Onko pitkäaikainen hormonaalinen ehkäisy turvallista?

Raskauden ehkäisy Tiina Backman, Merja Metsä-Heikkilä ja Marjo Tuppurainen Onko pitkäaikainen hormonaalinen ehkäisy turvallista? Nykyään luotettavaa raskauden ehkäisyä tarvitaan vuosia, jopa vuosikymmeniä. Naisten käytössä olevat menetelmät ovat kuparikierukkaa lukuun ottamatta hormonaalisia. Yksi käyttäjien yleisimmistä kysymyksistä koskee pitkään jatkuvan käytön turvallisuutta ja etenkin hedelmällisyyden säilymistä. Tutkimuksissa ei ole havaittu vuosienkaan yhtäjaksoisen hormonaalisen ehkäisyn vaarantavan naisen hedelmällisyyttä. Sydän- ja verisuonisairauksien riskit liittyvät käyttöön sinänsä, eivät käytön kestoon. Syövän kokonaisriski ei lisäänny sen sijaan pitkäaikaisen yhdistelmäehkäisyn on todettu suojaavan kohtu- ja munasarjasyövältä. Ainoastaan luuntiheyden suhteen huoli on osittain aiheellinen. Hyvin nuorena aloitettu vähähormoninen yhdistelmäehkäisy saattaa olla haitallinen, samoin Suomessa hyvin vähän käytetty pitkävaikutteinen medroksiprogesteroniasetaattiruiske. W HO:n esittämän arvion mukaan kaksi lasta synnyttävä nainen tarvitsee elämänsä aikana luotettavaa raskauden ehkäisyä keskimäärin 20 vuoden ajan. Kun lapset hankitaan yhä iäkkäämpänä, käytetään jotakin ehkäisymenetelmää pitkä yhtäjaksoinen aika sekä ennen ensimmäisen lapsen syntymää että viimeisen synnytyksen jälkeen. Pitkäaikainenkaan ehkäisy ei saisi vaarantaa naisen terveyttä eikä hedelmällisyyttä. Hormonaaliseen ehkäisyyn liittyvät riskit voivat olla itse ehkäisyvalmisteen sisältämien hormonien aiheuttamia tai toisaalta munasarjojen toiminnan eston aiheuttamasta mahdollisesta hypoestrogenismista johtuvia. Hormonaalinen ehkäisy ja hedelmällisyys sen lopettamisen jälkeen Kun lapsia pyritään hankkimaan vasta varttuneella iällä eikä raskautta ilmaannu, syytä etsitään helposti myös aiemmin käytetystä ehkäisymenetelmästä. Hormoniehkäisyn ei ole Duodecim 2008;124:445 50 kuitenkaan osoitettu pitkäänkään käytettynä heikentävän hedelmällisyyttä pikemminkin hormonaalisilla ehkäisymenetelmillä on hedelmällisyyttä parantavia tai säilyttäviä vaikutuksia. Kaikki hormonaaliset ehkäisymenetelmät vähentävät sisäsynnyttimien tulehdusten riskiä (Toivonen ym. 1991, Sivin 2003), ja myös endometrioosin etenemisen on osoitettu pysähtyneen tai hidastuneen hormonikierukkaa ja yhdistelmäehkäisyä käyttävillä naisilla (Lockhat ym. 2004, Hughes ym. 2007). Pelkkää keltarauhashormonia sisältävien ehkäisyvalmisteiden ei ole osoitettu vaikuttavan raskauslukuihin käytetystä menetelmästä tai käyttöajasta riippumatta verrattuna samanikäisiin naisiin, jotka eivät ole käyttäneet hormonaalista ehkäisyä (Andersson ym. 1992, Buckshee ym. 1995, Hassan ja Killick 2004). Poikkeuksena on pitkävaikutteinen medroksiporgesteroniasetaatti (DMPA), jonka käytön jälkeen hedelmällisyyden palautuminen voi kestää kuukausia hormonin hitaan poistumisen vuoksi (London 1993). On esitetty, että yhdistelmäeh- 445

käisyn lopettamisen jälkeen raskautta saatetaan joutua odottamaan pitempään (Chasan-Taber ym. 1997, Wiegratz ym. 2006). Farrow ym. (2002) kuitenkin osoittivat, että yhdistelmäpillereiden käytön lopettamisen jälkeen raskaus alkoi nopeammin kuin naisilla, jotka eivät ole käyttäneet Hormoniehkäisy ei pitkäänkään käytettynä heikennä hedelmällisyyttä hormonaalista ehkäisyä. Chasan-Taberin ym. (1997) aineistossa raskausyritystä edeltävän yhdistelmäehkäisyn käytön pituudella ei ollut vaikutusta raskauden alkamiseen. Mahdollista onkin, että raskauden viivästyminen liittyy jo yhdistelmäehkäisyä edeltäneisiin munasarjojen toimintahäiriöihin eikä yhdistelmäehkäisyyn sinänsä, onhan yhdistelmäehkäisy yleisesti käytössä myös kuukautishäiriöiden hoidossa. Lisääkö hormonaalinen ehkäisy syöpäriskiä? Hormonaalisen ehkäisyn merkitys syöpäkasvaimien riskitekijänä on pitkään ollut kiistanalainen ja tutkimustulokset ovat olleet jossain määrin ristiriitaisia. Lisääntynyt tieto vaihdevuosien hormonihoidon vaikutuksesta rintasyöpäriskiin on herättänyt epäilyjä myös yhdistelmäehkäisytablettien roolista syöpäkasvaimien erityisesti rintasyövän kehittymisessä. Tuoreessa kohorttitutkimuksessa todettiin, että yhdistelmäehkäisyä käyttäneiden naisten vaara sairastua ylipäänsä syöpään on pienempi kuin naisilla, jotka eivät ole koskaan käyttäneet ehkäisytabletteja (Hannaford ym. 2007). Rintasyövän esiintyvyys painottuu menopaussiin ja sen jälkeiseen aikaan. Vain vajaa viidesosa kaikista tapauksista todetaan alle 50-vuotiailla naisilla ja näistäkin tapauksista yli puolet 45 49-vuotiailla. Ensisynnytys nuorena samoin kuin monisynnyttäjyys vähentävät rintasyövän riskiä (Hinkula ym. 2005), ja ehkäisynkäyttäjät luonnollisesti jäävät paitsi näitä suojavaikutuksia. Yhdistelmäehkäisytablettien yli kymmenen vuotta jatkunut käyttö näyttää lisäävän lievästi paikallisten rintasyöpäkasvainten riskiä mutta epäselvää on, johtuuko tämä ehkäisystä vai esimerkiksi edellä mainitun suojan puuttumisesta. Suurimmassa meta-analyysissa arvioitiin 54 tutkimusta, joissa oli verrattu 53 297 rintasyöpäpotilasta 100 000 verrokkipotilaaseen (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer 1996). Tulosten mukaan yhdistelmäehkäisyä tutkimusten aikaan käyttäneiden naisten suhteellinen rintasyöpäriski oli lievästi suurentunut, mutta pieneni nopeasti käytön lopettamisen jälkeen ja kymmenen vuoden kuluttua rintasyöpään sairastumisessa ei ollut enää eroa verrattuna yhdistelmäehkäisyä koskaan käyttämättömiin. Kaiken kaikkiaan yhdistelmäehkäisyn pitkäänkään jatkunut käyttö ei lisää oleellisesti elämänaikaista rintasyöpävaaraa (Hannaford ym. 2007). Pelkkää keltarauhashormonia sisältävillä ehkäisyvalmisteilla (kapselit, ruiske, kierukka) ei ole osoitettu olevan vaikutusta rintasyöpäriskiin (Strom ym. 2004, Backman ym. 2005). Yhdistelmäehkäisytablettien on kiistatta osoitettu pienentävän munasarjasyövän vaaraa (Lurie ym. 2007). Riskin vähenemä on suoraan verrannollinen ehkäisyn käyttöaikaan, mutta riski säilyy pienentyneenä jopa vuosikymmeniä käytön lopettamisen jälkeen (Lech ja Ostrowska 2006, Hannaford ym. 2007). Kirjallisuudesta ei löydy tutkimuksia pelkkää keltarauhashormonia sisältävien ehkäisyvalmisteiden yhteydestä munasarjasyöpään. Myös kohdunrunkosyövän riskin on osoitettu olevan pienempi yhdistelmäehkäisyä käyttäneillä naisilla (Hannaford ym. 2007). Hormonikierukka vaikuttaa voimakkaasti kohdun limakalvoon. Aiemman hormonikierukan käytön on todettu suojaavan kohdun limakalvoa vaihdevuosien estrogeenihoitoa tai tamoksifeenia käyttävillä naisilla sekä estävän kohdun limakalvopolyyppien uusiutumista (Taddei ym. 1997, Suvanto-Luukkonen ja Kauppila 1999, Gardner ym. 2000). Kohdunkaulasyöpä on lievästi yleisempi yhdistelmäehkäisyä käyttäneiden naisten keskuudessa (Lech ja Ostrowska 2006). Papilloomavirusinfektio on tärkein kohdun kaulakanavan solumuutosten ja kohdunkaulakanavan syövän aiheuttaja. Vaikka yli kymmenen vuotta käytetty yhdistelmäehkäisy näyttää lisäävän kohdun- 446 T. Backman ym.

kaulakanavan syövän vaaraa lievästi, ei ehkäisypillereitten käyttöä enää pidetä tämän syövän itsenäisenä riskitekijänä (Syrjänen ym. 2006). Onko pitkäaikainen hormonaalinen ehkäisy uhka sydämelle? Onko pitkäaikainen hormonaalinen ehkäisy turvallista? Laskimosairauksien riskistä kerrotaan toisaalla tässä numerossa (Kaaja ja Heikinheimo). Vaara sairastua valtimosairauksiin on nuorilla fertiili-ikäisillä pieni, mutta se kasvaa iän myötä. WHO:n tekemän selvityksen mukaan sydäninfarkteja on ilmaantunut valikoimattomassa aineistossa keskimäärin 1,2 tapausta sataatuhatta naisvuotta kohti 25 34-vuotiailla mutta kymmenkertainen määrä 35 44-vuotiailla (Kuulasmaa ym. 1990). Aivoinfarktien (iskeemiset ja hemorragiset) määräksi 35 44-vuotiaiden ryhmässä arvioitiin 23 tapausta sataatuhatta naisvuotta kohti. Ikä lisää aivoinfarktienkin ilmaantuvuutta mutta ei yhtä jyrkästi kuin sydäninfarktien. Tupakointi, veren suurentunut glukoosipitoisuus ja suurentuneet rasva-arvot sekä verenpaineen nousu ovat valtimosairauksien tunnettuja riskitekijöitä. Useimmista hormonaalisista ehkäisymenetelmistä ei ole käytettävissä prospektiivista pitkäaikaista seurantatietoa niiden terveysvaikutusten tai -riskien osalta. Retrospektiivisissa tutkimuksissa on arvioitu valtimotapahtumien riskiä yhdistelmäehkäisyn käytön aikana, mutta silloinkaan ei ole yleensä selvitetty sitä, onko pitkään käyttäneiden vaara erilainen verrattuna vain lyhyen aikaa käyttäneisiin. Laajassa sairaanhoitajien terveystutkimuksessa (Nurses Health Study) tehdyn kyselyn perusteella kuitenkin havaittiin, ettei aikaisempi pitkäkään yhdistelmäehkäisyn käyttö lisännyt lopettamisen jälkeistä valtimosairauksien riskiä (Stampfer ym. 1988). Khaderin ym. (2003) meta-analyysin mukaan yhdistelmäehkäisyn käytön aikainen sydäninfarktiriski on 2,5-kertainen verrattuna tällaista ehkäisyä käyttämättömiin mutta käytön lopettaminen pienensi riskin samaksi kuin niillä, jotka eivät olleet koskaan käyttäneet yhdistelmäehkäisyä. Meta-analyysissä olivat mukana myös runsashormoniset ehkäisytabletit, ja etinyyliestradioliannoksen pienentäminen varhaisemmasta yli 50 µg:stä nykyisten vähähormonisten valmisteiden (15 30 µg) tasolle on pienentänyt vaaraa. Onkin esitetty, että nykyisiä etinyyliestradioliannoksia ja ns. kolmannen polven progestiineja käytettäessä sydäninfarktiriski ei olisi juuri lisääntynyt terveillä tupakoimattomilla (Farley ym. 1998, Hannaford 2003, Khader ym. 2003). Luotettavaa tietoa 20 µg ja 30 µg etinyyliestradiolia sisältävien tablettien välisestä erosta ei ole. Keltarauhashormonin laadullakin näyttää siis olevan Pitkäaikainen hormonaalinen ehkäisy ei lisää valtimosairauksien riskiä verrattuna lyhytaikaiseen käyttöön merkitystä: on viitteitä siitä, että kolmannen polven progestiinit olisivat toisen polven progestiineja turvallisempia valtimosairauksien suhteen (Farley ym. 1998, Khader ym. 2003). Tupakointi yksinään lisää sydäninfarktiriskiä enemmän kuin yhdistelmäehkäisy. Tupakointiin ja samanaikaiseen yhdistelmäehkäisyyn liittyvä vaaran lisäys on yli 8 9-kertainen verrattuna tupakoimattomiin yhdistelmäehkäisyä käyttämättömiin naisiin (Farley ym. 1998, Khader ym. 2003). Kohonnen verenpaineen aiheuttama riskin lisäys on samansuuruinen (Khader ym. 2003). Yhdistelmäehkäisytabletit lisäävät jonkin verran iskeemisen aivoinfarktin riskiä (Farley ym. 1998). Yhdistelmäehkäisyn käyttäjillä iskeemisen aivoinfarktin riski oli Gillumin ym. (2000) aineistossa 2,8-kertainen verrattuna muihin. Riski oli pienempi mutta ei hävinnyt käytettäessä pieniä etinyyliestradioliannoksia yhdistettynä kolmannen polven progestiineihin. Muiden samanaikaisten kardiovaskulaaristen riskitekijöiden (tupakointi, kohonnut verenpaine) vaikutus yhdistetelmäehkäisyn aiheuttaman aivoinfarktivaaran suuruuteen ei ole yhtä selkeä kuin sydäninfarktissa (Gillum ym. 2000). Levonorgestreelia sisältävien ehkäisykapseleiden turvallisuudesta on julkaistu laaja viiden vuoden seurantatutkimus. Siinä ei todettu lisääntynyttä valtimosairauksien vaaraa verrattuna ei-hormonaalisiin menetelmiin (Meirik ym. 2001). Myöskään hormonikierukan viiden vuoden käytön aikana ei ole osoitettu suurentunutta 447

valtimosairausriskiä verrattuna kuparikierukan käyttöön (Nilsson ym. 1981, Rönnerdag ja Odlind 1999). Pelkkää keltarauhashormonia sisältäviä ehkäisyvalmisteita onkin yleisesti pidetty sydän- ja verisuonisairauksien kannalta turvallisena vaihtoehtona. Mikään tutkimus ei siis viittaa siihen, että pitkään jatkunut hormonaalisen ehkäisyn käyttö lisäisi valtimosairauksien riskiä verrattuna lyhytaikaiseen käyttöön. Hormonaalisen ehkäisyn seurannassa on kuitenkin muistettava, että ikääntyminen sinänsä lisää vaaraa, ja tupakoivan naisen käyttäessä yhdistelmäehkäisyä yläikärajana pidetäänkin 35:tä vuotta. Lisäksi tulee kiinnittää erityistä huomiota ehkäisymenetelmän valintaan ja jatkamiseen 40 ikävuoden jälkeen naisilla, joilla on muita valtimosairauksien riskitekijöitä, kuten kohonnut verenpaine, ylipaino tai sokeriaineenvaihdunnan häiriö. Hormonaalisen ehkäisyn vaikutus luuntiheyteen ja myöhempään murtumariskiin Luun huipputiheyden muodostuminen on yksi tärkeimmistä naisen myöhempään osteoporoosiriskiin vaikuttavista tekijöistä. Luun huipputiheyteen vaikuttavat perimän (Tuppurainen ym. 2006) ohella myös fyysinen aktiivisuus, ravitsemus ja puberteetin jälkeen sukupuolihormonit. Tytöillä luunmuodostuksen kiihkein ajankohta on ikävuosien 11 14 välillä, ja 90 % luun huipputiheydestä saavutetaan 17 vuoden ikään mennessä (Teegarden ym. 1995) ja lopullinen huipputiheys 30. ikävuoteen mennessä. Koska luun aineenvaihdunnan tiedetään olevan kiinteässä yhteydessä munasarjan steroidituotantoon, on herännyt epäily hormonaalisen ehkäisyn mahdollisista haitallisista luustovaikutuksista niiden aiheuttaessa epäfysiologisen pienet seerumin estrogeenipitoisuudet. Polatti ym. (1995) totesivatkin laajassa prospektiivisessa tutkimuksessaan, ettei luuntiheys suurentunut viiden vuoden seuranta-aikana niukkahormonisia (20 µg etinyyliestradiolia + 0,150 mg desogestreelia) ehkäisytabletteja käyttävillä 19 22-vuotiailla naisilla. Sen sijaan hormonaalista ehkäisyä käyttämättömillä verrokeilla luuntiheys suureni 7,5 %. Hartardin ym. (2004) nuorilla kestävyysurheilijoilla tekemässä retrospektiivisessa tutkimuksessa todettiin, että ehkäisytablettien käyttäjien reisiluun kaulan luuntiheys oli 8,8 % pienempi ja lannerangan 7,9 % pienempi kuin ehkäisytabletteja käyttämättömillä. Mitä nuorempana tablettiehkäisy oli aloitettu, sitä matalampi luuntiheys oli. Ehkäisyrenkaan (15 µg etinyyliestradiolia + 120 µg etonogestreelia vuorokaudessa) luustovaikutuksien on todettu olevan samansuuntaiset (Massai ym. 2005). Yleisesti voidaan todeta, että 20 µg etinyyliestradiolia sisältävien ehkäisytablettien kasvuikäiset käyttäjät eivät saavuta yhtä suurta luun huipputiheyttä kuin yhdistelmäehkäisyä käyttämättömät nuoret (Martins ym. 2006). Myös»gynekologinen ikä» ensimmäistä hormonaalista ehkäisyä aloitettaessa näyttää olevan luuston kannalta tärkeää. Hartardin ym. (2007) aineistossa ehkäisytablettien käytön aloitus pian kuukautisten alettua ja pitkäaikainen käyttö johtivat 18 24-vuotiailla naisilla 10 % pienempään y d i n a s i a t Valtimosairauksien riskin vähäinen lisääntyminen liittyy yhdistelmäehkäisyn käyttöön sinänsä, ei käytön kestoon. Valtimosairauksien riskitekijöitä omaaville on syytä harkita pelkkää keltarauhashormonia sisältäviä ehkäisymenetelmiä tai yhdistelmäpillereistä ns. kolmannen polven progestiinia sisältäviä valmisteita. Yhdistelmäehkäisy pienentää munasarjasyövän ja kohdunrunkosyövän vaaraa. Nuoret, jotka aloittavat yhdistelmäehkäisyn pian menarken jälkeen, eivät saavuta yhtä hyvää luuntiheyttä kuin yhdistelmäehkäisyä käyttämättömät. 448 T. Backman ym.

reisiluun kaulan ja 5 % pienempään lannerangan luuntiheyteen verrattuna ei-hormonaalisen ehkäisyn käyttäjiin. Aikuisilla naisilla, jotka ovat jo saavuttaneet luun huipputiheyden, hormonaalinen ehkäisy ei juuri vaikuta luuntiheyteen toisin kuin hyvin nuorilla. Reed ym. (2003) totesivat kohorttitutkimuksessaan, etteivät 30 35 µg etinyyliestradiolia sisältäviä ehkäisytabletteja käyttävien ja toisaalta ei-hormonaalista ehkäisyä käyttävien aikuisten naisten luuntiheydet muuttuneet kolmen vuoden seurannassa. Lisäksi on havaittu, että premenopausaali-iässä jopa niukkahormonisten (20 µg etinyyliestradiolia) ehkäisytablettien käyttö parantaa luuntiheyttä (Martins ym. 2006). Suomessa vähän käytetty medroksiprogesteroniasetaatti (DMPA) estää munasarjan estrogeenituotantoa jopa hypoestrogeeniselle tasolle aiheuttaen siten amenorrean (Bassol ym. 1984). Cromer ym. (1996) vertasivat kahden vuoden seurantatutkimuksessa DMPA:ta ja ihonalaisia levonorgestreelikapseleita käyttävien ja ei-hormonaalista ehkäisyä käyttävien nuorten luuntiheyttä ja totesivat luuntiheyden pienentyneen 3,1 % DMPA-ryhmässä, kun taas verrokeilla ja ehkäisykapselin käyttäjillä se nousi yli 9 %. Sama havaittiin myöhemmin 12 18-vuotiailla tytöillä. Verrokkeina olivat tuolloin yhdistelmäehkäisyn (20 µg etinyyliestradioli + levonorgestreeli) ja ei-hormonaalisen ehkäisyn käyttäjät (Cromer ym. 2004). Myös 20 µg etinyyliestradiolia sisältävä pilleri hidasti tässä aineistossa jonkin verran luun muodostusta verrokkeihin nähden (Cromer ym 2004). Levonorgestreelia vapauttavan kierukan käyttäjät ovat tyypillisesti yli 30-vuotiaita ja osa jo menopaussia lähestyviä, joilla luun haurastuminen alkaa nopeutua. Hormonikierukalla ei kuitenkaan ole osoitettu olevan haitallista vaikutusta luuntiheyteen (Bahamondes ym. 2006, Halmesmäki ym. 2006). Yhdistelmäehkäisytabletit otettiin käyttöön yli 40 vuotta sitten, mutta niiden mahdollisia luustovaikutuksia, erityisesti vaikutusta murtumiin, päästään tarkastelemaan vasta nyt ensimmäisten käyttäjien saavuttaessa murtumariskiiän. Tablettiehkäisyn vaikutuksia murtumariskiin on tutkittu vähän. Michaelsson ym. (1999) tarkastelivat väestöpohjaisessa tapaus-verrokkitutkimuksessaan yhdistelmäehkäisyn käyttöä lonkkamurtumapotilailla ja terveillä verrokeilla. Yhdistelmäehkäisyä käyttäneillä todettiin 25 % vähemmän reisiluun murtumia. Niillä, joilla etinyyliestradiolimäärä oli ollut yli 50 µg, lonkkamurtumien vähenemä oli 44 %. Kuitenkin vuosikymmenien kuluessa ehkäisytablettien etinyyliestradiolimäärä on pienentynyt huomattavasti, ja nykyisin käytössä olevien hyvin niukkahormonisten valmisteiden pitkäaikaisvaikutuksia luustoon on vielä mahdotonta arvioida, eivätkä tulokset ole todennäköisesti vertailukelpoisia varhaisten runsashormonisten ehkäisytablettien luustovaikutusten kanssa. Tutkimustulokset yhdistelmäehkäisyn vaikutuksesta luuntiheyteen ja murtumiin ovat ristiriitaisia. Laadukkaiden prospektiivisten satunnaistettujen tutkimusten puute eri ikäryhmissä ja eri etinyyliestradioliannoksilla tai eri progestiineilla on silmiinpistävä. Kirjallisuutta Andersson K, Batar I, Rybo G. Return to fertility after removal of a levonorgestrel-releasing intrauterine device and Nova-T. Contraception 1992;46:575 84. Backman T, Rauramo I, Jaakkola K, ym. Use of levonorgestrel-releasing intrauterine system and breast cancer. Obstet Gynecol 2005;108:813 7. Bahamondes L, Espejo-Arce X, Hidalgo MM, ym. A cross-sectional study of the forearm bone density of long-term users of levonorgestrelreleasing intrauterine system. Hum Reprod 2006;21:1316 9. Bassol S, Garza-Flores J, Cravioto MC, ym. Ovarian function following a single administration of depo-medroxyprogesterone acetate (DMPA) at different doses. Fertil Steril 1984;42:216 22. Buckshee K, Chatterjee P, Dhall GI, ym. Return of fertility following discontinuation of Norplant-II subdermal implants. ICMR Task Force on Hormonal Contraception. Contraception 1995;51:237 4. Chasan-Taber L, Willett WC, Stampfer MJ, ym. Oral contraceptives and ovulatory causes of delayed fertility. Am J Epidemiol 1997; 146:258 65. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53,297 women with breast cancer and 100.239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet 1996;347:1713 27. Cromer BA, Blair JM, Mahan JD, Zibners L, Naumovski Z. A prospective comparison of bone density in adolescent girls receiving depot medroxyprogesterone acetate (Depo-Provera), levonorgestrel (Norplant), or oral contraceptives. J Pediatr 1996;129:671 6. Cromer BA, Stager M, Bonny A. Depot medroxyprogesterone acetate, oral contraceptives and bone mineral density in a cohort of adolescent girls. J Adolesc Health 2004;35:434 41. Onko pitkäaikainen hormonaalinen ehkäisy turvallista? 449

Farrow A, Hull MG, Northstone K, ym. Prolonged use of oral contraception before a planned pregnancy is associated with a decreased risk of delayed conception. Hum Reprod 2002;17:2754 61. Farley T, Collins J, Schlesselman JJ. Hormonal contraception and risk of cardiovascular disease. Contraception 1998;57:211 30. Gardner FJE, Konje JC, Abrams KR, ym. Endometrial protection from tamoxifen-stimulated changes by a levonorgestrel-releasing system: a randomised controlled trial. Lancet 2000;356:1711 7. Gillum LA, Mamidipudi SK, Johnston C. Ischemic stroke risk with oral contraceptives. Meta-analysis. JAMA 2000;284:72 8. Halmesmäki K, Paavonen J, Tuppurainen M, Hurskainen R. Therapy 2006;3:509 16. Hannaford P. Cardiovascular events associated with different combined oral contraceptives: a review of current data. Drug Saf 2000; 22:361 71. Hannaford PC, Sivasubramaniam S, Elliott AM, Angus V, Iversen L, Lee AJ. Cnacer risk among users of oral contraceptives: cohort data from the Royal College of General Practitioner s oral contraception study. BMJ 2007;335:651 4. Hartard M, Kleinmond C, Kirchbichler A. Age at first oral contraceptive use as a major determinant of vertebral bone mass in female endurance athletes. Bone 2004;35:836 41. Hartard M, Kleinmond C, Wiseman M, Weissenbacher ER, Felsenberg D, Erben RG. Detrimental effect of oral contraceptives on parameters of bone mass and geometry in a cohort of 248 young women. Bone 2007;40:444 50. Hassan MA, Killick SR. Is previous use of hormonal contraception associated with a detrimental effect on subsequent fecundity? Hum Reprod 2004;19:344 51. Hinkula M. Cause-spesific mortality of grand multiparous women in Finland. Am J Epidemiol 2005;163:367 73. Hughes E, Brown J, Collins JJ, Farquhar C, Fedorkow DM, Vandekerckhove P. Ovulation suppression for endometriosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No.: CD000155. DOI: 10.1002/14651858.CD000155.pub2. International Collaborative Post-Marketing Survaillence of Norplant. Post-marketing surveillance of Norplant contraceptive implants: II. Non-reproductive health (1). Contraception 2001;63:187 209. Khader YS, Rice J, John L, Abueita O. Oral contraceptives use and the risk of myocardial infarction: a meta-analysis. Contraception 2003;68:11 17. Kaunitz AM, Miller PD, Rice VM, Ross D, McClung MR. Bone mineral density in women aged 25-35 years receivin depot medroxyprogesterone acetate: recovery following discontinuation. Contraception 2006;74:90 9. Kuulasmaa K, Pajak A, Pekkanen J, ym. WHO MONICA Project. Coronary event registration data book 1980 1986. Geneva: WHO 1990, MONIC Memo 179A. Lech MM, Ostrowska L. Risk of cancer development in relation to oral contraception. Eur J Contracept Reprod Health Care 2006;11:162 8. Lockhat FB, Emembolu JO, Konje JC. The evaluation of the effectiveness of an intrauterine-administered progestogen (levonorgestrel) in the symptomatic treatment of endometriosis and in the staging of the disease. Hum Reprod, 2004;19:179 84. London RS. A comparison of levonorgestrel implants with depomedroxyprogesterone acetate injections for contraception. J SOGC 1993;15:925 8. Lurie G, Thompson P, McDuffie KE, ym. Association of estrogen and progestin potency of ofal contraceptives with ovarian carcinoma risk. Obstet Gynecol 2007;109:597 607. Massai R, Mäkäräinen L, Kuukankorpi A, Klipping C, Duijkers I, Dieben T. The combined contraceptive vaginal ring and bone mineral density in healthy pre-menopausal women. Hum Reprod. 2005; 20:2764 8. Martins SL, Curtis KM, Glasier AF. Combined hormonal contraception and bone health: a systematic review. Contraception 2006;73:445 69. Meirik O, Farley TM, Sivin I. Safety and efficacy of levonorgestrel implant, intrauterine device, and sterilization. Obstet Gynecol 2001;97:539 47. Michaëlsson K, Baron JA, Farahmand BY, Persson I, Ljunghall S. Oral contraceptive use and risk of hip fracture: a case-controll study. Lancet 1999;353:1481 4. Nilsson CG, Kostiainen E, Ehnholm C. Serum lipids and high-density-lipoprotein cholesterol in women on long-term sustained low-dose IUD treatment with levonorgestrel. Int J Fertil 1981;26:135 7. Polatti F, Perotti F, Filippa N, Gallina D, Nappi RE. Bone mass and longterm monophasic oral contraceptive treatment in young women. Contraception 1995;5:221 4. Reed SD, Scholes D, LaCroix AZ, ym. Longitudinal changes in bone density in relation to oral contraceptive use. Contraception 2003;68:177 82. Rönnerdag M, Odlind V. Health effects of long-term use of the intrauterine levonorgestrel-releasing system. A follow-up study over 12 years of continuous use. Acta Obstet Gynecol Scand 1999; 78:716 21. Sivin I. Risks and benefits, advantages and disadvantages of levonorgestrelreleasing contraceptive implants. Drug Saf. 2003;26:303 35. Staurpfer MJ, Willet WG, Colditz GA ym. A prospective study of past use of oval contraceptive agents and risk of cardiovascular diseases. N Engl J Med 1988;319:1313 17. Strom BL, Berlin JA, Weber AL, ym. Absence of an effect of injectable and implantable progestin-only contraceptives on subsequent risk of breast cancer. Contraception 2004;69:353 60. Suvanto-Luukkonen E, Kauppila A. The levonorgestrel intrauterine system in menopausal hormone replacement therapy: a five-year experience. Fertil Steril 1999;72:161 3. Syrjänen K, Shabalova I, Petrovichev N, ym. Oral contraceptives are not an independent risk factor for cervical intraepithelial neoplasia or high-risk human papillomavirus infections. Anticancer Res 2006;26(6C):4729 40. Taddei GL, Bargelli G, Scarselli B, Moncini D, Scarselli G. Precancerous lesions os the endometrium and medical treatnment. Eur J Contracept Reprod Healthcare 1997;2:239 41. Teegarden D, Proulx WR, Martin BR. Peak bone mass in young women. J Bone Miner Res 1995;10:711 5. Toivonen J, Luukkainen T, Allonen H. Protective effect of intrauterine release of levonorgestrel on pelvic infection. Three years comparative experience of levonorgestrel- and copper-releasing intrauterine devices. Obstet Gynecol 1991;77:261 4. Tuppurainen M, Kröger H, Mahonen A. Periytyvätkö osteoporoosi ja luunmurtumat? Duodecim 2006;122:133 4. Wiegratz I, Mittmann K, Dietrich H, Zimmermann T, Kuhl H. Fertility after discontinuation of treatment with an oral contraceptive containing 30 microg of ethinyl estradiol and 2 mg of dienogest. Fertil Steril 2006;85:1812 9. TIINA BACKMAN, LT, erikoislääkäri Salon aluesairaala Sairaalatie 9 24130 Salo MERJA METSÄ-HEIKKILÄ, LT, erikoislääkäri, yksityislääkäri Femeda Oy Kalevankatu 9 A 00100 Helsinki MARJO TUPPURAINEN, LT, ma. professori Naistentautien- ja synnytysklinikka KYS ja Luu- ja rustotutkimusyksikkö 70210 Kuopion yliopisto Sidonnaisuudet: Merja Metsä-Heikkilä: Osallistunut ulkomaiseen kongressiin Orion Pharma Oy:n kustantamana kerran. Antanut asiantuntija-apua Bayer Schering Pharma Oy:n kliinisen tutkimuksen yksikölle kliiniseen lääketutkimukseen liittyvässä asiassa. Tiina Backman: Kirjoittaja pitää kaksi kertaa vuodessa kandiluennon Scheringin (nykyään Bayderin) tiloissa. Luennoista maksetaan palkkio. Kirjoittaja on tehnyt yhden kongressimatkan Astellas Pharman kustantamana. Marjo Tuppurainen Kirjoittaja on toistuvasti ollut kutsuttuna luennoitsijana terveydenhuollon ja/tai lääkealan yrityksen järjestämässä tilaisuudessa ja saanut luentopalkkion (Novartis, Roche, GSK, BAYER-Schering-Pharma, Novo Nordisk, MSD, MEDA). Kirjoittaja on matkustanut ja osallistunut ulkomaiseen kongressiin terveydenhuollon ja/tai lääkealan yrityksen maksamana (Roche, GSK). Kirjoittaja on antanut asiantuntija-apua lääkealan yritykselle ja saanut siitä palkkion. (Roche, MEDA)