Opiaattiriippuvuuden neurobiologiaa

Transkriptio

1 Katsaus Esa Meririnne ja Timo Seppälä Opiaattiriippuvuus on aivojen sairaustila, jonka kehittymiseen vaikuttavat yksilön geneettinen alttius, ympäristötekijät ja opiaattien pitkäaikaiskäytön vaikutukset keskushermostoon. Viime vuosikymmenten kehitys riippuvuutta mittaavissa koe-eläinmalleissa ja ihmisaivojen kuvantamisessa ovat luoneet mahdollisuuksia tutkia yhä tarkemmin opiaattien riippuvuutta aiheuttavia vaikutuksia. Perimmäisiä keskushermostomekanismeja ei kuitenkaan tunneta vielä riittävästi. Monet hermosolujen sisäiset ja hermojärjestelmien väliset toiminnot eri aivoalueilla osallistuvat opiaattiriippuvuuden syntyyn ja säätelyyn. Mekanismien yksityiskohtaisempi tuntemus auttaisi ymmärtämään opiaattiriippuvuuden syntyä sekä kliinistä taudinkuvaa ja voisi auttaa kehittämään entistä toimivampia lääkkeitä opiaateista vieroittamiseen ja ehkäisemään käytön uudelleen aloittamista. O opiumiunikon (Papaver somniferum) kuivatettu maitiaisneste eli oopiumi sisältää monia alkaloideja, joilla on lääkinnällistä käyttöä. Varsinkin kovan kivun hoidossa oopiumalkaloidit ja niiden johdokset ovat keskeisiä. Suomessa käytetyimpiä yhdisteitä ovat morfiini, oksikoni, kodeiini ja buprenorfiini. Erityisesti buprenorfiinia ja metadonia käytetään myös opiaateista riippuvaisten ylläpito- ja vieroitushoitoon. Riippuvuuden kehittyminen on mahdollista opiaattien käytön yhteydessä, ja monet opiaatit onkin luokiteltu huumausaineeksi. Varsinkin morfiinista synteettisesti valmistettu heroiini (diasetyylimorfiini) on tässä suhteessa huonomaineinen. On kuitenkin syytä korostaa, että opiaattien lääkinnällinen käyttö on yleensä asianmukaista. Varsinkaan kovan kivun hoidossa käyttöä ei tule turhaan säästellä, sillä vaikeasta kivusta kärsivät potilaat eivät juuri käytä väärin opiaatteja. Sairauden asteelle edetessään opiaattiriippuvuus on pitkäkestoinen ja relapsoiva tila, jolle on tyypillistä annosten suurentaminen ja pakonomainen tarve käyttää ainetta yhä uudelleen pitkänkin käyttämättömyyden jälkeen huolimatta mahdollisista terveydellisistä haittavaikutuksista. Vähitellen käyttäjän sosiaalinen elämä kapeutuu aineen hankkimiseen, käyttöön ja käytöstä toipumiseen. Suomessa opiaattien ongelmakäyttäjiä on arvioitu olevan noin 0,1 % vuotiaista (Seppälä ym. 1999). Riippuvuuden kehittymiseen vaikuttavat geneettinen alttius sekä yksilön sosiaalisen ympäristön luomat arvot, rajat ja mahdollisuudet. Keskeinen merkitys on kuitenkin riippuvuutta aiheuttavien yhdisteiden vaikutuksilla keskushermostoon. Viime vuosikymmenien tiivis tutkimus on lisännyt tietoa riippuvuutta välittävistä keskushermoston mekanismeista. Tämä uusi tieto on muuttanut käsityksiämme riippuvuussairauksien luonteesta ja mahdollistanee tulevaisuudessa tehokkaampien lääkehoitojen kehittämisen. Riippuvuuden neurobiologisista teorioista Eri päihteiden aiheuttamissa riippuvuustiloissa on paljon yhtäläisyyksiä. Riippuvuuden syitä ja Duodecim 2004;120:

2 riippuvuutta välittäviä tapahtumia kuvaamaan on tutkimusten perusteella kehitetty erilaisia teorioita, joissa sovelletaan sosiologista, psykologista tai neurobiologista selitysmallia. Lähinnä opiaattien väärinkäytön perusteella on riippuvuuden aiemmin ajateltu kehittyvän negatiivisen vahvistamisen kautta. Tällöin tarve välttyä käytön lopettamisesta koituvilta fyysisiltä vieroitusoireilta ylläpitäisi päihteen käyttöä. Tämä yksinkertainen malli ei kuitenkaan riitä selittämään riippuvuuskäyttäytymistä kokonaisuutena, sillä pakonomainen tarve päihteen käyttöön säilyy kauan sen jälkeen, kun fyysiset vieroitusoireet ovat lievittyneet. Päihderiippuvuutta on myös tarkasteltu positiivisen vahvistamisen kautta, jolloin ainetta ajatellaan käytettävän sen aiheuttaman mielihyvän tai jonkin yleisemmän positiiviseksi koetun vaikutuksen vuoksi. Tätäkin mallia voidaan pitää osin riittämättömänä. Tupakointi on tunnetusti riippuvuutta aiheuttavaa, vaikka tottunut tupakoitsija ei enää koe mainittavaa mielihyvää savukkeen polttamisesta. Myös opiaateista riippuvaisten on kokeellisesti osoitettu haluavan morfiinia ilman, että he kuvaisivat varsinaisia mielihyvävaikutuksia (Lamb ym. 1991). Onkin esitetty, että toistuvan käytön myötä päihteen subjektiivista merkitystä ja siihen liittyvää halua välittävät mekanismit voimistuisivat (herkistyminen, sensitization), mitä ei tapahtuisi näistä erillisissä mielihyvää välittävissä mekanismeissa (Robinson ja Berridge 1993). Voimistunut halu liittyisi päihteen käyttöön assosiatiivisin muistimekanismein, jolloin pitkänkin päihteettömän ajan jälkeen käyttöön liitetty ärsyke laukaisisi herkistyneet halumekanismit. Useat tutkijat ovat arvelleet päihderiippuvuuden kehittyvän alitajuiseen oppimiseen liittyvien prosessien häiriönä (Robinson ja Berridge 1993, Di Chiara 2002). Näitä lähinnä positiiviseen vahvistamiseen perustuvia malleja on myös pyritty yhdistämään negatiivisen vahvistamisen näkökulmaan. Tällöin negatiivinen vahvistaminen nähdään laajemmin päihteen käytön lopettamista seuraavien aversiivisten tunnetilojen välttämisenä erotukseksi fyysisistä vieroitusoireista. On ajateltu, että päihde aktivoi keskushermostossa positiivisiksi koettuja tunnetiloja välittävien mekanismien lisäksi näitä estäviä, tasapainottavia vastavaikuttajamekanismeja. Päihteen toistuvan käytön myötä näiden vastavaikuttajamekanismien on oletettu voimistuvan, jolloin päihde ei enää riitä aktivoimaan positiivisia tunnetiloja ja käytön lopetusta seuraa keskushermoston toiminnan vääristynyt tasapaino (allostaasi) (Koob ja Le Moal 2001). Tämä ilmenisi sekä yleisesti negatiivisina tunnetiloina että kyvyttömyytenä tuntea mielihyvää, ja nämä seikat myötävaikuttaisivat päihteen käytön jatkamiseen. Päihderiippuvuus ja sen kehittyminen voidaan nähdä monivaiheisena ajallisena jatkumona, jossa kaikilla edellä kuvatuilla mekanismeilla lienee osuutta. Esimerkiksi päihteen käytön alussa sen aiheuttama mielihyvä tai muut positiivisina koetut tunnetilat saattavat motivoida käyttämään päihdettä uudelleen. Tietoisuus mahdollisista vieroitusoireista yhdessä päihteen vahvistavien vaikutusten kanssa saattavat ylläpitää käyttöä pitempään kuin alun perin oli tarkoitus. Toistuvien ja pidentyvien käyttökertojen seurauksena hermostollisten järjestelmien tasapaino saattaa vääristyä pysyvämmin. Tämä johtaa ilman päihdettä negatiivisiksi koettuihin tunnetiloihin, jotka altistavat uusiutuvaan väärinkäyttöön. Lisäksi pitkänkin päihteettömyyden jälkeen saattavat ulkoiset tai sisäiset ärsykkeet (esimerkiksi stressi) laukaista herkistyneet mekanismit, jotka välittävät ärsykkeiden subjektiivista tärkeyttä ja motivaatiota, ja päihteen käyttö alkaa uudelleen. Opiaattien vaikutuksia hermosoluissa Opiaattien vaikutukset välittyvät kolmen erilaisen opioidireseptorin kautta: myy-, delta- ja kappareseptoreiden (taulukko 1), jotka ovat edelleen jaettavissa alatyyppeihin. Myyreseptoreilla on keskeinen merkitys sekä opiaattien aiheuttamassa riippuvuudessa että fyysisissä vieroitusoireissa. Esimerkiksi koe-eläimillä, joilta on geneettisesti poistettu myyreseptori, morfiini ei aiheuta fyysisiä vieroitusoireita eikä sillä ole vaikutuksia riippuvuutta mittaavissa koemalleissa (Narita ym. 2001). On myös viitteitä siitä, että eräät ihmisillä ilmenevät myyreseptorien geneettiset variaatiot altistaisivat heroiini- 952 E. Meririnne ja T. Seppälä

3 Taulukko 1. Opioidireseptorien ominaisuuksia. Myyreseptori Deltareseptori Kappareseptori Agonistit endorfiinit, morfiini enkefaliinit dynorfiinit Antagonistit naloksoni, naloksonatsiini naloksoni, naltrindoli naloksoni, norbinaltorfimiini Esiintymisalueet useat eri aivoalueet, kuten eräät aivokuoren alueet sekä eräät aivokuoren alueet sekä aivoissa frontaalinen aivokuori, striatum, ainakin substantia nigra, striatum ainakin striatum, mantelitumake, limbiset rakenteet (esim. ja eräät limbiset rakenteet talamus, hypotalamus ja accumbenstumake, manteli- (accumbenstumake, mantelitumake) aivolisäke tumake, hippokampus), talamus, hypotalamus, locus caeruleus Reseptoriin riippuvuus, vieroitusoireet, riippuvuus, vieroitusoireet, analgesia, dysforia, analgesia, sedaatio, liitettyjä analgesia, sedaatio, ruokahalun sedaatio, ruokahalun ja suolen ruokahalun muutokset, endovaikutuksia ja suolen toiminnan muutokset, toiminnan muutokset krinologiset muutokset hengityslama, verenkierron muutokset, endokrinologiset muutokset riippuvuudelle (Tan ym. 2003). Myyreseptorin molemmilla alatyypeillä, myy 1 - ja myy 2 -reseptoreilla näyttäisi olevan merkitystä opiaattien aiheuttamissa fyysisissä vieroitusoireissa (Narita ym. 2001). Sen sijaan opiaattien riippuvuutta aiheuttavissa vaikutuksissa reseptorialatyyppien merkitys on toistaiseksi epäselvä (Piepponen ym. 1997, Narita ym. 2001). Opiaattien sitoutuminen myyreseptoriin aktivoi useita solunsisäisiä toimintoja (kuva 1) reseptoriin kytköksissä olevan G-proteiinin kautta (Taylor ja Fleming 2001, Williams ym. 2001). Tyypillisenä välittömänä seurauksena on hermosolujen viestinvälityksen estyminen, joka johtuu mm. muutoksista solun pinnan kalium- ja kalsiumkanavien läpäisevyydessä. Samanaikaisesti käynnistyy myös muita solunsisäisiä järjestelmiä, joilla on oletettu olevan merkitystä opiaateille kehittyvän toleranssin, sitä seuraavien vieroitusoireiden ja pitkäkestoisten synaptisten muutosten kannalta. Akuutisti opiaatit esimerkiksi estävät adenylaattisyklaasia, jonka määrä kuitenkin lisääntyy kompensatorisesti toistuvassa käytössä, ja tämä lisäys vaikuttaa osaltaan toleranssin kehittymiseen. Kun opiaatin käyttö lopetetaan, adenylaattisyklaasivälitteinen toisiolähettijärjestelmä yliaktivoituu. Tämä lisää mm. välittäjäaineiden vapautumista synapsirakoon, ja sen uskotaan olevan tärkeä välittävä tekijä opiaattien aiheuttamissa vieroitusoireissa. Varsinkin pitempikestoisissa hermotoiminnan muutoksissa saattaa opiaattien aiheuttamilla proteiinisynteesin muutoksilla olla merkitystä. Myyreseptoriaktivaation tiedetään johtavan useilla eri tavoilla MAPK-perheeseen (mitogen activated protein kinases) kuuluvien entsyymien aktivaatioon. MAPK-entsyymeillä on puolestaan useita kohdemolekyylejä solulimassa ja tumassa, jossa ne sitoutuvat proteiinisynteesiä sääteleviin transkriptiotekijöihin. Muuntuneen geenisäätelyn ja sitä seuraavan proteiinisynteesin vaikutukset tunnetaan vielä puutteellisesti. Opiaatit ja hermosoluyhteyksien muovautuvuus Opiaattien aiheuttamat solunsisäiset muutokset vaikuttavat myös hermosolujen välisiin yhteyksiin. Viime aikoina on kiinnitetty huomiota erityisesti hermosoluyhteyksien muovautuvuuteen (plastisuuteen) lääke- tai päihdealtistuksen seurauksena (Castrén ja Panula 2003). Tällöin hermosolujen välillä on ajateltu tapahtuvan pysyvämpiä muutoksia synapsien määrässä ja niiden toiminnan tehokkuudessa, mikä vaikuttaisi informaation käsittelyyn aivoissa. Opiaattien onkin hiljan osoitettu vaikuttavan synaptista toi- 953

4 Solukalvo Myyreseptori G-proteiini RGS-proteiinit Na + /K + -pumppu Ca ++ -kanava K + -kanava PLC/A2 α γβ AC Solunsisäinen signaali Ca ++, K +, AMP, IP3 Solunsisäiset toisiovaikuttajat Entsyymit Proteiinikinaasit Tyrosiinihydroksylaasi ym. PKA, PKC, MAPK Muuntunut proteiinisynteesi Tumakalvo T ranskriptiotekijät CREB, Elk-1, Sap, c-myc, TAL 1, RNA-polymeraasi II ym. Kuva 1. Myyreseptoriaktivaation laukaisemat solunsisäiset viestijärjestelmät. Tekijät, joissa on todettu muutoksia opiaattien toistuvan käytön yhteydessä, on merkitty punaisella. α ja γβ = G-proteiinin alayksiköitä, RGS = G-proteiinisignaloinnin säätelijöitä, PLC/A2 = fosfolipaasi C/A2, AC = adenylaattisyklaasi, camp = syklinen adenosiinimonofosfaatti, IP3 = inositoli-1,4,5-trifosfaatti, PKA = proteiinikinaasi A, PKC = proteiinikinaasi C, MAPK = mitogeenien aktivoimat proteiinikinaasit. Kaavio perustuu Taylorin ja Flemingin (2001) sekä Williamsin ym. (2001) esittämiin kuviin. mintaa säätelevien geenien ilmentymiseen, erilaisten hermostollisten kasvutekijöiden määrään ja hermosolun rakenneproteiinien toimintaan (Ammon ym. 2003, Castren ja Panula 2003, Ferrer-Alcon ym. 2003). Tämäntyyppiset löydökset tukevat ajatusta, että hermosoluyhteyksien muovautuvuus voisi olla tärkeä tekijä opiaattiriippuvuuden kehittymisessä. Opiaattiriippuvuudessa tärkeitä aivoalueita Opiaattien vaikutukset hermosoluihin ilmenevät erilaisten hermoverkostojen muuntuneina toimintoina. Näistä varsinkin eräät aivojen etuosassa ja keskiaivoissa sijaitsevat, todennäköisesti motivaation ja muistin säätelyyn normaalisti osallistuvat aivoalueet on liitetty opiaattiriippuvuuteen. Tämä perustuu lähinnä erilaisissa riippuvuutta mittaavissa koe-eläinmalleissa saatuihin tuloksiin (kuva 2) (Bardo 1998, McBride ym. 1999, Van Ree ym. 1999). Päihderiippuvuuteen liitetään yleensä keskeisesti mesolimbinen dopamiinirata, joka saa alkunsa keskiaivojen ventraaliselta tegmentaaliselta alueelta (Korpi 1999). Radan hermopäätteet sijaitsevat limbisen järjestelmän keskeisessä accumbenstumakkeessa. Mesolimbinen dopamiinirata on tärkeä osa laajempaa kokonaisuutta, jonka tehtävänä on arvioida ärsykkeiden subjektiivista tärkeyttä, erottaen ne muusta ympäristön jatkuvasta ärsyketulvasta, valmistaa yksilöä tätä ärsykettä kohti suuntautuvaan toimintaan ja aktivoida siihen liittyviä assosiaatiomekanismeja (Berridge ja Robinson 1998, Di Chiara 2002, Salamone ja Correa 2002). Normaalitilanteessa dopaminergista hermojärjestelmää aktivoivat yksilön ja lajin selviytymisen 954 E. Meririnne ja T. Seppälä

5 Frontaalinen aivokuori Singulaarinen aivokuori Hippokampus Keskeinen harmaa alue Orbitofrontaalinen aivokuori Kuva 2. Opiaattiriippuvuuteen liitettyjä aivoalueita poikkileikkauksena rotan aivoista. Paksu musta nuoli kuvaa mesolimbistä dopamiinirataa. Accumbenstumake Globus palliduksen alaosa Mantelitumake Lateraalinen hypotalamus Ventraalinen tegmentaalinen Nucleus alue tegmentalis pedunculopontinus Myyreseptori Estävä GABAvälihermosolu Dopamiinisolu kannalta tärkeät toiminnot, kuten syöminen, juominen ja parittelu. Opiaatit aktivoivat mesolimbistä dopamiinirataa voimakkaammin ja suoremmin kuin nämä luonnolliset palkitsijat estämällä ventraalisella tegmentaalisella alueella inhiboivaa GABAergista välihermosolua (kuva 2). Eläinkokeiden perusteella useat opiaattiriippuvuuteen liitetyt ilmiöt näyttävät olevan ainakin osittain mesolimbisestä dopamiinista riippuvaisia (Bardo 1998, McBride ym. 1999, Van Ree ym. 1999, Vanderschuren ja Kalivas 2000, Williams ym. 2001, Shalev ym. 2002). Accumbenstumakkeella on kiinteä neuroanatominen yhteys toiseen limbisen järjestelmän osaan, mantelitumakkeeseen (amygdala). Mantelitumakkeen on katsottu välittävän miellyttäväksi tai vastenmieliseksi koettuihin tunnetiloihin liittyvää alitajuista oppimista, mutta tämän aivoalueen merkitys opiaattiriippuvuuden kannalta tunnetaan vielä heikosti. Ainakin eräät opiaattiriippuvuuteen liitettyjen vaikutusten ehdollistumisen muodot näyttäisivät välittyvän tätä kautta (Zarrindast ym. 2003). Myös eräiden limbiseen aivokuoreen kuuluvien aluiden, kuten muistimekanismeissa keskeisen hippokampuksen sekä orbitofrontaalisen ja singulaarisen aivokuoren, on oletettu osallistuvan opiaattiriippuvuuden välittämiseen (Bardo 1998, McBride ym. 1999, Daglish ym. 2001). Esimerkiksi heroiinin käyttöön assosioitujen ärsykkeiden on hiljan osoitettu aktivoivan opiaateista riippuvaisilla henkilöillä erityisesti orbitofrontaalista ja singulaarista aivokuorta (Daglish ym. 2001). Myös limbisten alueiden ulkopuoliset rakenteet osallistunevat opiaattiriippuvuuden välittämiseen ja säätelyyn. Mesolimbisestä järjestelmästä on vahva yhteys prefrontaaliseen aivo- 955

6 kuoreen, jonka toiminta usein liitetään impulssikontrollin säätelyyn (Jentsch ja Taylor 1999). Opiaateista riippuvaisilla onkin kuvattu muutoksia tämän aivoalueen toiminnassa (Pezawas ym. 2002). Mesolimbisestä järjestelmästä on myös yhteys läheiseen globus palliduksen alaosaan, ja tämä yhteys muodostaa osan järjestelmää, joka säätelee motivaation aktivoimaa motorista toimintaa (Napier ja Mitrovic 1999). Lisäksi esimerkiksi lateraalisen hypotalamuksen, keskeisen harmaan alueen ja nucleus tegmentalis pedunculopontinuksen välittäjäainejärjestelmillä on osoitettu olevan yhteys opiaattiriippuvuuteen (Bardo 1998, McBride 1999). Useiden eri aivoalueiden on siis katsottu voivan osallistua opiaattiriippuvuuteen liittyvien toimintojen välittämiseen ja säätelyyn. Opiaatteihin liittyvä käyttäytyminen ilmenee vasta näiden hermoverkostojen ja niihin yhteydessä olevien välittäjäainejärjestelmien yhteistoimintojen lopputuloksena. Lähinnä psykostimulanteilla saatujen tulosten perusteella usean edellä kuvatun aivoalueen on arveltu muodostavan monitasoisia, samanaikaisesti toimivia hermoverkostoja, jotka välittävät motivaatiota, alitajuista oppimista ja relapseja (Volkow ym. 2002, See ym. 2003). Opiaattiriippuvuuden suhteen tiedot ovat toistaiseksi osin varsin hajanaisia, eikä vielä tiedetä, miten nämä aivoalueet muodostavat opiaattiriippuvuuden kannalta keskeisiä toiminnallisia kokonaisuuksia. Vieroitusoireisiin liittyviä aivoalueita ja mekanismeja Keskeinen harmaa alue Opiaattien säännöllisen käytön äkillinen lopettaminen saattaa aiheuttaa vieroitusoireita. Vatsakipu, ripuli, flunssan kaltaiset oireet, pahoinvointi ja oksentelu ovat tyypillisiä fyysisiä oireita. Ruumiinlämpö vaihtelee, potilas vapisee ja iho saattaa mennä»kananlihalle». Nivel- ja lihaskipua, lihaskouristuksia sekä levottomuutta ja masentuneisuutta esiintyy myös usein. Vieroitusoireet koetaan vastenmielisiksi ja ahdistaviksi, mikä saattaa johtaa opiaattien pitkittyneeseen väärinkäyttöön. Vieroitusoireita välittävät mekanismit ja aivoalueet tunnetaan melko hyvin (kuva 3) (Williams ym. 2001). Opiaattien toistuvan käytön myötä keskushermostossa kehittyy hermosolu- Accumbenstumake Stria terminalis Mantelitumake Kuva 3. Opiaattien vieroitusoireita välittäviä aivoalueita poikkileikkauksena rotan aivoista. Paksu musta nuoli kuvaa ydinjatkeesta alkunsa saavaa noradrenergista hermorataa (ventral noradrenergic bundle). 956 E. Meririnne ja T. Seppälä

7 jen toiminnan muutoksia, jotka ilmenevät aineen vaikutusten heikkenemisenä eli toleranssina. Käytön lopettamisen myötä tämä muuntunut keskushermoston tasapaino saattaa järkkyä. Opiaattien vaikutus yksittäiseen hermosoluun on usein estävä, joten hermosolujen toiminta yleensä yliaktivoituu vieroitusoireiden aikana opiaattivaikutuksen puuttuessa. Tällöin mm. välittäjäaineiden vapautuminen lisääntyy, jolloin saatetaan puhua katekoliaminergisesta kriisistä. Useimmiten opiaattien vieroitusoireisiin liitetty katekoliamiini on noradrenaliini, ja esimerkiksi vieroitusoireita lievittävän lääkeaineen klonidiinin vaikutus perustuu noradrenergisen aktiivisuuden vähentämiseen. Opiaattien vieroitusoireiden kannalta keskeinen aivoalue näyttää olevan stria terminalis, johon päättyy ydinjatkeen tumakkeista alkunsa saava noradrenaliinia sisältävien hermosolujen rata (ventral noradrenergic bundle). Stria terminalis näyttäisi välittävän opiaattien vieroitusoireiden negatiiviseksi koettuja tunnetiloja mutta ei tähän liittyviä fyysisesti ilmeneviä oireita. Stria terminaliksella ja siihen läheisesti yhteydessä olevilla accumbens- ja mantelitumakkeilla, jotka myös osaltaan välittävät vieroitusoireita, on yhteys keskeiseen harmaaseen alueeseen. Tällä aivoalueella ja sen yhteyksillä mm. ydinjatkeen tumakkeisiin on puolestaan ilmeisen tärkeä osuus opiaattien fyysisten vieroitusoireiden välittämisessä (Williams ym. 2001). Aivojen stressijärjestelmä riippuvuuden ilmenemisessä YDINASIAT Erilaisten stressituntemusten ja niitä välittävien mekanismien ajatellaan vaikuttavan riippuvuussairauksiin. Hyvin tunnettua on esimerkiksi stressin aiheuttama käytön uudelleen aloitus pitkänkin päihteettömän jakson jälkeen. Myös vieroitusoireita voidaan pitää eräänlaisena elimistön stressitilana. Lisäksi hiljan on esitetty oletus, että aivojen stressijärjestelmä muodostaa osan päihteiden positiiviseksi koettuja tunnetiloja tasapainottavaa vastavaikuttajajärjestelmää, jolla on keskeinen merkitys päihderiippuvuudessa (Koob ja Le Moal 2001). Toistuvan opiaattialtistuksen tiedetään muuttavan hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisjärjestelmän (HPA-järjestelmä) toimintaa. Hypotalamuksessa HPA-järjestelmän toimintaa säätelee keskeinen keskushermoston stressireaktiota välittävä tekijä eli kortikotropiinia vapauttava neuropeptidi (corticotropin-releasing factor, CRF). Tätä neuropeptidiä löytyy myös opiaattiriippuvuuden kannalta keskeisiltä limbisiltä aivoalueilta. Fyysisten vieroitusoireiden ja niihin liittyvien negatiivisten tunnetilojen sekä stressiärsykkeen aiheuttaman relapsin on ajateltu olevan CRF-välitteisiä ilmiöitä (Sarnyai ym. 2001). Lopuksi Keskushermostossa opiaattiriippuvuuden välittämiseen ja säätelyyn osallistuvat hyvin monet solunsisäiset ja hermosolujen väliset järjestelmät. On ilmeistä, että opiaattiriippuvuuden ja muunkin päihderiippuvuuden mekanismit ovat monimutkaisempia kuin usein yleistyksenä esitetty pelkkä mesolimbisen»mielihyväradan» aktivaatio. Eräiden keskeisten toimintojen on arveltu Opiaattiriippuvuus on monivaiheinen ja ajan myötä muuttuva keskushermoston toiminnan sairaus. Myyreseptori on tärkein yksittäinen reseptori opiaattiriippuvuuden kehittymisessä ja opiaattien käytön jälkeisissä vieroitusoireissa. Toistuva opiaattialtistus voi johtaa hermosoluyhteyksien uudelleen muovautumiseen ja pysyvämpiin muutoksiin hermoverkostojen yhteistoiminnassa. Mesolimbisen dopamiiniradan aktivaatiolla on keskeinen merkitys huumeriippuvuuden kehittymisessä, mutta se on vain osa monimutkaista riippuvuuteen johtavaa tapahtumasarjaa. 957

8 Sanastoa Sanasto perustuu Salaspuron ym. (1998) Päihdelääketieteen oppikirjaan. Opiaatit Kasviyhdisteitä, joita saadaan oopiumiunikon maitiaisnesteestä, ja synteettisiä yhdisteitä, jotka vaikuttavat morfiinin lailla. Opioidit Endogeeniset, oopiumista saatavat ja synteettiset yhdisteet, jotka vaikuttavat morfiinin lailla opioidergisen systeemin kautta; termiä käytetään usein synonyyminä opiaateille. Herkistyminen Aineen vaikutusten voimistuminen käytön toistuessa; toleranssin kehittymisen vastakohta. Päihde Aine, joka aiheuttaa keskushermostovaikutuksillaan psykologisia tai käyttäytymisen muutoksia ja sitä käytetään ilman hoitotarkoitusta mielihyvän tai huumauksen saavuttamiseksi. Toleranssi Aineen vaikutusten heikkeneminen käytön toistuessa; akuutissa toleranssissa tämä ilmenee ensimmäisellä käyttökerralla, vrt. nousu- ja laskuhumala samalla veren alkoholipitoisuudella. Vahvistaminen (reinforcement) Tapahtumasarja, jossa ärsyke (esim. huumeruiske koe-eläimelle) lisää toimintaa (esim. huumeen saantia säätelevän vivun painallus), joka johtaa ärsykkeen uusiutumiseen (esim. uusi huumeruiske). Tyypillisiä toimintaa vahvistavia ärsykkeitä ovat ruoka, juoma, seksi ja riippuvuutta aiheuttavat yhdisteet. Positiivinen vahvistaminen tarkoittaa tilannetta, jossa ärsyke lisää toimintoa tavanomaisuuden ylittävällä vaikutuksellaan, esimerkiksi aiheuttamalla mielihyvää tai parantamalla suorituskykyä. Negatiivisella vahvistamisella tarkoitetaan tilannetta, jossa ärsyke lisää toimintoa heikentämällä negatiiviseksi koettua tekijää, esimerkiksi vähentämällä ahdistusta tai vieroitusoireita. olevan piilotajuisia (Robinson ja Berridge 1993), mikä saattaa osittain selittää opiaattien käytön kontrolloinnin vaikeutta, vaikka käyttäjä tiedostaisi ja ymmärtäisi käytön jatkamisesta mahdollisesti aiheutuvat haitat. Järjestelmien yhteistoiminnan mekanismeja ja merkitystä opiaattiriippuvuuden eri vaiheissa ei kuitenkaan vielä täysin ymmärretä. Näiden moninaisten keskushermostomekanismien yksityiskohtaisempi tuntemus tuo uusia vaihtoehtoja hoitomenetelmien luomiseen. Päihderiippuvuuden lääkehoito onkin vilkkaan tutkimuksen kohde (Kreek ym. 2002, Nestler 2002). Selvitettäväksi jää, riittääkö vaikuttaminen yhteen hermojärjestelmään vai joudutaanko kehittämään lääkeaineita tai niiden yhdistelmiä, joilla päästään vaikuttamaan eri hermojärjestelmiin opiaattiriippuvuuden eri vaiheissa. Toistaiseksi käyttökelpoisimmat heroiiniriippuvuuden lääkehoidot buprenorfiini- ja metadonikorvaushoidot perustuvat farmakologisesti samankaltaiseen vaikutusmekanismiin kuin heroiinilla on, mikä ei ole täysin ongelmatonta. Onnistuessaan lääkitys voi kuitenkin jo nyt muodostaa tärkeän osan opiaattiriippuvuuden kokonaisvaltaista hoitoa. Kirjallisuutta Ammon S, Mayer P, Riechert U, Tischmeyer H, Höllt V. Microarray analysis of genes expressed in the frontal cortex of rats chronically treated with morphine and after naloxone precipitated withdrawal. Mol Brain Res 2003;112: Bardo MT. Neuropharmacological mechanisms of drug reward: beyond dopamine in the nucleus accumbens. Crit Rev Neurobiol 1998; 12: Castrén E, Panula P. Keskushermostolääkkeiden uusia vaikutusmekanismeja. Duodecim 2003;119: Daglish MRC, Weinstein A, Malizia AL, ym. Changes in regional cerebral blood flow elicited by craving memories in abstinent opiate-dependent subjects. Am J Psychiatry 2001;158: Di Chiara G. Nucleus accumbens shell and core dopamine: differential role in behavior and addiction. Behav Brain Res 2002;137: Ferrer-Alcon M, Le Harpe R, Guimon J, Garcia-Sevilla JA. Downregulation of neuronal cdk5/p35 in opioid addicts and opiate-treated rats: relation to neurofilament phosphorylation. Neuropsychopharmacology 2003;28: Jentsch JD, Taylor JR. Impulsivity resulting from frontostriatal dysfunction in drug abuse: implications for the control of behavior by rewardrelated stimuli. Psychopharmacology 1999;146: Koob GF, Le Moal M. Drug addiction, dysregulation of reward, and allostasis. Neuropsychopharmacology 2001;24: Korpi E. Huumeriippuvuuden patofysiologia. Suom Lääkäril 1999; 30: Kreek MJ, LaForge KS, Butelman E. Pharmacotherapy of addictions. Nat Rev Drug Discov 2002;1: Lamb RJ, Preston KL, Schindler CW, ym. The reinforcing and subjective effects of morphine in post-addicts: a dose-response study. J Pharmacol Exp Ther 1991;259: McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Localization of brain reinforcement mechanisms: intracranial self-administration and intracranial place-conditioning studies. Behav Brain Res 1999;101: Napier TC, Mitrovic I. Opioid modulation of ventral pallidal inputs. Ann N Y Acad Sci 1999;877: E. Meririnne ja T. Seppälä

9 Narita M, Funada M, Suzuki T. Regulations of opioid dependence by opioid receptor types. Pharmacol Ther 2001;89:1 15. Nestler EJ. From neurobiology to treatment: progress against addiction. Nat Neurosci 2002;5(Suppl): Pezawas L, Fischer G, Podreka I, ym. Opioid addiction changes cerebral blood flow symmetry. Neuropsychobiology 2002;45: Piepponen TP, Kivastik T, Katajamäki J, Zharkovsky A, Ahtee L. Involvement of opioid mu1 receptors in morphine-induced conditioned place preference in rats. Pharmacol Biochem Behav 1997;58: Robinson TE, Berridge KC. The neural basis of drug craving: an incentive-sensitization theory of addiction. Brain Res Rev 1993;18: Salamone JD, Correa M. Motivational views of reinforcement: implications for understanding the behavioral functions of nucleus accumbens dopamine. Behav Brain Res 2002;137:3 25. Salaspuro M, Kiianmaa K, Seppä K, toim. Päihdelääketiede. Jyväskylä: Kustannus oy Duodecim, Sarnyai Z, Shaham Y, Heinrichs SC. The role of corticotropin-releasing factor in drug addiction. Pharmacol Rev 2001;53: See RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Drug addiction, relapse, and the amygdala. Ann N Y Acad Sci 2003;985: Seppälä T, Partanen P, Kinnunen A, Simpura J, Virtanen A. Amfetamiinin ja opiaattien käyttäjien määrä pääkaupunkiseudulla ja koko Suomessa vuonna Viranomaisrekisterien yhdistämiseen perustuva selvitys. Suom Lääkäril 1999;17: Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiology of relapse to heroin and cocaine seeking: a review. Pharmacol Rev 2002;54:1 42. Tan EC, Tan CH, Karupathivan U, Yap EP. Mu opioid receptor gene polymorphisms and heroin dependence in Asian population. Neuroreport 2003;14: Taylor DA, Fleming WW. Unifying perspectives of the mechanisms underlying the development of tolerance and physical dependence to opioids. J Pharmacol Exp Ther 2001;297:11 8. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Alterations in dopaminergic and glutamatergic transmission in the induction and expression of behavioral sensitization: a critical review of preclinical studies. Psychopharmacology 2000;151: Van Ree JM, Gerrits MA, Vanderschuren LJ. Opioids, reward and addiction: an encounter of biology, psychology, and medicine. Pharmacol Rev 1999;51: Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Goldstein RZ. Role of dopamine, the frontal cortex and memory circuits in drug addiction: insight from imaging studies. Neurobiol Learn Mem 2002;78: Williams JT, Christie MJ, Manzoni U. Cellular and synaptic adaptations mediating opioid dependence. Physiol Rev 2001;1: Zarrindast MR, Rezayof A, Sahraei H, Haeri-Rohani A, Rassouli Y. Involvement of dopamine D1 receptors of the central amygdala on the acquisition and expression of morphine-induced place preference in rat. Brain Res 2003;965: ESA MERIRINNE, LT esa.meririnne@ktl.fi TIMO SEPPÄLÄ, LKT, dosentti Kansanterveyslaitos, huumetutkimusyksikkö Mannerheimintie Helsinki 959