtumia voi ilmetä missä tahansa reisiluun pienen trokanterin alapuolen ja nivelnastan yläpuolisen alueen välissä. Näitä murtumia tapahtuu

4 yleensä hyvin pienten traumojen yhteydessä tai ilman traumaa, jotkut potilaat voivat kokea kipua reidessä tai nivusissa. Usein murtumat muistuttavat ensin rasitusmurtumia ennen kuin viikkojen ja kuukausien kuluessa ne muuttuvat täydellisiksi reisiluun murtumiksi. Murtumat saattavat olla molemminpuolisia, joten toinenkin reisiluu on tutkittava, jos bisfosfonaattihoitoa saavalla potilaalla todetaan reisiluun varsiosan murtuma. Näiden murtumien viivästynyttä paranemista on myös raportoitu. Potilailla, joilla epäillään epätyypillistä reisiluun murtumaa, tulee harkita bisfosfonaattihoidon keskeyttämistä potilaan tilan arvion ajaksi, ja keskeyttämispäätöksen on perustuttava yksilölliseen riski-hyötysuhteen arvioon. Potilaita on ohjeistettava ilmoittamaan kaikista mahdollisista bisfosfonaattihoidon aikana ilmenevistä reisi-, lonkka- tai nivuskivuista, ja tällaisista oireista kertovat potilaat on tutkittava mahdollisen reisiluun epätäydellisen murtuman varalta. Ihoreaktiot Lääkkeen markkinoille tulon jälkeen on raportoitu harvinaisia tapauksia vaikeita ihoreaktioita, mukaan lukien Stevens-Johnsonin oireyhtymä ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi. Munuaisten vajaatoiminta Alendronaattia ei suositella potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta ja kreatiniinipuhdistuma on < 35 ml/min (ks. kohta 4.2). Luun ja kivennäisaineiden metabolia Estrogeenin puutoksen ja ikääntymisen lisäksi myös muut osteoporoosin syyt on otettava huomioon. Hypokalsemia on hoidettava ennen alendronaattihoidon aloittamista (ks. kohta 4.3). Muut kivennäisaineiden metabolian häiriötä aiheuttavat tekijät (kuten D-vitamiinin puutos ja hypoparatyroidismi) on myös hoidettava tehokkaasti. Näiden potilaiden seerumin kalsiumpitoisuutta ja hypokalsemian oireita on seurattava alendronaattihoidon aikana. Koska alendronaatilla on luun mineraalia lisäävä vaikutus, seerumin kalsiumin ja fosfaatin määrät voivat vähentyä, erityisesti glukokortikoideja saavilla potilailla, joilla kalsiumin imeytyminen voi olla vähentynyt. Tämä on yleensä vähäistä ja oireetonta. Oireista hypokalsemiaa on kuitenkin raportoitu harvoin. Jotkut tapauksista ovat olleet vakavia ja esiintyneet usein potilailla, joilla on ollut muita altistavia tekijöitä (esim. hypoparatyroidismi, D-vitamiinin puutos tai kalsiumin imeytymishäiriö). Glukortikoidihoitoa saavien potilaiden riittävän kalsiumin ja D-vitamiinin saannin varmistaminen on erityisen tärkeää. Osteoporoosin hoidossa on otettava huomioon myös muut mahdolliset sekundaariset taudin syyt. Apuaineet Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosiintoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkevalmistetta. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset On todennäköistä, että kalsiumvalmisteet ja antasidit sekä muut peroraaliset lääkkeet vaikuttavat alendronaatin imeytymiseen, jos ne otetaan samanaikaisesti alendronaatin kanssa. Tämän vuoksi potilaiden on alendronaattivalmisteen ottamisen jälkeen odotettava vähintään 30 minuuttia ennen muiden lääkkeiden ottamista (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Hormonikorvaushoidon (estrogeeni progestiinihoidon kanssa tai ilman sitä) ja alendronaatin samanaikaista käyttöä postmenopausaalisilla naisilla tutkittiin kahdessa vuoden tai kaksi vuotta kestäneessä kliinisessä tutkimuksessa. Alendronaatin ja hormonikorvaushoidon yhdistelmäkäyttö lisäsi luumassaa ja vähensi luun metaboliaa enemmän kuin kumpikaan hoito yksinään. Näissä tutkimuksissa yhdistelmähoidon turvallisuus ja siedettävyys oli samanlainen kuin yksittäisiä hoitoja käytettäessä (ks.

5 kohdat 4.8 ja 5.1). Alendronaatilla ei oleteta olevan mitään muita kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia lääkevalmisteiden kanssa. Kliinisissä tutkimuksissa jotkut naiset saivat estrogeeneja (intravaginaalisesti, transdermaalisesti tai suun kautta) alendronaattihoidon aikana. Mitään yhteiskäytöstä aiheutuvia haittavaikutuksia ei todettu. Koska tulehduskipulääkkeiden (NSAID) käyttöön liittyy ruoansulatuskanavan ärsytystä, yhteiskäytössä alendronaatin kanssa tulee noudattaa varovaisuutta. Vaikka spesifisiä interaktiotutkimuksia ei ole tehty, alendronaattia on käytetty kliinisissä tutkimuksissa samanaikaisesti useiden yleisesti käytettyjen lääkevalmisteiden kanssa. Mitään kliinisiä yhteisvaikutuksia ei ole havaittu. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja alendronaatin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa on havaittu lisääntymistoksisuutta. Kun tiineille rotille annettiin alendronaattia, eläimillä todettiin hypokalsemian aiheuttamia synnytyshäiriöitä (ks. kohta 5.3). Fosamaxia ei saa käyttää raskauden aikana. Imetys Ei tiedetä, erittyvätkö alendronaatti/metaboliitit ihmisen maitoon. Vastasyntyneeseen/Imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Alendronaattia ei pidä käyttää imetyksen aikana. Hedelmällisyys Bisfosfonaatit kerääntyvät luumatriksiin, mistä ne vähitellen vapautuvat vuosien ajan. Aikuisen luustoon kerääntyneen ja näin ollen myös takaisin systeemiseen verenkiertoon vapautuvan bisfosfonaatin määrä on suoraan riippuvainen bisfosfonaattiannoksesta ja hoidon kestosta (ks. kohta 5.2). Ihmisen sikiöön kohdistuvasta riskistä ei ole tietoja. On kuitenkin olemassa teoreettinen riski sikiölle, lähinnä luustoon, kohdistuvasta haitasta, jos nainen tulee raskaaksi bisfosfonaattihoitokuurin jälkeen. Muuttujien, kuten bisfosfonaattihoidon lopettamisen ja hedelmöitymisen välisen ajan, käytetyn bisfosfonaattivalmisteen ja antotavan (laskimonsisäinen vs. oraalinen) vaikutusta riskiin ei ole tutkittu. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Fosamax-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Fosamax-valmisteen käytön yhteydessä on kuitenkin raportoitu haittavaikutuksia, jotka voivat vaikuttaa joidenkin potilaiden ajokykyyn tai kykyyn käyttää koneita. Fosamax-valmisteen vaikutukset eri potilailla voivat vaihdella (ks. kohta 4.8). 4.8 Haittavaikutukset Turvallisuusprofiilin yhteenveto Kliinisissä tutkimuksissa alendronaatti oli yleensä hyvin siedetty. Tutkimuksissa, joista osa kesti viisi vuotta, haittavaikutukset olivat tavallisesti lieviä, eivätkä yleensä vaatineet hoidon lopettamista. Postmenopausaalisten naisten osteoporoosin hoito Postmenopausaalisille osteoporoosia sairastaville naisille tehdyssä vuoden kestäneessä tutkimuksessa alendronaatin turvallisuus oli samaa luokkaa, kun sitä annettiin Fosamax 70 mg -valmisteena kerran viikossa (n = 519) tai 10 mg vuorokaudessa (n = 370). Kahdessa asetelmaltaan olennaisilta osiltaan samanlaisessa postmenopausaalisille naisille tehdyssä

6 kolme vuotta kestäneessä tutkimuksessa (alendronaatti 10 mg: n = 196; plasebo: n = 397) alendronaatin turvallisuus 10 mg kerran päivässä annosteltuna oli samaa luokkaa kuin plasebon. Seuraavassa on esitetty haittavaikutuksia, joita tutkijat pitivät mahdollisesti, todennäköisesti tai varmasti lääkkeestä johtuvina ja joita todettiin vähintään yhdellä prosentilla potilaista ainakin toisessa hoitoryhmässä vuoden kestäneessä tutkimuksessa tai joita todettiin alendronaattia 10 mg vuorokaudessa saaneista potilaista vähintään yhdellä prosentilla ja useammin kuin plaseboa saaneilla potilailla kolme vuotta kestäneissä tutkimuksissa: Yhden vuoden tutkimus Fosamax 70 mg - valmiste kerran viikossa (n = 519) % alendronaatti 10 mg/vrk (n = 370) % Kolmen vuoden tutkimukset alendronaatti 10 mg/vrk (n = 196) % plasebo (n = 397) % Ruoansulatuselimistö vatsakipu 3,7 3,0 6,6 4,8 ruoansulatushäiriöt 2,7 2,2 3,6 3,5 happamat röyhtäykset 1,9 2,4 2,0 4,3 pahoinvointi 1,9 2,4 3,6 4,0 vatsan turvotus 1,0 1,4 1,0 0,8 ummetus 0,8 1,6 3,1 1,8 ripuli 0,6 0,5 3,1 1,8 nielemishäiriöt 0,4 0,5 1,0 0,0 ilmavaivat 0,4 1,6 2,6 0,5 gastriitti 0,2 1,1 0,5 1,3 mahahaava 0,0 1,1 0,0 0,0 ruokatorven haavaumat 0,0 0,0 1,5 0,0 Luusto ja lihakset luusto-, lihas- ja nivelkivut 2,9 3,2 4,1 2,5 lihaskrampit 0,2 1,1 0,0 1,0 Hermosto päänsärky 0,4 0,3 2,6 1,5 Jatkettaessa yllämainittuja tutkimuksia kahdella vuodella (hoitoajat neljä ja viisi vuotta) alendronaatin turvallisuusprofiili 10 mg kerran päivässä otettuna oli samankaltainen kuin kolmen vuoden plasebokontrolloidun jakson aikana havaittu. Lisäksi kliinisten haittavaikutusten takia alendronaatin (10 mg kerran vuorokaudessa) käytön lopettaneiden osuus oli samaa luokkaa kuin tutkimuksen kolmena ensimmäisenä vuotena. Samanaikainen käyttö estrogeenin/hormonikorvaushoidon kanssa Kahdessa postmenopausaalisille naisille (n = 853) tehdyssä (vuoden tai kaksi vuotta kestäneessä) kliinisessä osteoporoositutkimuksessa, joissa annettiin 10 mg alendronaattia kerran päivässä yhdessä estrogeenin ja progestiinihoidon kanssa tai ilman progestiinihoitoa (n = 354), yhdistelmähoidon turvallisuus ja siedettävyys oli samanlainen kuin yksittäisten hoitojen. Miesten osteoporoosin hoito Kaksi vuotta kestäneessä plasebokontrolloidussa kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa,

7 jossa 146 miestä sai alendronaattia 10 mg kerran vuorokaudessa, valmisteen turvallisuus oli yleensä samanlainen kuin postmenopausaalisilla naisilla todettu. Glukokortikoidien aiheuttaman osteoporoosin hoito ja esto Alendronaatin vuorokausiannoksen (10 mg/vrk tai 5 mg/vrk) turvallisuus ja siedettävyys olivat yleisesti ottaen samaa luokkaa kuin plasebon kahdessa glukokortikoidihoitoa saaneille potilaille tehdyssä vuoden kestäneessä plasebokontrolloidussa kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa. Seuraavia tutkijoiden mukaan mahdollisesti, todennäköisesti tai varmasti tutkimuslääkkeestä johtuneita ruoansulatuskanavaan kohdistuneita haittavaikutuksia ilmeni vähintään yhdellä prosentilla joko 10 mg tai 5 mg alendronaattia kerran vuorokaudessa saaneista potilaista ja siten, että ilmaantuvuus alendronaattiryhmässä oli suurempi kuin plaseboryhmässä: vatsakipu (alendronaatti 10 mg/vrk 3,2 %; alendronaatti 5 mg/vrk 1,9 %; plasebo 0,0 %), hapan regurgitaatio (2,5 %; 1,9 %; 1,3 %), ummetus (1,3 %; 0,6 %; 0,0 %), meleena (1,3 %; 0,0 %; 0,0 %) ja pahoinvointi (0,6 %; 1,2 %; 0,6 %). Potilailla, joilla oli glukokortikoidien aiheuttama osteoporoosi ja joiden hoitoa jatkettiin tutkimusten toisen vuoden ajan, turvallisuus ja siedettävyys oli samankaltainen kuin ensimmäisen vuoden aikana havaittu. Haittavaikutustaulukko Kliinisissä tutkimuksissa ja lääkkeen markkinoille tulon jälkeen on raportoitu esiintyneen myös seuraavia haittavaikutuksia: Yleisyydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/ mukaan lukien yksittäiset raportit) Elinjärjestelmä Esiintymistiheys Haittavaikutus Immuunijärjestelmä harvinainen yliherkkyysreaktiot, mukaan lukien nokkosihottuma ja angioedeema Aineenvaihdunta ja ravitsemus harvinainen oireinen hypokalsemia usein silloin, kun potilaalla on muita altistavia tekijöitä Hermosto yleinen päänsärky, heitehuimaus melko harvinainen makuaistin häiriö Silmät melko harvinainen silmätulehdus (uveiitti, silmän kovakalvon tulehdus (skleriitti), episkleriitti) Kuulo ja tasapainoelin yleinen kiertohuimaus Ruoansulatuselimistö yleinen vatsakipu, dyspepsia, ummetus, ripuli, ilmavaivat, ruokatorven haavaumat*, nielemishäiriöt*, vatsan turvotus, hapan regurgitaatio melko harvinainen pahoinvointi, oksentelu, gastriitti, ruokatorven tulehdus*, ruokatorven eroosiot*, meleena harvinainen ruokatorven striktuura*, suun ja nielun haavaumat*, mahasuolikanavan yläosan vaivat (perforaatio, haavauma

8 tai verenvuoto) Iho ja ihonalainen kudos yleinen alopesia,, kutina melko harvinainen harvinainen ihottuma, ihon punoitus valoherkkyyteen liittyvä ihottuma, vaikeat ihoreaktiot, mukaan lukien Stevens- Johnsonin syndrooma ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi Luusto, lihakset ja sidekudos hyvin yleinen luusto-, lihas- ja nivelkipu, joka joskus vaikeaa Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat yleinen nivelturvotus harvinainen leuan luukuolio, epätyypilliset subtrokanteeriset ja diafyseaaliset reisiluun murtumat (bisfosfonaattien luokkavaikutus) yleinen voimattomuus, perifeerinen turvotus melko harvinainen ohimeneviä flunssan kaltaisia oireita, kuten lihaskipua, huonovointisuutta ja harvoin kuumetta, voi esiintyä hoitoa aloitettaessa Ks. kohta 4.4 Kliinisissä tutkimuksissa esiintyvyys oli samanlainen lääke- ja lumelääkeryhmässä. * Ks. kohdat 4.2 ja 4.4 Tämä haittavaikutus havaittiin markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa. Perustuen relevantteihin kliinisiin tutkimuksiin esiintyvyydeksi arvioitiin harvinainen. Markkinoille tulon jälkeisenä aikana raportoitu Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL FIMEA 4.9 Yliannostus Oireet Suun kautta otettu liika-annos voi aiheuttaa hypokalsemiaa, hypofosfatemiaa ja haittavaikutuksia ruoansulatuskanavassa, esim. vatsavaivoja, närästystä, esofagiittia, gastriittia tai haavaumia. Hoito Alendronaatin yliannostuksen hoidosta ei ole erityisohjeita. Potilaalle pitäisi antaa maitoa tai antasidia alendronaatin sitomiseksi. Potilasta ei saa oksennuttaa ja potilaan on seisottava tai istuttava, koska on olemassa ruokatorven ärsytyksen vaara. Seerumin kalsiumpitoisuutta on alendronaatin vaikutusmekanismin vuoksi yliannostustapauksissa syytä seurata.

9 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: luutautien hoitoon käytettävä bisfosfonaatti, ATC-koodi: M05BA04 Vaikutusmekanismi Fosamaxin vaikuttava aine, natriumalendronaattitrihydraatti, on bisfosfonaattiyhdiste, jonka on eläintutkimuksissa todettu hakeutuvan luun resorptioalueille, erityisesti osteoklastien alle, jossa se estää osteoklastien aikaansaamaa luun resorptiota vaikuttamatta suoraan luunmuodostukseen. Koska luun muodostuminen ja luun resorptio ovat sidoksissa toisiinsa, myös luunmuodostus hidastuu, joskin vähemmän kuin luun resorptio. Tästä on seurauksena luun määrän jatkuva kasvu. Alendronaattialtistuksen aikana muodostuu normaalia luuta, jossa alendronaatti on sitoutuneena luumatriksiin, eikä sillä tällöin ole farmakologista aktiivisuutta. Alendronaatin suhteellista luun resorption ja mineralisaation estovaikutusta verrattiin kasvavilla rotilla. Pienin alendronaattiannos, joka hidasti luun mineralisaatiota (ja aiheutti osteomalasiaa) oli kertainen antiresorptiiviseen annokseen verrattuna. Näiden tulosten mukaan todennäköisyys, että terapeuttiset alendronaattiannokset aiheuttaisivat osteomalasiaa, on erittäin pieni. Kliininen teho ja turvallisuus Postmenopausaalisten naisten osteoporoosi Päivittäin suun kautta otettuna alendronaatti sai postmenopausaalisilla naisilla aikaan luun resorption estymistä osoittavia annosvasteisia biokemiallisia muutoksia, kuten kalsiumin ja luun kollageenin hajoamisindikaattoreiden (esim. hydroksiproliini, deoksipyridinoliini ja tyypin I kollageenin ristisidoksia sisältävät N-telopeptidit) pitoisuuksien laskua virtsassa. Huolimatta alendronaatin pitkästä retentioajasta luukudoksessa muuttuneet pitoisuudet palautuivat lähes lähtötasolle jo kolmen viikon kuluttua alendronaatin käytön lopettamisesta. Osteoporoosin pitkäaikaishoidossa 10 mg alendronaattia kerran päivässä otettuna (jopa viiden vuoden ajan) vähensi luun resorption indikaattoreiden erittymistä virtsaan. Näistä indikaattoreista deoksipyridinoliinin erittyminen väheni noin 50 % ja tyypin I kollageenin ristisidoksia sisältävien N- telopeptidien noin 70 % eli pitoisuuksiin, joita todetaan terveillä premenopausaalisilla naisilla. Näiden indikaattoreiden osoittama luun resorption hidastuminen oli havaittavissa jo yhden kuukauden kuluttua, ja 3-6 kuukauden kuluttua resorptio vakiintui tasolle, joka säilyi samana koko alendronaattihoidon ajan. Lisäksi luunmuodostuksen indikaattorit osteokalsiinipitoisuus ja luustospesifisen alkalisen fosfataasin aktiivisuus vähenivät noin 50 %:lla ja seerumin alkalisen fosfataasin kokonaisaktiivisuus noin %:lla. Nämä arvot saavuttivat vakiintuneen tason 6-12 kuukauden kuluessa. Vaikutus luun mineraalitiheyteen Kerran vuorokaudessa annetun alendronaatin (10 mg/vrk) teho postmenopausaalisen osteoporoosin hoidossa osoitettiin neljässä kaksi tai kolme vuotta kestäneessä kliinisessä tutkimuksessa. Kahden laajimman, asetelmaltaan lähes identtisen tutkimuksen yhdistettyjen tulosten mukaan potilaiden luun mineraalitiheys lisääntyi keskimäärin 8,82 % lannerangassa, 5,90 % reisiluun kaulassa ja 7,81 % reisiluun sarvennoisessa kolmen vuoden hoidon aikana potilailla, jotka saivat 10 mg alendronaattia kerran vuorokaudessa, verrattuna plaseboa saaneisiin potilaisiin. Näiden tutkimusten kaksivuotisessa jatkoseurannassa todettiin, että 10 mg alendronaattia kerran vuorokaudessa otettuna lisäsi edelleen luun mineraalitiheyttä lannerangassa ja reisiluun sarvennoisessa (tutkimusvuosien 3 ja 5 välisenä aikana saavutettu luun mineraalitiheyden lisäkasvu oli lannerangassa 0,94 % ja sarvennoisessa 0,88 %). Luun mineraalitiheys reisiluun kaulassa, kyynärvarressa ja koko vartalossa pystyttiin säilyttämään samana. Hoidon lopettamisen vaikutuksia selvitettiin tutkimuksessa, jossa postmenopausaaliset

10 osteoporoosipotilaat olivat saaneet alendronaattia (10 mg/vrk) yhden tai kahden vuoden ajan. Hoidon lopettamisen jälkeen luun metabolia palautui vähitellen hoitoa edeltäneelle tasolle eikä luun mineraalitiheys enää lisääntynyt vaikkakaan luun määrän vähenemisen kiihtymistä ei todettu. Tulokset osoittavat, että päivittäisen alendronaattihoidon on oltava jatkuvaa, jotta luun määrän lisääntyminen jatkuisi. Vaikutus murtumien ilmaantuvuuteen Kahden laajan postmenopausaalisilla naisilla tehdyn osteoporoositutkimuksen kaikki annostasot käsittävien yhdistettyjen tulosten mukaan niiden potilaiden osuus, jotka saivat yhden tai useamman nikamamurtuman kolmen vuoden hoidon aikana, oli 48 % pienempi alendronaattia saaneiden ryhmässä (3,2 %) kuin plaseboryhmässä (6,2 %), mikä on tilastollisesti merkitsevä ero. Lisäksi pituuden menetys oli vähäisempää alendronaattihoitoa saaneilla nikamamurtumapotilailla (5,9 mm alendronaattiryhmässä, 23,3 mm plaseboryhmässä), mikä johtui sekä murtumien vähäisemmästä lukumäärästä että murtumien lievemmästä vaikeusasteesta. Kun viiden kaksi tai kolme vuotta kestäneen tutkimuksen, mm. kahden laajan tutkimuksen kaikilla käytetyillä annostasoilla ( 2,5 mg) saadut tulokset yhdistettiin, ne osoittivat, että muiden kuin nikamamurtumien ilmaantuvuus väheni 29 % (alendronaatti 9,0 %, plasebo 12,6 %). FIT (Fracture Intervention Trial) -tutkimus koostui kahdesta plasebokontrolloidusta osatutkimuksesta, joissa koehenkilöinä olivat vaihdevuodet ohittaneet naiset. Toinen osatutkimus oli kolmevuotinen ja käsitti 2027 potilasta, joilla kullakin oli vähintään yksi nikamamurtuma (nikamaluhistuma) tutkimuksen alkaessa. Toinen osatutkimus oli neljävuotinen ja käsitti 4432 potilasta, joilla oli alentunut luun määrä, mutta ei nikamamurtumia tutkimuksen alkaessa. Potilaista 69 prosentilla oli osteoporoosi (tutkimuksen alkaessa mitattu reisiluun kaulan mineraalitiheys vähintään kaksi keskihajontaa alle nuorten aikuisten naisten keskiarvon). Osatutkimusten yhdistetyistä, osteoporoosia sairastaneita potilaita koskeneista tuloksista todettiin seuraavat tilastollisesti merkitsevät ja kliinisesti merkitykselliset ilmaantuvuuden vähenemät: vähintään yksi nikamamurtuma (alendronaatti 4,7 %; plasebo 8,9 %; vähenemä 48 %), vähintään kaksi nikamamurtumaa (0,3 %; 2,3 %; vähenemä 88 %), vähintään yksi kivulias nikamamurtuma (1,5 %; 3,0 %; vähenemä 50 %), mikä tahansa kivulias murtuma (13,2 %; 16,9 %; vähenemä 24 %) ja lonkkamurtuma (1,1 %; 1,7 %; vähenemä 40 %). Rannemurtumissa (kyynärvarren murtumissa) todettiin 18 prosentin vähenemä, joka ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Kun kaikki FIT-tutkimuksen potilaat, myös sellaiset, joilla ei ollut osteoporoosia, otettiin huomioon, todettiin seuraavat murtumien ilmaantuvuuden vähenemät: vähintään yksi nikamamurtuma 46 %, vähintään kaksi nikamamurtumaa 84 %, kivulias nikamamurtuma 47 %, mikä tahansa kivulias murtuma 18 %, lonkkamurtuma 36 % ja rannemurtuma (kyynärvarren murtuma) 6 %. Kolmevuotisessa tutkimuksessa todettiin seuraavat tilastollisesti merkitsevät ilmaantuvuuden vähenemät: vähintään yksi uusi nikamamurtuma (alendronaatti 7,9 %; plasebo 15,0 %; vähenemä 47 %), vähintään kaksi uutta nikamamurtumaa (0,5 %; 4,9 %; vähenemä 90 %), vähintään yksi kivulias nikamamurtuma (2,3 %; 5,0 %; vähenemä 54 %), lonkkamurtuma (1,1 %; 2,2 %; vähenemä 51 %), rannemurtuma (kyynärvarren murtuma) (2,2 %; 4,1 %; vähenemä 48 %). Lisäksi alendronaattihoito vähensi merkitsevästi sairaalahoidon ilmaantuvuutta (25,0 %; 30,7 %) potilailla, joilla oli nikamamurtuma tutkimuksen alkaessa. Neljävuotisessa osatutkimuksessa todettiin osteoporoosia sairastaneilla naisilla seuraavat tilastollisesti merkitsevät ilmaantuvuuden vähenemät: vähintään yksi kivulias murtuma (alendronaatti 12,9 %; plasebo 16,2 %; vähenemä 22 %), vähintään yksi nikamamurtuma (2,5 %; 4,8 %; vähenemä 48 %). Lonkkamurtuman ilmaantuvuuden 29 prosentin vähenemä (alendronaatti 1,0 %; plasebo 1,4 %) ei ollut tässä tutkimuksessa tilastollisesti merkitsevä. Kun osatutkimuksen kaikki potilaat otettiin huomioon (myös sellaiset, joilla ei ollut osteoporoosia), todettiin vähintään yhden kivuliaan murtuman ilmaantuvuuden vähentyneen 14 % ja vähintään yhden nikamamurtuman ilmaantuvuuden vähentyneen 44 %. Osteoporoosipotilailla rannemurtuman ilmaantuvuus oli sama alendronaattiryhmässä (3,9 %) ja plaseboryhmässä (3,8 %); myös kaikkia potilaita tarkasteltaessa rannemurtuman ilmaantuvuus oli

11 sama alendronaattiryhmässä (3,7 %) ja plaseboryhmässä (3,2 %). Kaikkiaan tulokset osoittavat alendronaatin vähentävän johdonmukaisesti murtumien ilmaantuvuutta mukaan luettuina selkäranka- ja lonkkamurtumat, jotka aiheuttavat osteoporoottisista murtumista eniten sairastavuutta. Luun histologia Luukudoksen histologinen tutkimus 270:llä osteoporoosia sairastavalla postmenopausaalisella potilaalla, jotka olivat saaneet alendronaattia 1-20 mg/vrk yhden, kahden tai kolmen vuoden ajan, osoitti luukudoksen mineralisaation ja rakenteen olevan normaali sekä luun aineenvaihdunnan hidastuneen odotetulla tavalla plasebohoitoon verrattuna. Lisäksi pitkäaikaisesti alendronaatille altistetuilla rotilla ja paviaaneilla, joilta oli poistettu munasarjat, luun histologinen rakenne oli normaali ja luun lujuus oli parantunut. Nämä tulokset yhdessä osoittavat, että alendronaattihoidon aikana muodostuva luu on ominaisuuksiltaan normaalia. Samanaikainen käyttö estrogeenin/hormonikorvaushoidon kanssa Kerran vuorokaudessa annetun alendronaatin (10 mg/vrk) ja konjugoidun estrogeenin (0,625 mg/vrk) vaikutuksia luun mineraalitiheyteen joko yksin käytettynä tai yhdistelmähoitona tutkittiin kaksi vuotta kestäneessä kliinisessä tutkimuksessa postmenopausaalisilla naisilla, joille oli tehty hysterektomia. Kahden vuoden hoidon jälkeen lisäys lannerangan luun mineraalitiheydessä lähtöarvoon verrattuna oli merkitsevästi suurempi yhdistelmähoitoa (8,3 %) kuin estrogeenihoitoa tai alendronaattia yksin käytettäessä (molemmat 6,0 %). Vuoden kestäneessä kliinisessä osteoporoositutkimuksessa postmenopausaalisilla naisilla selvitettiin vaikutuksia luun mineraalitiheyteen, kun alendronaatti lisättiin (ainakin yhden vuoden ajan annettuun) stabiiliin hormonikorvaushoitoannokseen (estrogeeni joko yhdessä progestiinin kanssa tai ilman progestiinihoitoa). Kun 10 mg alendronaattia annettiin kerran vuorokaudessa hormonikorvaushoidon lisäksi, todettiin vuoden hoidon jälkeen merkitsevästi suurempi lisäys lannerangan luun mineraalitiheydessä (3,7 %) kuin hormonikorvaushoitoa yksin käytettäessä (1,1 %). Näissä tutkimuksissa todettiin merkitsevä lisäys luun mineraalitiheydessä tai suotuisa vaikutus siihen koko lonkassa, reisiluun kaulassa ja sarvennoisessa käytettäessä yhdistelmähoitoa verrattuna hormonikorvaushoitoon. Luuston kokonaismineraalitiheyteen ei todettu merkitsevää vaikutusta. Miesten osteoporoosin hoito Vaikka osteoporoosi on miehillä harvinaisempaa kuin postmenopausaalisilla naisilla, merkittävä osuus osteoporoottisista murtumista sattuu miehille. Nikamadeformiteetit näyttävät olevan yhtä yleisiä miehillä ja naisilla. Kun osteoporoosia sairastavia miehiä hoidettiin antamalla heille alendronaattia 10 mg/vrk kahden vuoden ajan, tyypin 1 kollageenin ristisidoksia sisältävien N-telopeptidien pitoisuus virtsassa väheni noin 60 % ja luustospesifisen alkalisen fosfataasin aktiivisuus väheni noin 40 %. Alendronaatin (10 mg/vrk) tehokkuus miesten (ikä vuotta, keskiarvo 63 vuotta) osteoporoosin hoidossa todettiin kaksivuotisessa tutkimuksessa. Kaikki tutkimuspotilaat saivat myös kalsiumia 500 mg/vrk ja D-vitamiinia 400 IU/vrk. Kahden vuoden hoidon jälkeen alendronaattia (10 mg/vrk) saaneiden miesten luun mineraalitiheys oli lisääntynyt plaseboa saaneisiin miehiin verrattuna keskimäärin seuraavasti: lanneranka 5,3 %, reisiluun kaula 2,6 %, reisiluun sarvennoinen 3,1 %, koko vartalo 1,6 % (kaikkien tilastollinen merkitsevyys p 0,001). Alendronaatin vaikutus ei ollut riippuvainen potilaan iästä, rodusta, kivesten toiminnasta, luun aineenvaihdunnan lähtötasosta eikä luun mineraalitiheyden lähtötasosta. Alendronaatti (10 mg/vrk) vähensi (kvantitatiivisella radiologisella tutkimuksella todettujen) uusien nikamamurtumien ilmaantuvuutta plasebohoitoon verrattuna (alendronaatti 0,8 %, plasebo 7,1 %, p = 0,017) ja pienensi vastaavasti pituuden menetystä (alendronaatti -0,6 mm, plasebo -2,4 mm, p = 0,022). Tulokset ovat yhteneväiset postmenopausaalisilla naisilla tehtyjen paljon laajempien tutkimusten kanssa.

12 Glukokortikoidien aiheuttama osteoporoosi Pitkäaikaisen glukokortikoidien käytön aikana monille potilaille kehittyy osteoporoosi, joka johtaa luunmurtumiin (erityisesti nikama-, lonkka- ja kylkiluumurtumiin). Glukokortikoidien aiheuttamaa osteoporoosia esiintyy kaikenikäisillä miehillä ja naisilla. Osteoporoosi johtuu luunmuodostuksen estymisestä ja luun resorption lisääntymisestä, jolloin seurauksena on luun nettoväheneminen. Alendronaatti vähentää luun resorptiota vaikuttamatta suoraan luunmuodostusta estävästi. Jopa kaksi vuotta kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa alendronaatti (5 mg/vrk tai 10 mg/vrk) vähensi tyypin 1 kollageenin ristisidoksia sisältävien N-telopeptidien (luun resorption indikaattori) pitoisuutta noin 60 %, luustospesifisen alkalisen fosfataasin (luunmuodostuksen indikaattori) pitoisuutta noin % ja alkalisen fosfataasin kokonaispitoisuutta (luunmuodostuksen indikaattori) seerumissa 8-18 %. Alendronaatin (5 mg/vrk tai 10 mg/vrk) aikaansaama luun resorption estyminen aiheutti seerumin kalsiumpitoisuuden oireettoman vähenemisen (noin 1-2 %) ja seerumin fosfaattipitoisuuden oireettoman vähenemisen (noin 1-8 %). Kerran vuorokaudessa annetun alendronaatin (5 mg/vrk tai 10 mg/vrk) tehokkuus glukokortikoidihoitoa (prednisonia tai vastaavaa vähintään 7,5 mg/vrk) saavilla naisilla ja miehillä todettiin kahdessa asetelmaltaan käytännöllisesti katsottuna samanlaisessa yksivuotisessa tutkimuksessa (toisessa tutkimuksessa annoksena myös 2,5 mg alendronaattia kerran vuorokaudessa). Potilaat saivat lisäksi kalsium- ja D-vitamiinilääkitystä. Yhdistettyjen tutkimustulosten mukaan vuoden hoidon jälkeen 5 mg alendronaattia saaneiden potilaiden luun mineraalitiheys oli lisääntynyt keskimäärin lannerangassa 2,4 %, reisiluun kaulassa 2,2 % ja reisiluun sarvennoisessa 1,6 % verrattuna plaseboryhmään. Kussakin luustokohdassa lisäys oli tilastollisesti merkitsevä. Luuston kokonaismineraalitiheys säilyi ennallaan hoidon (5 mg alendronaattia kerran vuorokaudessa) aikana. Luun mineraalitiheyden lisäys oli samankaltainen 10 mg:n ja 5 mg:n alendronaattiannoksilla kerran vuorokaudessa muilla potilailla paitsi vaihdevuodet ohittaneilla naisilla, jotka eivät saaneet estrogeenihoitoa. Näillä naisilla 10 mg:n alendronaattiannos kerran vuorokaudessa sai aikaan suuremman lisäyksen lannerangassa (verrattuna plaseboryhmään) kuin 5 mg:n vuorokausiannos (10 mg/vrk: 4,1 %; 5 mg/vrk: 1,6 %) ja reisiluun sarvennoisessa (10 mg/vrk: 2,8 %; 5 mg/vrk: 1,7 %), mutta ei muissa luustokohdissa. Alendronaatin vaikutus oli todettavissa riippumatta glukokortikoidiannoksesta ja glukokortikoidihoidon kestosta. Lisäksi alendronaatti oli yhtä tehokas eri-ikäisillä (alle 65-vuotiaat verrattuina vähintään 65-vuotiaisiin) eri roduilla (valkoihoiset verrattuina muihin rotuihin) ja molemmilla sukupuolilla. Alendronaatti oli myös yhtä tehokas potilailla, joilla oli eri perussairaus, erilainen luun mineraalitiheyden lähtöarvo tai luun rakentumisen ja hajoamisen tila tutkimuksen alussa, ja potilailla, jotka käyttivät useita tavanomaisia lääkkeitä. Suurin osa näihin tutkimuksiin osallistuneista potilaista, joilla oli jatkuvana hoitona vähintään 7,5 mg/vrk prednisonia tai vastaava hoito, jatkoivat tutkimusta vuoden kestäneen jatkotutkimuksen ajan. Kahden vuoden hoidon jälkeen selkärangan luun mineraalitiheys oli lisääntynyt plaseboon verrattuna 3,7 %, kun hoitona oli 5 mg alendronaattia kerran vuorokaudessa, ja 5,0 %, kun hoitona oli 10 mg alendronaattia kerran vuorokaudessa. Reisiluun kaulan ja sarvennoisen sekä luuston kokonaismineraalitiheyden todettiin myös lisääntyneen merkitsevästi (suhteessa plaseboon). Vuoden hoidon jälkeen alendronaatilla (5 mg/vrk tai 10 mg/vrk) hoidetuista potilaista 2,3 %:lla (yhdistetyt tulokset) ja plasebolla hoidetuista potilaista 3,7 %:lla todettiin uusi nikamamurtuma (ei merkitsevä). Kuitenkin kaksi vuotta hoidetuilla potilailla uusien nikamamurtumien esiintyvyys oli pienempi alendronaattiryhmässä (eri annokset, yhdistetyt tulokset: 5 mg tai 10 mg kahden vuoden ajan tai 2,5 mg vuoden ajan ja sen jälkeen 10 mg vuoden ajan) (alendronaatti 0,7 % vs. plasebo 6,8 %). Potilaiden luukudos todettiin histologisesti normaaliksi biopsiatutkimuksessa, joka tehtiin yhden vuoden hoidon jälkeen 49:lle, enimmillään 10 mg alendronaattia vuorokaudessa saaneelle potilaalle. Pediatriset potilaat: Natriumalendronaattitutkimuksia on tehty pienelle määrälle alle 18-vuotiaita potilaita, joilla on osteogenesis imperfecta. Tulokset eivät ole riittävät tukemaan natriumalendronaatin käyttöä lapsille, joilla on osteogenesis imperfecta.

13 Vaikutus laboratoriokokeiden tuloksiin Kliinisissä tutkimuksissa todettiin haittavaikutuksena oireetonta, lievää ja ohimenevää seerumin kalsiumpitoisuuden laskua noin 18 %:lla ja fosfaattipitoisuuden laskua noin 10 %:lla potilaista, jotka saivat alendronaattia 10 mg/vrk. Vastaavasti plaseboa saaneista potilaista näitä muutoksia todettiin 12 ja 3 %:lla. Seerumin kalsiumpitoisuuden laskua (alle 2,0 mmol/l tasolle) ja fosfaattipitoisuuden laskua (korkeintaan tasolle 0,65 mmol/l) ilmaantui kuitenkin yhtä paljon molemmissa ryhmissä. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Alendronaatin suhteellinen hyötyosuus on naisilla 0,64 %, kun sitä annetaan 5 70 mg suun kautta paaston jälkeen kaksi tuntia ennen vakioitua aamiaista. Miehillä peroraalisen alendronaatin biologinen hyötyosuus oli samansuuruinen kuin naisilla (0,6 %). Hyötyosuus vähenee yhtä paljon (noin 40 %), jos alendronaattiannos annetaan puoli tuntia tai tunti ennen vakioitua aamiaista. Osteoporoositutkimuksissa alendronaatti oli tehokas, kun lääke annettiin vähintään 30 minuuttia ennen päivän ensimmäistä ateriaa tai juomaa. Alendronaatin hyötyosuus on häviävän pieni, kun lääke otetaan samanaikaisesti ruoan kanssa tai kahden tunnin aikana vakioidun aamiaisen jälkeen. Alendronaatin antaminen kahvin tai appelsiinimehun kanssa vähentää sen hyötyosuutta noin 60 %. Terveillä henkilöillä peroraalinen prednisoni (20 mg kolme kertaa vuorokaudessa viiden päivän ajan) ei aiheuttanut kliinisesti merkittävää muutosta suun kautta annetun alendronaatin hyötyosuudessa (keskimääräinen lisäys oli %). Jakautuminen Rotilla tehtyjen tutkimusten mukaan laskimoon annettu 1 mg:n/kg alendronaattiannos jakautuu ohimenevästi pehmytkudoksiin, josta se jakautuu nopeasti edelleen luukudokseen tai erittyy virtsan mukana. Ihmisellä alendronaatin keskimääräinen jakautumistilavuus tasapainotilassa on vähintään 28 l, kun luukudosta ei oteta huomioon. Suun kautta otetun terapeuttisen annoksen jälkeen lääkkeen pitoisuus plasmassa on alle analyyttisen havaintorajan (< 5 ng/ml). Ihmisellä noin 78 % plasmassa olevasta alendronaatista on sitoutuneena proteiineihin. Biotransformaatio Alendronaatin ei ole todettu metaboloituvan eläinten tai ihmisten elimistössä. Eliminaatio Laskimoon annetun [ 14 C]-alendronaatin kerta-annoksen radioaktiivisuudesta noin 50 % erittyi virtsan mukana 72 tunnin kuluessa; ulosteissa todettiin vähän tai ei lainkaan radioaktiivisuutta. Kun laskimoon annettiin 10 mg:n kerta-annos alendronaattia, alendronaatin munuaispuhdistuma oli 71 ml/min. Laskimoon annetun alendronaatin pitoisuus plasmassa väheni yli 95 % kuuden tunnin kuluessa. Alendronaatin terminaalisen puoliintumisajan arvioidaan olevan ihmisellä yli 10 vuotta, mikä viittaa alendronaatin hitaaseen vapautumiseen luukudoksesta. Rotilla alendronaatti ei erity munuaisten happaman eikä emäksisen kuljetusjärjestelmän kautta, ja täten sen ei oleteta ihmisellä vaikuttavan muiden lääkeaineiden erittymiseen näiden järjestelmien kautta. Munuaisten vajaatoiminta. Prekliinisten tutkimusten mukaan se osa lääkkeestä, joka ei keräänny luukudokseen, erittyy nopeasti virtsan mukana. Kun eläimille annettiin pitkäaikaisesti laskimoon kumulatiivisia alendronaattiannoksia aina annokseen 35 mg/kg saakka, ei havaittu merkkejä luukudoksen kyllästymisestä. Vaikka kliinisiä havaintoja ei ole, on todennäköistä, että samoin kuin eläimillä myös ihmisellä alendronaatin erittyminen munuaisten kautta on hitaampaa potilailla, joilla munuaisten toiminta on heikentynyt. Siksi näillä potilailla voidaan olettaa alendronaattia kerääntyvän luukudokseen jonkin verran keskimääräistä enemmän (ks. kohta 4.2).

14 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Suun kautta annettuna alendronaatti aiheutti merkitsevää kuolleisuutta naarasrotilla kerta-annoksella 552 mg/kg (3256 mg/m 2 ) ja naarashiirillä kerta-annoksella 966 mg/kg (2898 mg/m 2 ) (annokset vastaavat ja 4830-kertaisesti postmenopausaalisten naisten osteoporoosin hoidossa suositeltua annosta, laskennassa käytetty potilaan paino 50 kg). Urosrotilla ja -hiirillä luvut olivat hieman korkeammat, 626 ja 1280 mg/kg. Koirilla ei havaittu lainkaan kuolleisuutta, kun niille annettiin alendronaattia suun kautta aina kerta-annokseen 200 mg/kg (4000 mg/m 2 ) saakka (1000-kertaisesti postmenopausaalisten naisten osteoporoosin hoidossa suositeltu annos, laskennassa käytetty potilaan paino 50 kg). Sikiötoksisuustutkimuksissa alendronaatilla ei ole todettu haittavaikutuksia rotilla annoksen ollessa suurimmillaan 25 mg/kg/vrk eikä kaniineilla annoksen ollessa suurimmillaan 35 mg/kg/vrk. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Mikrokiteinen selluloosa Vedetön laktoosi Kroskarmelloosinatrium Magnesiumstearaatti Karnaubavaha 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot PVC/alumiini-läpipainopakkaus, jossa on 28 tablettia. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Alankomaat 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä:

15 Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ